專(zhuān)利名稱(chēng)：1H-咪唑并[4,5-c]吡啶及其類(lèi)似物的方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求在2005年9月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/720171和在2006年3月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/743505的優(yōu)先權(quán)，這兩件申請(qǐng)通過(guò)引用都被并入本文。
背景 某些化合物已經(jīng)被認(rèn)為是有效的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRMs)，以致于它們能夠有效地用于治療多種障礙。然而，人們?nèi)匀挥信d趣并且需要能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其它機(jī)理調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物。因而，需要制備這樣的化合物的方法和中間體。
概述 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其類(lèi)似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以通過(guò)如下方法制備，所述方法包括 提供式IV化合物
并且將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中E、L、R1、R2、RA和RB定義如下。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其類(lèi)似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以通過(guò)如下方法制備，所述方法包括 提供式VIII化合物
并且將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中E、L、R1、R2、R11、R12、RA和RB定義如下。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其類(lèi)似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以通過(guò)如下方法制備，所述方法包括 提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中E、L、R1、R2、RA和RB定義如下。
式I的化合物和鹽能夠有效地用于制備下式X的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中R1、R2、RA和RB定義如下。式X的化合物和鹽已知用于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，因?yàn)樗鼈兡軌蛘T導(dǎo)或抑制細(xì)胞因子的生物合成(例如，誘導(dǎo)或抑制至少一種細(xì)胞因子的生物合成)，而當(dāng)給藥于動(dòng)物時(shí)其另外調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。這使得這些化合物和鹽能夠有效地用于治療多種病癥，例如病毒性疾病和腫瘤，它們對(duì)這種免疫反應(yīng)的改變應(yīng)答。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種方法，所述方法包括 提供式IV化合物
并且將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；并且 將式I化合物中的E轉(zhuǎn)化成氨基，從而提供式X化合物(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其類(lèi)似物)
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中E、L、R1、R2、RA和RB定義如下。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于制備免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的中間體。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式XI的化合物
其中E、L、R1、RA和RB定義如下。
如本文中所使用的，“一種(a)”、“一種(an)”、“該(the)”、“至少一種”以及“一種或多種”可互換使用。
在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中出現(xiàn)這些術(shù)語(yǔ)的地方，術(shù)語(yǔ)“包括”及其變化形式?jīng)]有限定的含義。
本發(fā)明的以上概述不打算描述本發(fā)明的每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方式或者各自的實(shí)現(xiàn)方式。以下說(shuō)明書(shū)中更加具體的實(shí)施例舉例說(shuō)明了實(shí)施的方式。在說(shuō)明書(shū)中的幾個(gè)地方，通過(guò)對(duì)實(shí)施例進(jìn)行列表的方式提供指導(dǎo)，所述的實(shí)施例可以以各種組合形式使用。在每種情況下，所提到的列表僅是作為一個(gè)代表性的組而不能被解釋為是一個(gè)排他的列表。
本發(fā)明說(shuō)明性實(shí)施方式的詳細(xì)描述 本發(fā)明提供了用于制備式I的某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其類(lèi)似物的方法和中間體
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其能夠有效地用于制備式X化合物(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其類(lèi)似物)
或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中E、R1、R2、RA和RB定義如下。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i)，其包括 提供式IV化合物
并且將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式I和IV中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代； RA和RB獨(dú)立地選自 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的； R選自 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 鹵代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1選自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2選自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4，和 -X-R5； R3選自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷； X1是C2-20亞烷基； Y選自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-； R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基(alkylenyl)和烷氧基-C2-20亞烷基(alkylenyl)； R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代； R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S； R7選自C2-7亞烷基； R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基； R9選自氫和烷基； R10選自C3-8亞烷基； A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-O-R4)-和-CH2-； Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
該成環(huán)反應(yīng)是無(wú)法預(yù)料的，因?yàn)長(zhǎng)基團(tuán)是在L基團(tuán)附近沒(méi)有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的情況下被取代的。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(ii)，其中上述方法(i)進(jìn)一步包括如下步驟 提供式III化合物
并且將式III化合物與化學(xué)式為hal-C(O)-R2的碳酰鹵反應(yīng)，其中hal是氯或溴，或者與化學(xué)式為O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反應(yīng)，從而提供式IV化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(iii)，其中上述方法(ii)進(jìn)一步包括如下步驟 提供式II化合物
II 并且還原式II化合物，從而提供式III化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(iv)，其中方法(ii)進(jìn)一步包括如下步驟 提供式VI化合物
并且將式VI中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，從而提供式III化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(v)，其中方法(i)進(jìn)一步包括如下步驟 提供式VII化合物
并且將式VII中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，從而提供式IV化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(vi)，其中方法(v)進(jìn)一步包括如下步驟 提供式VI化合物
并且將式VI化合物與化學(xué)式為hal-C(O)-R2的碳酰鹵反應(yīng)，其中hal是氯或溴，或者與化學(xué)式為O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反應(yīng)，從而提供式VII化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(vii)或(viii)，其中方法(iv)或(vi)分別進(jìn)一步包括如下步驟 提供式V化合物
并且將式V化合物還原，從而提供式VI化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(ix)，其包括 提供式VIII化合物
并且將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式I和VIII中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IX中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代； RA和RB獨(dú)立地選自 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的； R選自 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 鹵代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1選自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2是氫； R3選自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷； X1是C2-20亞烷基； Y選自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-； R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基； R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代； R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S； R7選自C2-7亞烷基； R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基； R9選自氫和烷基； R10選自C3-8亞烷基； R11和R12獨(dú)立地是C1-4烷基，或者R11和R12與它們所連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-； A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
該成環(huán)反應(yīng)是無(wú)法預(yù)料的，因?yàn)長(zhǎng)基團(tuán)是在L基團(tuán)附近沒(méi)有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的情況下被取代的。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(x)，其中上述方法(ix)進(jìn)一步包括 在將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)之后，形成式XI的中間體
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xi)，其中在將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)之后，分離上述方法(x)中的式XI中間體。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xii)或(xiii)，其中上述方法(ix)或(x)分別進(jìn)一步包括 提供式VI化合物
將4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)， 并且將3-位上的氨基與化學(xué)式為H-C(O)-N(R11)R12的甲酰胺反應(yīng)，從而提供式VIII化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xiv)或(xv)，其中在與化學(xué)式為R1NH2的胺反應(yīng)之前不進(jìn)行分離的情況下，分別提供上述方法(xii)或(xiii)中的式VIII化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xvi)，其包括 提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式I和XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和XIII中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代； RA和RB獨(dú)立地選自 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的； R選自 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 鹵代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1選自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2是氫； R3選自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷； X1是C2-20亞烷基； Y選自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，

Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-； R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基； R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代； R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S； R7選自C2-7亞烷基； R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基； R9選自氫和烷基； R10選自C3-8亞烷基； A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；以及 a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
該成環(huán)反應(yīng)是無(wú)法預(yù)料的，因?yàn)長(zhǎng)基團(tuán)是在L基團(tuán)附近沒(méi)有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的情況下被取代的。
在另一實(shí)施方式中，提供了方法(xvii)，其中上述方法(xvi)進(jìn)一步包括 提供式VI化合物
將4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)， 并且將3-位上的氨基與化學(xué)式為H-C(O)-NH(R1)的甲酰胺反應(yīng)，從而提供式XI化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xviii)，其中在形成式I化合物之前不進(jìn)行分離的情況下，提供上述方法(xvii)中的式XI化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(xix)，(xx)，(xxi)，(xxii)，(xxiii)或(xxiv)，其中上述方法(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvii)，或(xviii)進(jìn)一步包括提供式V化合物
并且將式V化合物還原，從而提供式VI化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)，其中方法(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(x)，(xi)，(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvi)，(xvii)，(xviii)，(xix)，(xx)，(xxi)，(xxii)，(xxiii)或(xxiv)分別進(jìn)一步包括將式I化合物中的E轉(zhuǎn)化成氨基從而提供式X化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-2)，(ii-2)，(iii-2)，(iv-2)，(v-2)，(vi-2)，(vii-2)，(viii-2)，(ix-2)，(x-2)，(xi-2)，(xii-2)，(xiii-2)，(xiv-2)，(xv-2)，(xvi-2)，(xvii-2)，(xviii-2)，(xix-2)，(xx-2)，(xxi-2)，(xxii-2)，(xxiii-2)或(xxiv-2)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是氫，式I化合物為式I-2
并且將式I-2化合物中的氫轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括 氧化式I-2化合物，從而提供式XX的5N-氧化物
并且將式XX化合物氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-3)，(ii-3)，(iii-3)，(iv-3)，(v-3)，(vi-3)，(vii-3)，(viii-3)，(ix-3)，(x-3)，(xi-3)，(xii-3)，(xiii-3)，(xiv-3)，(xv-3)，(xvi-3)，(xvii-3)，(xviii-3)，(xix-3)，(xx-3)，(xxi-3)，(xxii-3)，(xxiii-3)或(xxiv-3)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是Hal，式I化合物為式I-3
其中Hal是氟，氯，溴或碘，將式I-3化合物中的Hal基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括對(duì)式I-3化合物進(jìn)行氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-4)，(ii-4)，(iii-4)，(iv-4)，(v-4)，(vi-4)，(vii-4)，(viii-4)，(ix-4)，(x-4)，(xi-4)，(xii-4)，(xiii-4)，(xiv-4)，(xv-4)，(xvi-4)，(xvii-4)，(xviii-4)，(xix-4)，(xx-4)，(xxi-4)，(xxii-4)，(xxiii-4)或(xxiv-4)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羥基，式I化合物為式I-4
并且將式I-4化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括 將式I-4中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成鹵素基團(tuán)，從而提供式I-3化合物或鹽
其中Hal是氟，氯，溴或碘；并且 將式I-3化合物進(jìn)行氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-5)，(ii-5)，(iii-5)，(iv-5)，(v-5)，(vi-5)，(vii-5)，(viii-5)，(ix-5)，(x-5)，(xi-5)，(xii-5)，(xiii-5)，(xiv-5)，(xv-5)，(xvi-5)，(xvii-5)，(xviii-5)，(xix-5)，(xx-5)，(xxi-5)，(xxii-5)，(xxiii-5)或(xxiv-5)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羥基，式I化合物為式I-4
并且將式I-4化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括 通過(guò)與化學(xué)式為hal-S(O)2-R’或O(-S(O)2-R’)2的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中hal是氯或溴，將式I-4化合物磺化，從而提供式I-5化合物
用化學(xué)式為-N(Bn)2的氨基取代式I-5中的-O-S(O)2-R’基團(tuán)，從而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-6)，(ii-6)，(iii-6)，(iv-6)，(v-6)，(vi-6)，(vii-6)，(viii-6)，(ix-6)，(x-6)，(xi-6)，(xii-6)，(xiii-6)，(xiv-6)，(xv-6)，(xvi-6)，(xvii-6)，(xviii-6)，(xix-6)，(xx-6)，(xxi-6)，(xxii-6)，(xxiii-6)或(xxiv-6)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羥基，式I化合物為式I-7
其中Ph是苯基，并且將式I-7化合物中的苯氧基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括將式I-7化合物進(jìn)行氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-7)，(ii-7)，(iii-7)，(iv-7)，(v-7)，(vi-7)，(vii-7)，(viii-7)，(ix-7)，(x-7)，(xi-7)，(xii-7)，(xiii-7)，(xiv-7)，(xv-7)，(xvi-7)，(xvii-7)，(xviii-7)，(xix-7)，(xx-7)，(xxi-7)，(xxii-7)，(xxiii-7)或(xxiv-7)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是-O-S(O)2-R’，式I化合物為式I-5
并且將式I-5化合物中的-O-S(O)2-R’基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括 用化學(xué)式為-N(Bn)2的氨基取代-O-S(O)2-R’基團(tuán)，從而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-8)，(ii-8)，(iii-8)，(iv-8)，(v-8)，(vi-8)，(vii-8)，(viii-8)，(ix-8)，(x-8)，(xi-8)，(xii-8)，(xiii-8)，(xiv-8)，(xv-8)，(xvi-8)，(xvii-8)，(xviii-8)，(xix-8)，(xx-8)，(xxi-8)，(xxii-8)，(xxiii-8)或(xxiv-8)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是-N(Bn)2，式I化合物為式I-6
并且將式I-6化合物中的-N(Bn)2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括除去Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-9)，(ii-9)，(iii-9)，(iv-9)，(v-9)，(vi-9)，(vii-9)，(viii-9)，(ix-9)，(x-9)，(xi-9)，(xii-9)，(xiii-9)，(xiv-9)，(xv-9)，(xvi-9)，(xvii-9)，(xviii-9)，(xix-9)，(xx-9)，(xxi-9)，(xxii-9)，(xxiii-9)或(xxiv-9)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E與式I中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1的稠合四唑環(huán)
并且將式I-1化合物中的稠合四唑環(huán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括如下步驟 將式I-1化合物與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式XXI化合物
并且將式XXI化合物進(jìn)行水解，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了方法(i-10)，(ii-10)，(iii-10)，(iv-10)，(v-10)，(vi-10)，(vii-10)，(viii-10)，(ix-10)，(x-10)，(xi-10)，(xii-10)，(xiii-10)，(xiv-10)，(xv-10)，(xvi-10)，(xvii-10)，(xviii-10)，(xix-10)，(xx-10)，(xxi-10)，(xxii-10)，(xxiii-10)或(xxiv-10)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E與式I中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1的稠合四唑環(huán)
并且將式I-1化合物中的稠合四唑環(huán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括如下步驟 從式I-1化合物中還原除去四唑環(huán)，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式XI的中間體化合物
其中 E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式XIII中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代； RA和RB獨(dú)立地選自 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的； R選自 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 鹵代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1選自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R3選自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷； X1是C2-20亞烷基； Y選自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
- Z是鍵或-O-； R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基； R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代； R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S； R7是C2-7亞烷基； R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基； R9選自氫和烷基； R10是C3-8亞烷基； A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，-X-R5，-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4和-N(R1′)-X1-R5b。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4和-X-R5。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，R1選自-R4或-X-R4。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，-R4選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R1是-R4，并且-R4是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R1是-R4，并且-R4是2-甲基丙基?；蛘撸瑢?duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R1是-X-R4，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，除了R1是-R4或-X-R4的實(shí)施方式以外，R1是-X-Y-R4。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，X是C2-4亞烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，-X-Y-R4選自2-(丙磺?；?乙基，2-甲基-2-[(甲磺?；?氨基]丙基，4-甲磺?；被』?-(乙?；被?-2-甲基丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，除了R1是-R4，-X-R4或-X-Y-R4的實(shí)施方式以外，R1是-X-R5。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，-X-R5是4-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]丁基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，除了R1是-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4或-X-R5的實(shí)施方式以外，R1選自-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4和-N(R1′)-X1-R5b。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，除了R2是氫的實(shí)施方式以外，R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4和-X-R5。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，除了被排除的實(shí)施方式以外，R2是-R4。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羥基乙基，乙氧基甲基和羥甲基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R2選自氫，甲基，乙基和乙氧基甲基。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R2是氫。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，RA和RB各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7員飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的； 對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，RA和RB各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA和RB各自獨(dú)立地為甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA和RB能夠一起形成稠合苯環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R是羥基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R基團(tuán)所取代的，所述R基團(tuán)選自羥基和溴?；蛘?，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R3基團(tuán)所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA和RB能夠一起形成稠合吡啶環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA和RB一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；并且其中稠合吡啶環(huán)是

其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R是羥基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R基團(tuán)所取代的，所述R基團(tuán)選自羥基和溴?；蛘?，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R3基團(tuán)所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA和RB一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述稠合吡啶環(huán)是未取代的，并且其中稠合吡啶環(huán)是

其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA和RB能夠一起形成稠合5到7元飽和環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA和RB一起形成稠合的5到7元碳環(huán)，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)R基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠環(huán)是未取代的6元碳環(huán)?；蛘?，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA和RB一起形成含有一個(gè)氮原子的稠合的5到7元飽和環(huán)，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)在碳原子上所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠環(huán)是稠合的6元環(huán)，其是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)在碳原子上所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合的6元環(huán)是

其中所述環(huán)是未取代的；并且其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述方法(i)到(viii)，方法(i-1)到(viii-1)，方法(i-2)到(viii-2)，方法(i-3)到(viii-3)，方法(i-4)到(viii-4)，方法(i-5)到(viii-5)，方法(i-6)到(viii-6)，方法(i-7)到(viii-7)，方法(i-8)到(viii-8)，方法(i-9)到(viii-9)和方法(i-10)到(viii-10)實(shí)施方式中的任意一種，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a，其中 RA1和RB1獨(dú)立地選自 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代； 或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的； Ra選自 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 三氟甲基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1a選自 -R4a， -X-R4a， -X-Ya-R4a， -X-Ya-X-Ya-R4a， -X-R5a， -N(R1′)-Q-R4a， -N(R1′)-X1-Y1-R4a，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2a選自 -R4a， -X-R4a， -X-Ya-R4a，和 -X-R5a； R3a選自 -Z-R4a， -Z-X-R4a， -Z-X-Ya-R4a， -Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和 -Z-X-R5a； Ya選自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-，
R4a選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亞烷氧基；并且 R5a選自
對(duì)于每個(gè)所產(chǎn)生的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，其代表 式I為式Ia
式I-1為式Ia-1
式I-2為式Ia-2
式I-3為式Ia-3
式I-4為式Ia-4
式I-5為Ia-5
式I-6為Ia-6
式I-7為Ia-7
式II為式IIa
式III為式IIIa
式IV為式IVa
式IV-1為式IVa-1
式V為式Va
式VI為式VIa
以及式VII為式VIIa
對(duì)于所產(chǎn)生的實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，其代表 式X為式Xa
式XX為式XXa
以及式XXI為式XXIa
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述方法(ix)到(xxiv)，方法(ix-1)到(xxiv-1)，方法(ix-2)到(xxiv-2)，方法(ix-3)到(xxiv-3)，方法(ix-4)到(xxiv-4)，方法(ix-5)到(xxiv-5)，方法(ix-6)到(xxiv-6)，方法(ix-7)到(xxiv-7)，方法(ix-8)到(xxiv-8)，方法(ix-9)到(xxiv-9)和方法(ix-10)到(xxiv-10)實(shí)施方式中的任意一種，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫，其中RA1，RB1和R1a如上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式中所定義。對(duì)于所產(chǎn)生的式Ia，Ia-2，Ia-3，Ia-4，Ia-5，Ia-6和Ia-7的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R2a是氫。對(duì)于所產(chǎn)生的式Xa，XXa和XXIa的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R2a是氫。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述式XI實(shí)施方式中的任意一種，RA是RA1，RB是RB1并且R1是R1a，其中RA1，RB1和R1a如上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式中所定義。
對(duì)于各個(gè)所產(chǎn)生的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，其代表 式VIII為式VIIIa
式IX為式IXa
式XI為式XIa
以及式XIII為式XIIIa
對(duì)于各個(gè)所產(chǎn)生的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，其代表R是Ra，R3是R3a，R4是R4a，R5是R5a并且Y是Ya。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，R1a選自-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a，-X-R5a，-N(R1′)-Q-R4a，-N(R1′)-X1-Y1-R4a和-N(R1′)-X1-R5b。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，R1a選自-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a和-X-R5a。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，R1a式-R4a或-X-R4a。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，-R4a選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R1a是-R4a，并且-R4a是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R1a是-R4a，并且-R4a是2-甲基丙基。可供選擇的是，對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R1a是-X-R4a，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，除了R1a是-R4a或-X-R4a的實(shí)施方式以外，R1a是-X-Ya-R4a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，X是C2-4亞烷基，并且Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，-X-Ya-R4a選自2-(丙磺?；?乙基，2-甲基-2-[(甲磺?；?氨基]丙基，4-甲磺?；被』?-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，除了R1a是-R4a，-X-R4a或-X-Ya-R4a的實(shí)施方式以外，R1a是-X-R5a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，-X-R5a是4-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]丁基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，除了R1a是-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a或-X-R5a的實(shí)施方式以外，R1a選自-N(R1′)-Q-R4a，-N(R1′)-X1-Y1-R4a和-N(R1′)-X1-R5b。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式中的任意一種，R2a選自-R4a，-X-R4a，-X-Y-R4a和-X-R5a。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式中的任意一種，R2a是-R4a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R2a選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羥基乙基，乙氧基甲基和羥甲基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R2a選自氫，甲基，乙基和乙氧基甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，RA1和RB1各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2； 或者RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代； 或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式中的任意一種，RA1和RB1各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA1和RB1各自獨(dú)立地為甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式和RA1和RB1能夠一起形成稠合苯環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra是羥基或溴，以及R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)Ra基團(tuán)所取代的，所述Ra基團(tuán)選自羥基和溴。可供選擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R3a基團(tuán)所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式和RA1和RB1能夠一起形成稠合吡啶環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA1和RB1一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代；并且其中稠合吡啶環(huán)是
其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra是羥基或溴，以及R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)Ra基團(tuán)所取代的，所述Ra基團(tuán)選自羥基和溴?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R3a基團(tuán)取代的，所述R3a基團(tuán)選自甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。可供選擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合吡啶環(huán)是未取代的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的實(shí)施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫的實(shí)施方式以及XIa的實(shí)施方式和RA1和RB1能夠一起形成稠合5到7元飽和環(huán)的實(shí)施方式中的任意一種，RA1和RB1一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA1和RB1一起形成稠合的5到7元碳環(huán)，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)Ra基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠環(huán)是未取代的6元碳環(huán)?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA1和RB1一起形成含有一個(gè)氮原子的稠合的5到7元飽和環(huán)，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠環(huán)是稠合的6元環(huán)，其是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述稠合的6元環(huán)是

其中所述環(huán)是未取代的；并且其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，所述步驟是在沒(méi)有溶劑(carried out neat)的情況下和升高的溫度下進(jìn)行的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述式IV為式IVa
并且包括將式IVa化合物與化學(xué)式為R1aNH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，所述步驟是在沒(méi)有溶劑(carried out neat)的情況下和升高的溫度下進(jìn)行的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，除了所述步驟是在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行的實(shí)施方式以外，所述步驟是在溶劑中和升高的溫度下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述式IV為式IVa
并且包括將式IVa化合物與化學(xué)式為R1aNH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，除了所述步驟在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行的實(shí)施方式以外，所述步驟是在溶劑中和升高的溫度下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，所述步驟是在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述胺是R1aNH2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述步驟是在升高的溫度下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述式VIII化合物為式VIIIa。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟的實(shí)施方式中任意一種，所述步驟是在溶劑中進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯和四氫呋喃。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述溶劑選自三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇和乙腈。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述胺是R1aNH2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述步驟是在升高的溫度下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些其它方式來(lái)說(shuō)，所述步驟是在室溫下進(jìn)行的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，所述式VIII化合物為式VIIIa。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不低于80℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不低于110℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不高于200℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不高于180℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不高于165℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不高于150℃。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述包括升高的溫度的實(shí)施方式中的任意一種，所述升高的溫度不高于135℃。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式IV化合物
其中RA、RB、R2、E和L如上述方法(i)中所定義。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA、RB、R2、E和L如方法(i)上述實(shí)施方式任意一種中所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式IVa化合物
其中RA1、RB1、R2a、E和L如上述RA是RA1，RB是RB1并且R2是R2a的方法(i)中所定義。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，RA1、RB1、R2a、E和L如RA是RA1，RB是RB1并且R2是R2a的方法(i)上述實(shí)施方式任意一種中所定義。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述方法(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)或者式IV或式IVa的實(shí)施方式中的任意一種，E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者E與相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑環(huán)
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述方法(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xix)、(xx)、(xxi)或(xxii)的實(shí)施方式中的任意一種，E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式I和VIII中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IX中的稠合四唑環(huán)
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述方法(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xxiii)和(xxiv)的實(shí)施方式中的任意一種，E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式I和XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和XIII中的稠合四唑環(huán)
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述式XI或XIa的實(shí)施方式中的任意一種，E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E與式XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式XIII中的稠合四唑環(huán)
對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是氫?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是氟，氯，溴或碘，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是氯?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是羥基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是苯氧基(OPh)?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E是-N(Bn)2，其中Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，E與相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成稠合的四唑環(huán)。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述實(shí)施方式中的任意一種，L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基或鹵素所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，L是氟，氯，溴或碘，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，L是氯?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，L是苯氧基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，L是-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代。可供選擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，L是-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基或鹵素所取代。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R’的實(shí)施方式中的任意一種，R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基或鹵素所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是烷基，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是甲基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是鹵代烷基，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是三氟甲基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是芳基，其任選地被烷基或鹵素所取代，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是苯基，對(duì)溴代苯基或?qū)妆交?duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R’是苯基，對(duì)溴苯基，對(duì)甲苯基，2-硝基苯基或4-硝基苯基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R的實(shí)施方式中的任意一種，R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R選自羥基和溴。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R是在7-或8-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R是在7-位上的?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R是在8-位上的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R的實(shí)施方式中的任意一種，除了R選自羥基和溴以外，R是Ra。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在Ra的實(shí)施方式中的任意一種，Ra選自鹵素，羥基，烷基，烯基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra選自羥基和溴。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra是在7-或8-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra是在7-位上的?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ra是在8-位上的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R3的實(shí)施方式中的任意一種，R3選自-Z-R4，-Z-X-R4，-Z-X-Y-R4，-Z-X-Y-X-Y-R4和-Z-X-R5。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3選自-Z-R4或-Z-X-R4。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是-Z-R4?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是-Z-X-R4。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Z是-O-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是在7-或8-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是在7-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是7-位上的苯甲氧基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3是在8-位上的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R3的實(shí)施方式中的任意一種，除了R3是-Z-R4，-Z-X-R4，甲氧基，苯氧基或苯甲氧基以外，R3是R3a。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R3a的實(shí)施方式中的任意一種，R3a選自-Z-R4a，-Z-X-R4a，-Z-X-Ya-R4a，-Z-X-Ya-X-Ya-R4a和-Z-X-R5a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a選自-Z-R4a或-Z-X-R4a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是-Z-R4a?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是-Z-X-R4a。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Z是-O-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是在7-或8-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是在7-位上的。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是7-位上的苯甲氧基?？晒┻x擇的是，對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R3a是在8-位上的。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R4的實(shí)施方式中的任意一種，R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4是烷基，其任選地被羥基或氧代基所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R4是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4是2-甲基丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述R4以-X-Y-R4的形式存在的實(shí)施方式中的任意一種，R4是C1-4烷基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4是甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R4a的實(shí)施方式中的任意一種，R4a選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4a是烷基，其任選地被羥基所取代。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4a選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R4a是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4a是2-甲基丙基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述R4a以-X-Y-R4a的形式存在的實(shí)施方式中的任意一種，R4a是C1-4烷基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R4a是甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R5的實(shí)施方式中的任意一種，R5選自
對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R5是
對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，V’是-NH-C(O)-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，A是-O-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，a和b各自是2。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R5的實(shí)施方式中的任意一種，R5是R5a。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在R5a的實(shí)施方式中的任意一種，R5a選自
對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，R5a是
對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，V’是-NH-C(O)-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，A是-O-。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，a和b各自是2。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R11和R12獨(dú)立地是C1-4烷基，或者R11和R12與它們所連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R11和R12各自是甲基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在X的實(shí)施方式中的任意一種，X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，X是C2-6亞烷基。對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，X是C2-4亞烷基。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在Y的實(shí)施方式中的任意一種，Y選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，


對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在Y的實(shí)施方式中的任意一種，Y是Ya。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，包括上述存在Ya的實(shí)施方式中的任意一種，Ya選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，


對(duì)于這些實(shí)施方式中的某些來(lái)說(shuō)，Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”，“烯基”，“炔基”以及前綴“烷-”包括直鏈和支鏈基團(tuán)以及環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另有指明，這些基團(tuán)含有1到20個(gè)碳原子，其中烯基含有2到20個(gè)碳原子，炔基含有2到20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)總共具有至多10個(gè)碳原子，至多8個(gè)碳原子，至多6個(gè)碳原子，或至多4個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)，并且優(yōu)選具有3到10個(gè)環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，金剛烷基，以及取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有指明，“亞烷基”，“亞烯基”和“亞炔基”是指以上定義的“烷基”，“烯基”和“炔基”基團(tuán)的二價(jià)形式。當(dāng)“亞烷基”，“亞烯基”和“亞炔基”分別被取代時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“亞烷基(alkylenyl)”，“亞烯基(alkenylenyl)”和“亞炔基(alkynylenyl)”。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括被一種或多種鹵素原子所取代的基團(tuán)，包括全氟化基團(tuán)。對(duì)于包括前綴“鹵代-”的其它基團(tuán)也是如此。適宜的鹵代烷基的例子是氯代甲基，三氟甲基等。
本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括碳環(huán)的芳香環(huán)或環(huán)系。芳基的例子包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基和茚基。
除非另有指明，術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指原子O、S或N。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括芳香環(huán)或環(huán)系，其含有至少一個(gè)雜原子(例如，O、S、N)。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括含有2-12個(gè)碳原子，1-3個(gè)環(huán)，1-4個(gè)雜原子并且以O(shè)、S和N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。示例性的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，O、S、N)的非芳香環(huán)或環(huán)系，并且包括上述雜芳基的所有完全飽和以及部分不飽和的衍生物。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括含有2-12個(gè)碳原子，1-3個(gè)環(huán)，1-4個(gè)雜原子并且以O(shè)、S和N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。示例性的雜環(huán)基包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，異噻唑烷基，四氫吡喃基，奎寧環(huán)基，高哌啶基(氮雜

基)，1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)，高哌嗪基(二氮雜

基)，1，3-二氧戊環(huán)基，氮雜環(huán)丙基，氮雜環(huán)丁基，二氫異喹啉-(1H)-基，八氫異喹啉-(1H)-基，二氫喹啉-(2H)-基，八氫喹啉-(2H)-基，二氫-1H-咪唑基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括雙環(huán)和三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系。這樣的環(huán)系包括稠合的和/或橋連的環(huán)以及螺環(huán)。除了飽和或部分飽和的環(huán)以外，稠合的環(huán)可以包括芳香環(huán)，例如苯環(huán)。螺環(huán)包括通過(guò)一個(gè)螺原子連接的兩個(gè)環(huán)以及通過(guò)兩個(gè)螺原子連接的三個(gè)環(huán)。
當(dāng)“雜環(huán)基”含有氮原子時(shí)，雜環(huán)基團(tuán)所連接的點(diǎn)可以是氮原子。
術(shù)語(yǔ)“亞芳基”，“亞雜芳基”和“亞雜環(huán)基”是指上述“芳基”，“雜芳基”和“雜環(huán)基”的二價(jià)形式。當(dāng)“亞芳基”，“亞雜芳基”和“亞雜環(huán)基”分別被取代時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“亞芳基(arylenyl)”，“亞雜芳基(heteroarylenyl)”和“亞雜環(huán)基(heterocyclylenyl)”。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
術(shù)語(yǔ)“稠合的5到7元飽和環(huán)”包括除了鍵以外都是飽和的稠合環(huán)。
當(dāng)基團(tuán)(或者取代基，或者變量)在本文所述的任意結(jié)構(gòu)式中多次出現(xiàn)時(shí)，無(wú)論是否明確說(shuō)明，各基團(tuán)(或者取代基，或者變量)都是獨(dú)立選擇的。例如，當(dāng)出現(xiàn)超過(guò)一個(gè)的R’基團(tuán)時(shí)，則各個(gè)R’基團(tuán)是獨(dú)立選擇的。在另一個(gè)實(shí)施例中，在化學(xué)式O(-C(O)-R2)2中，各個(gè)R2基團(tuán)是獨(dú)立選擇的。
本發(fā)明包括這里所描述的化合物的任意藥學(xué)上可接受的形式，包括異構(gòu)體(例如，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)、鹽、溶劑化物、多晶型、前藥等。尤其是，如果化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明具體包括各個(gè)化合物的對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論是否明確說(shuō)明(盡管有時(shí)，明確說(shuō)明是“鹽”)，術(shù)語(yǔ)“化合物”包括這些形式中的任意一種或者所有形式。
化合物的制備 本文所述反應(yīng)的更多具體細(xì)節(jié)描述在如下路線的敘述中。
以下反應(yīng)路線I到IX描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方式。對(duì)于單獨(dú)反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的描述，參見(jiàn)以下實(shí)施例部分。起始原料通常是來(lái)自商業(yè)來(lái)源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wisconsin，USA)或者是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知方法容易地制備的(例如，通過(guò)如下一般描述的方法制備Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York，(1967-1999 ed.)；Alan R.Katritsky，Otto Meth-Cohn，Charles W.Rees，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，v.1-6，Pergamon Press，Oxford，England，(1995)；Barry M.Trost和IanFleming，Comprehensive Organic Synthesis，v.1-8，PergamonPress，Oxford，England，(1991)；或者Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany，包括附錄(也可以通過(guò)Beilstein在線數(shù)據(jù)庫(kù)獲得))。
雖然具體起始原料和試劑描述在反應(yīng)路線中并且在下文中進(jìn)行了討論，但是可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它起始原料和試劑進(jìn)行替換，從而提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，以下所描述的多種方法可以根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行進(jìn)一步的改造。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，當(dāng)其與中間體上的其它官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)時(shí)，有時(shí)需要保護(hù)特定的官能團(tuán)。是否需要這樣的保護(hù)，取決于特定官能團(tuán)的屬性以及反應(yīng)步驟的條件。適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙?；宥⊙豸驶?Boc)，苯甲氧羰基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。適宜的羥基保護(hù)基包括乙?；图坠柰榛鶊F(tuán)例如叔丁基二甲硅烷基。對(duì)于保護(hù)基以及它們用法的一般描述，參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，New York，USA，1999。
可以使用分離和純化的常規(guī)方法和技術(shù)，分離以下反應(yīng)路線中所示的化合物。這樣的技術(shù)包括，例如，各種色譜法(高效液相色譜(HPLC)，使用一般吸附劑例如硅膠的柱色譜法，以及薄層色譜法)，重結(jié)晶，和差異(即，液-液)萃取技術(shù)。
本發(fā)明的方法表示在反應(yīng)路線I中，其中RA、RB、R1、R2、E和L定義如上。在反應(yīng)路線I的步驟(1)或(1a)中，將式V或II的3-硝基吡啶，3-硝基喹啉或3-硝基萘啶分別還原成式VI或III的3-氨基吡啶，3-氨基喹啉或3-氨基萘啶。所述還原可以通過(guò)多種常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以通過(guò)使用非均相氫化催化劑的氫化而進(jìn)行，所述催化劑例如是碳上的鉑或骨架鎳。所述氫化可以方便地在室溫下在Parr裝置中在適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。所述還原也可以使用硼化鎳進(jìn)行，所述硼化鎳是由硼氫化鈉和氯化鎳(II)原位制備的。硼化鎳的還原方便地通過(guò)向過(guò)量的硼氫化鈉和催化或化學(xué)計(jì)量的氯化鎳(II)甲醇混合物中，加入式V或II化合物在適宜的溶劑或溶劑混合物中的溶液而進(jìn)行，所述適宜的溶劑或溶劑混合物例如是二氯甲烷/甲醇。所述反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行?？晒┻x擇的是，所述還原可以使用一相或兩相的連二亞硫酸鈉(sodiumdithionite)還原而進(jìn)行。所述連二亞硫酸鈉還原可以方便地使用Park，K.K.；Oh，C.H.；和Joung，W.K.；Tetrahedron Lett.，34，pp.7445-7446(1993)中所描述的條件，通過(guò)在環(huán)境溫度下，在碳酸鉀和乙基紫精(viologen)二溴化物，乙基紫精二碘化物或1，1’-二-正辛基-4，4’-聯(lián)吡啶二溴化物的存在下，向二氯甲烷和水混合物中的式V或II的化合物中，加入連二亞硫酸鈉而獲得。
式V和II的許多化合物是已知的；其它的可以通過(guò)已知的方法制備。對(duì)于E是氫并且L是氯的式V和II的喹啉和[1，5]萘啶，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利Nos.4,689,338(Gerster)和6,194,425(Gerster等人)以及其中引用的參考文獻(xiàn)。E和L各自是氯或-O-S(O)2-R’的式II的喹啉、四氫喹啉和吡啶，可以由E是羥基的式V化合物制備；參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利Nos.4,988,815(André等人)，5,395,937(Nikolaides等人)，5,352,784(Nikolaides等人)，5,446,153(Lindstrom等人)，和6,743,920(Lindstrom等人)以及其中引用的參考文獻(xiàn)。對(duì)于E是四唑環(huán)一部分并且L是氯或-O-S(O)2-R’的式V或II的喹啉和萘啶，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利Nos.6,194,425(Gerster等人)和5,741,908(Gerster等人)以及其中引用的參考文獻(xiàn)。E和/或L是苯氧基的式II化合物可以由E和/或L是氯的式II化合物使用6,743,920(Lindstrom等人)中所描述的方法制備。E是-N(Bn)2的式II化合物可以由E是-O-S(O)2-R’的式II化合物根據(jù)5,395,937(Nikolaides等人)和5,352,784(Nikolaides等人)中所描述的方法制備。
數(shù)個(gè)E是氫的式VI化合物是已知化合物，包括各自異構(gòu)變化形式的未取代和取代的吡啶、喹啉以及萘啶。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利No.6,110,929(Gerster等人)以及其中引用的參考文獻(xiàn)。并且，一些式III化合物是已知的。例如，3-氨基-4-氯喹啉，3-氨基-4，5-二氯喹啉和3-氨基-4，7-二氯喹啉已經(jīng)通過(guò)Surrey等人，Journal of theAmerican Chemical Society，73，pp.2413-2416(1951)而制備。
在反應(yīng)路線I的步驟(2)或(3a)中，將式VI或III的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶與羧酸或其等價(jià)物進(jìn)行反應(yīng)，從而分別提供式VII或IV的酰胺取代的化合物。羧酸的適宜等價(jià)物包括酸酐和酰鹵。羧酸等價(jià)物的選擇由所期望的R2取代基決定。例如，使用丁酰氯提供R2是丙基的化合物；使用乙氧基乙酰氯提供R2是乙氧基甲基的化合物。所述反應(yīng)可以方便地通過(guò)將化學(xué)式為R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰鹵與式VI或III的化合物在適宜的溶劑中進(jìn)行混合而進(jìn)行，所述適宜的溶劑例如是二氯甲烷，乙腈或1，2-二氯乙烷，所述反應(yīng)任選地在叔胺例如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在降低的溫度下例如0℃下進(jìn)行，在室溫下進(jìn)行，或者在升高的溫度下例如40℃到90℃下進(jìn)行。對(duì)于R2是氫的化合物，式VI或III化合物可以與甲?；噭├缫宜岫已趸柞セ蛞宜峒姿狒磻?yīng)。一些式VII的化合物是已知的，參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利No.6,110,929(Gerster等人)。
在反應(yīng)路線I的步驟(3)中，使用常規(guī)的活化方法將式VII化合物的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，從而提供式IV化合物。例如，羥基到氯代基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以方便地通過(guò)將式VII化合物與氯化氧磷(III)混合而進(jìn)行。所述氯化反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下或者在適宜的溶劑中進(jìn)行，所述適宜的溶劑例如是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和1，2-二氯乙烷。所述反應(yīng)可以在室溫下或者在最高為回流溫度的升高的溫度下進(jìn)行，例如在25℃到120℃下進(jìn)行。其它氯化劑的例子包括，例如，亞硫酰氯，光氣，草酰氯和五氯化磷。其它鹵化劑包括溴化氧磷(III)，五溴化磷，二苯基氯化磷和溴存在下的三苯基膦。式VII化合物中的羥基也可以通過(guò)與例如磺酰鹵或磺酸酐反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成磺酸酯。適宜的磺化劑包括甲磺酰氯，甲磺酸酐，三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，N-苯基雙(三氟甲磺酰胺)，苯磺酰氯，苯磺酸酐，對(duì)溴苯磺酰氯，對(duì)溴苯磺酰酐，對(duì)甲苯磺酰氯，對(duì)甲苯磺酸酐，2-硝基苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯。與磺化劑的反應(yīng)一般是在堿的存在下進(jìn)行的。優(yōu)選地，所述堿是叔胺例如三乙胺。所述反應(yīng)可以在適宜的溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，四氫呋喃(THF)，DMF和NMP。所述反應(yīng)也可以在吡啶中進(jìn)行，其既可以用作堿又可以用作反應(yīng)的溶劑。所述反應(yīng)可以在室溫下或者升高的溫度下進(jìn)行，例如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度是大約室溫到不高于90℃。描述了反應(yīng)路線I的步驟(3)的這些方法也可以被用于將式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶轉(zhuǎn)化成式III的化合物，如反應(yīng)路線I的步驟(2a)中所示。
在反應(yīng)路線I的步驟(4)中，將式IV的酰胺與化學(xué)式為R1NH2的胺或其適宜的鹽進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并化合物。所述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下在升高的溫度例如融化混合物所需的溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)也可以在適宜的溶劑中在升高的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑包括醇，例如甲醇，乙醇，三氟乙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP和甲苯。優(yōu)選的溶劑包括三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇。優(yōu)選地，反應(yīng)溫度不低于80℃并且不高于200℃。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度不高于180℃。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為110℃到165℃。任選地，在反應(yīng)中可以使用堿。適宜的堿包括三乙胺。任選地，可以加入例如鹽酸吡啶，對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或?qū)妆交撬岬拇呋瘎?。?duì)于某些條件下化學(xué)式為R1NH2的胺，可以分離未環(huán)化的3-酰胺基-4-氨基中間體。然后，可以將中間體在后來(lái)的步驟中通過(guò)在溶劑例如甲苯中進(jìn)行加熱而環(huán)化，所述環(huán)化任選地在催化劑例如鹽酸吡啶或?qū)妆交撬徇拎}的的存在下進(jìn)行。所述環(huán)化可以在升高的溫度下進(jìn)行，例如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
適用于該反應(yīng)中的許多化學(xué)式為R1NH2的伯胺或其鹽是可商購(gòu)獲得的；其它的可以通過(guò)已知的方法制備。參見(jiàn)，例如，以下文獻(xiàn)中所描述的方法美國(guó)專(zhuān)利Nos.6,451,810(Coleman等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,683,088(Crooks等人)，和6,656,938(Crooks等人)；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)出版物No.2004/0147543(Hays等人)；以及國(guó)際出版物No.WO2005/051317(Krepski等人)。
一些化學(xué)式為R1NH2的胺可以通過(guò)以下方法制備。對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，R1是1-羥基環(huán)烷基甲基。相應(yīng)的化學(xué)式為R1NH2的胺可以通過(guò)將例如環(huán)戊酮或環(huán)丁酮的環(huán)酮與過(guò)量的硝基甲烷在溶劑例如乙醇或甲醇中混合，所述混合是在催化量的堿例如乙醇鈉或甲醇鈉的存在下進(jìn)行的，并且使用常規(guī)的非均相氫化條件對(duì)所產(chǎn)生的硝基甲基取代的化合物進(jìn)行還原而制備。所述氫化一般是在催化劑的存在下在適宜的溶劑例如乙醇中進(jìn)行的，所述催化劑例如是碳上的氫氧化鈀，碳上的鈀或者骨架鎳。與硝基甲烷的反應(yīng)以及還原反應(yīng)都可以在室溫下進(jìn)行。各種環(huán)酮可以從商業(yè)來(lái)源中獲得；其它的可以使用已知的合成方法合成。
反應(yīng)路線I
式I化合物可以根據(jù)E的特性，使用各種方法轉(zhuǎn)化成式X化合物。這些方法的例子顯示在反應(yīng)路線II到V中。
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，式I1化合物的氨化顯示在反應(yīng)路線II中，其中E1是鹵素，苯氧基或-O-S(O)2-R’，并且RA、RB、R1、R2如上所定義?？梢允褂梅磻?yīng)路線II的步驟(1)將E是羥基的式I-4化合物轉(zhuǎn)化成式I1化合物。反應(yīng)路線I步驟(3)和步驟(2a)中所描述的任意一種方法都可以被使用。反應(yīng)路線II步驟(2)中的氨化可以方便地通過(guò)加熱式I1化合物和氨在適宜溶劑例如甲醇中的溶液的混合物而進(jìn)行。氨化也可以通過(guò)使用與式I1化合物混合并且加熱的乙酸銨或氫氧化銨而進(jìn)行。氨化優(yōu)選在不低于100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選不低于125℃，更優(yōu)選不低于140℃。所述反應(yīng)優(yōu)選在不高于200℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選不高于170℃。
反應(yīng)路線II
可供選擇的是，式I1化合物可以在兩個(gè)步驟中轉(zhuǎn)化成式X化合物，如反應(yīng)路線III中所示，其中RA、RB、R1、R2、E1和Bn如上所定義。反應(yīng)路線III的步驟(1)可以用于用化學(xué)式為HN(Bn)2的胺取代式I1化合物中的E1基團(tuán)，從而提供式I-6化合物。所述取代可以方便地通過(guò)將化學(xué)式為HN(Bn)2的胺與式I1化合物在適宜的溶劑例如甲苯或二甲苯中進(jìn)行混合而進(jìn)行，所述混合是在堿例如三乙胺的存在下并且在升高的溫度例如溶劑的回流溫度下加熱而進(jìn)行的。在反應(yīng)路線III的步驟(2)中，從式I-6化合物的4-胺上除去保護(hù)基，從而提供式X化合物。對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，脫保護(hù)可以方便地在Parr裝置上在氫解條件下使用適宜的非均相催化劑例如碳上的鈀在溶劑例如乙醇中進(jìn)行。可供選擇的是，當(dāng)Bn是對(duì)甲氧苯甲基時(shí)，步驟(2)可以通過(guò)將三氟乙酸與式I-6化合物混合并在室溫下攪拌或者在升高的溫度例如50℃到70℃下加熱而進(jìn)行。
反應(yīng)路線III
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，E是氫的式I化合物可以通過(guò)如反應(yīng)路線IV所示的氧化和氨化，轉(zhuǎn)化成式X2中的化合物，其中RA2和RB2一起形成了稠合的苯環(huán)或稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代，并且R1和R2定義如上。在反應(yīng)路線IV的步驟(1)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑將式I-22化合物氧化成式XX2的5N-氧化物。所述反應(yīng)方便地通過(guò)將3-氯過(guò)氧苯甲酸與式I-22化合物在適宜的溶劑例如二氯甲烷或氯仿中混合而進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行?？晒┻x擇的是，其它過(guò)酸例如過(guò)乙酸也可以被用作氧化劑。與過(guò)乙酸的反應(yīng)可以在適宜的溶劑例如乙醇中在升高的溫度例如50℃到60℃下進(jìn)行。然后，將式XX2的5N-氧化物在反應(yīng)路線IV的步驟(2)中氨化，從而提供式X2化合物。所述氨化可以通過(guò)將5N-氧化物轉(zhuǎn)化成酯從而活化，然后將酯與氨化劑反應(yīng)而進(jìn)行。適宜的活化劑包括烷基-或芳基-磺酰氯，例如苯磺酰氯，甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取＿m宜的氨化劑包括氨，例如以氫氧化銨和銨鹽的形式，所述銨鹽例如碳酸銨，碳酸氫銨和磷酸銨。所述反應(yīng)方便地通過(guò)將對(duì)甲苯磺酰氯加入到氫氧化銨與5N-氧化物在適宜溶劑中的溶液的混合物中而進(jìn)行，所述適宜溶劑例如是二氯甲烷或氯仿。所述反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。氧化和氨化步驟可以在不分離式XX2的5N-氧化物的情況下作為一鍋步驟而進(jìn)行。可供選擇的是，5N-氧化物可以在步驟(2)中用異氰酸酯進(jìn)行處理，所述異氰酸酯的異氰酸基是鍵合到能水解的活性官能團(tuán)上的；接著對(duì)所產(chǎn)生的中間體進(jìn)行水解，從而提供式X2化合物。所述反應(yīng)可以方便地以兩個(gè)步驟進(jìn)行，(i)將異氰酸酯例如三氯乙酰基異氰酸酯與5N-氧化物在溶劑例如二氯甲烷中的溶液進(jìn)行混合，并且在室溫下攪拌，從而提供可分離的酰胺中間體。在步驟(ii)中，中間體的甲醇溶液可以用堿例如甲醇鈉在室溫下進(jìn)行處理。
可供選擇的是，可以使用反應(yīng)路線I步驟(3)中所描述的一種方法，將式XX的5N-氧化物轉(zhuǎn)化成E1是氯的式I1化合物。然后，可以根據(jù)反應(yīng)路線II中描述的方法，對(duì)所產(chǎn)生的4-氯代化合物進(jìn)行氨化。
反應(yīng)路線IV
對(duì)于E與式I化合物中吡啶上的氮原子相連形成稠合四唑環(huán)的實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，四唑環(huán)可以被除去，從而形成如反應(yīng)路線V中所示的式X化合物，其中RA、RB、R1和R2如上所定義，并且Ph是苯基。在反應(yīng)路線V的步驟(1)中，將式I-1化合物與三苯基膦混合，從而形成式XXI的N-三苯基膦中間體。與三苯基膦的反應(yīng)可以在適宜的溶劑中在氮?dú)鈿夥蘸图訜岬臈l件下進(jìn)行，所述溶劑例如是甲苯或1，2-二氯苯，所述加熱例如是在回流溫度下進(jìn)行的。
在反應(yīng)路線V的步驟(2)中，將式XXI的N-三苯基膦中間體水解，從而提供式X化合物。所述水解可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般方法進(jìn)行，例如，通過(guò)在酸存在下的低級(jí)烷醇或烷醇/水的溶液中進(jìn)行加熱，所述酸例如是三氟乙酸，乙酸或鹽酸。式X化合物也可以通過(guò)如反應(yīng)路線V步驟(1a)中所示的代替路線而獲得。在步驟(1a)中，通過(guò)還原將四唑環(huán)從式I-1化合物上除去，從而提供式X化合物。所述反應(yīng)可以通過(guò)將式I-1化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下反應(yīng)而進(jìn)行。所述氫化可以方便地在環(huán)境溫度下在具有適宜的催化劑和適宜的酸的Parr裝置上進(jìn)行，所述適宜的催化劑例如是氧化鉑IV，所述適宜的酸例如是三氟乙酸或鹽酸。所述反應(yīng)可以任選地在溶劑例如乙醇的存在下進(jìn)行。如果使用步驟(1a)，可以將RA和RB一起形成稠合苯環(huán)或稠合吡啶環(huán)的式I-1化合物，轉(zhuǎn)化成RA和RB一起形成任選含有一個(gè)氮原子的稠合5到7-元飽和環(huán)的式X化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，其它對(duì)于還原敏感的基團(tuán)，例如烯基，炔基和芳基，將會(huì)在步驟(1a)中被還原。
反應(yīng)路線V
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，可以根據(jù)反應(yīng)路線VI將式Xb化合物還原，其中RA3和RB3一起形成了稠合的苯環(huán)或稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Rb基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3b基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Rb基團(tuán)和一個(gè)R3b基團(tuán)所取代；RA4和RB4一起形成了任選含有一個(gè)氮原子的稠合5到7-元飽和環(huán)，其中所述稠環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代；并且R1b、R2b、R3b和Rb是如上所定義的R1、R2、R3和R的子集，它們不包括本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)為其在反應(yīng)的酸性氫化條件下對(duì)還原敏感的那些基團(tuán)。這些敏感的基團(tuán)包括，例如，烯基，炔基和芳基以及帶有硝基取代基的基團(tuán)。
如反應(yīng)路線VI所示，式Xb的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺可以被還原成式Xc的6，7，8，9-四氫喹啉或四氫萘啶。式Xb化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線II、III、IV或V中所描述的方法進(jìn)行制備。所述反應(yīng)方便地在非均相氫化條件下，通過(guò)向式Xb化合物的三氟乙酸溶液中加入氧化鉑(IV)并將反應(yīng)至于氫氣壓力下而進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在Parr裝置上在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線VI
對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，反應(yīng)路線I到VI中所示的化合物可以使用常規(guī)的合成方法而被進(jìn)一步精細(xì)合成。反應(yīng)路線I步驟(4)中所使用的化學(xué)式為R1NH2的胺，可以含有保護(hù)的官能團(tuán)，例如叔丁氧羰基保護(hù)的氨基。例如，化學(xué)式為Boc-N(R8)-X-NH2、

或

的保護(hù)的二胺，是可商購(gòu)獲得的，或者是可以通過(guò)已知方法制備的，參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利Nos.6,660,747(Crooks等人)，6,683,088(Crooks等人)和6,656,938(Crooks等人)以及Carceller，E.等人，J.Med.Chem.，39，pp.487-493(1996)。所述保護(hù)基團(tuán)可以在反應(yīng)路線I步驟(4)所示的環(huán)化步驟之后除去，或者在反應(yīng)路線II到VI所示的步驟之后除去，從而在R1基團(tuán)上展現(xiàn)出例如氨基取代基。以此方式引入的氨基可以與化學(xué)式為R4C(O)Cl的酰氯、化學(xué)式為R4S(O)2Cl的磺酰氯、化學(xué)式為(R4S(O)2)2O的磺酸酐、或化學(xué)式為R4N＝C＝O的異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式X化合物，其中R1是-X-N(R8)-Q-R4、

或

其中X、R4、R7、R8和R10如上所定義并且Q是-C(O)-、-SO2-或-C(O)-NH-。多種酰氯，磺酰氯，磺酸酐和異氰酸酯都是可商購(gòu)獲得的；其它的可以使用已知的合成方法容易地制備。所述反應(yīng)可以方便地通過(guò)將酰氯、磺酰氯、磺酸酐或異氰酸酯與氨基取代的化合物和堿例如三乙胺在適宜的溶劑例如二氯甲烷中的溶液混合而進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。
化學(xué)式為R1NH2的胺也可以含有其它保護(hù)的官能團(tuán)，例如縮酮保護(hù)的酮。例如，可以在反應(yīng)路線I的步驟(4)中使用2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙胺，其是在國(guó)際出版物No.WO2005/051317(Krepski等人)的實(shí)施例22中制備的。稍后可以通過(guò)常規(guī)的方法將縮酮保護(hù)基除去，從而提供式I或X的化合物，其中R1是2，2-二甲基-4-氧代戊基。
反應(yīng)路線I的步驟(4)中可以使用化學(xué)式為H2N-X-OH的氨基醇，并且在接下來(lái)的步驟中可以將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成在R1位上具有-X-S(O)0-2-R4，-X-S(O)2-N(R8)-R4，-X-O-N(R8)-Q-R4，-X-O-N＝C(R4)-R4，-X-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-R4基團(tuán)的式I或X化合物，所述轉(zhuǎn)化分別使用美國(guó)專(zhuān)利No.6,664,264(Dellaria等人)和國(guó)際出版物Nos.WO2005/066169(Bonk和Dellaria)，WO2005/018551(Kshirsagar等人)，WO2005/018556(Kshirsagar等人)和WO2005/051324(Krepski等人)中所描述的方法。
步驟(1)中所使用的胺可以是肼基甲酸叔丁酯，并且所產(chǎn)生的式I化合物或者接下來(lái)轉(zhuǎn)化成的式X化合物，其中R1是Boc保護(hù)的氨基，可以被脫保護(hù)，從而提供1-氨基化合物或其鹽(例如，鹽酸鹽)。所述脫保護(hù)可以通過(guò)在回流溫度下加熱式I或X化合物的鹽酸乙醇溶液而進(jìn)行。所產(chǎn)生的R1是氨基的式I或X化合物可以用酮、醛或相應(yīng)的縮酮或其乙縮醛在酸性條件下進(jìn)行處理。例如，可以將酮加入到R1是氨基的式I或X化合物鹽酸鹽溶液中，所述溶液是化合物在適宜溶劑例如異丙醇或乙腈中，在酸例如對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或乙酸，或酸性樹(shù)脂例如DOWEX W50-X1酸性樹(shù)脂的存在下的溶液。所述反應(yīng)可以在升高的溫度下進(jìn)行。所產(chǎn)生的亞胺可以被還原，從而提供式I或X的化合物，其中R1是-N(R1′)-Q-R4，其中Q是鍵。所述還原可以在室溫下用硼氫化鈉在適宜的溶劑例如甲醇中進(jìn)行。也可以通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)出版物No.2005/0054640中的方法，在接下來(lái)的步驟中使用肼羧酸叔丁酯進(jìn)行操作，從而提供式I或X的其它化合物，其中R1是-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4或-N(R1′)-X1-R5b。
可以在R1位上進(jìn)行其它的轉(zhuǎn)化。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,389,640(Gerster等人)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,670,372(Charles等人)，6,683,088(Crooks等人)，6,656,938(Crooks等人)，6,664,264(Dellaria等人)，6,677,349(Griesgraber)和6,664,260(Charles等人)。
對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，如果，例如，在反應(yīng)路線I步驟(2)或(3a)中使用的羧酸等價(jià)物中含有保護(hù)或未保護(hù)的羥基或保護(hù)的氨基時(shí)，可以在式I或X的R2位置上進(jìn)行合成轉(zhuǎn)化。一些這種類(lèi)型的羧酸等價(jià)物是可商購(gòu)獲得的；其它的可以通過(guò)已知的合成方法制備。在R2位上設(shè)置的保護(hù)的羥基或氨基可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法脫保護(hù)。例如，通過(guò)甲氧基-或乙氧基-亞烷基的脫烷基化而方便地在R2位上引入羥基亞烷基，其可以使用甲氧基-或乙氧基-取代的羧酸等價(jià)物在反應(yīng)路線I的步驟(2)或(3a)中設(shè)置。所述脫烷基化可以通過(guò)在適宜的溶劑例如二氯甲烷中在低于環(huán)境溫度例如0℃下，用三溴化硼處理R2是烷氧基亞烷基的式I或式X化合物而進(jìn)行。然后可以將所產(chǎn)生的羥基氧化成醛或羧酸，或者轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如，使用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化成氯代基團(tuán)，或者使用三氟甲基磺酸酐轉(zhuǎn)化成三氟甲基磺酸酯基團(tuán)。然后可以用各種親核試劑取代取代所產(chǎn)生的離去基團(tuán)。可以使用疊氮化鈉作為親核試劑從而設(shè)置疊氮基團(tuán)，然后可以使用非均相氫化條件將其還原成氨基。R2位上的氨基可以使用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化成酰胺、磺酰胺、硫酰胺或脲。R2上的離去基團(tuán)，例如氯代或三氟甲磺酸酯基團(tuán)，也可以被仲胺、取代苯酚或硫醇在堿例如碳酸鉀的存在下而被取代。例如，用于在R2位上設(shè)置各種基團(tuán)的這些和其它方法，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5,389,640(Gerster等人)。這些合成轉(zhuǎn)化可以方便地作為合成的最后步驟或者在反應(yīng)路線II到VI所示的步驟之前進(jìn)行。
式II和V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉是公知的或者根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)出版物No.2004/0147543(Hays等人)和國(guó)際出版物No.WO2005/020999(Lindstrom等人)中描述的方法而制備，所述式II和V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的喹啉環(huán)是被溴、苯甲氧基或甲氧基取代基取代的并且E是氫。可以對(duì)這些化合物進(jìn)行反應(yīng)路線I的方法，從而提供式I-22的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后可以根據(jù)反應(yīng)路線IV的方法對(duì)其進(jìn)行氧化和氨化。喹啉環(huán)被苯甲氧基或甲氧基取代的化合物，然后可以被轉(zhuǎn)化成式XXII的羥基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，如反應(yīng)路線VII中所示。甲氧基取代化合物的脫甲基化可以用三溴化硼按照之前段落所描述的方法進(jìn)行?？晒┻x擇的是，所述脫甲基化可以通過(guò)在升高的溫度例如210℃下加熱甲氧基取代的化合物和無(wú)水氯化吡啶鎓而進(jìn)行。苯甲氧基的除去可以按照國(guó)際出版物No.WO2005/020999(Lindstrom等人)中描述的方法而進(jìn)行。
然后，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的進(jìn)一步合成制備可以按照反應(yīng)路線VII中所示的方法進(jìn)行，其中R3c是-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4或-X-R5；R3d是-O-R4，-O-X-R4，-O-X-Y-R4，-O-X-Y-X-Y-R4或-O-X-R5；Rd選自鹵素，烷基，烯基，三氟甲基和二烷基氨基；n是0或1；并且R1和R2如上所定義。在反應(yīng)線路VII的步驟(1)中，式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的羥基，按照反應(yīng)路線I步驟(2a)或(3)中所描述的任意一種方法，將其轉(zhuǎn)化成三氟甲基磺酸酯(三氟甲磺酸酯)基團(tuán)而被活化，從而提供式XXIII化合物。
反應(yīng)路線VII的步驟(2)可以使用已知的鈀催化偶合反應(yīng)而進(jìn)行，從而提供式XXIV化合物，所述反應(yīng)例如是根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2004/0147543(Hays等人)所描述方法中任意一種的Suzuki偶合、Heck反應(yīng)、Stille偶合以及Sonogashir偶合?？晒┻x擇的是，使用溴取代基代替式XXIII化合物中三氟甲磺酸酯基團(tuán)的化合物，可以被用于這種轉(zhuǎn)化。所述Suzuki偶合是用芳基或乙烯基硼酸，其酸酐或硼酸酯。所述Heck反應(yīng)是用乙烯基取代的化合物進(jìn)行的。Sonogashira和Stille偶合反應(yīng)可以用炔進(jìn)行，并且可以對(duì)任意一種通過(guò)這些偶合所制備的不飽和化合物進(jìn)行亞烯基或亞炔基的還原。
在反應(yīng)路線VII的步驟(1a)中，使用Willlamson型酯合成法，將式XXII的羥基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式XXV化合物?？梢允褂脟?guó)際出版物Nos.WO2005/020999(Lindstrom等人)和WO2005/032484(Lindstrom等人)中所描述的方法。
反應(yīng)路線VII
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的方法如反應(yīng)路線VIII所示，其中RA、RB、R1、R11、R12、E和L如上所定義。在反應(yīng)路線VIII的步驟(1)中，將式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶轉(zhuǎn)化成式VIII的酰亞胺甲酰胺。所述反應(yīng)可以通過(guò)將式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶或其適宜的鹽，與反應(yīng)路線I步驟(3)或(2a)中描述的鹵化劑或磺化劑，在化學(xué)式為HC(O)-N(R11)R12的甲酰胺的存在下混合而制備。幾種化學(xué)式為HC(O)-N(R11)R12的甲酰胺是可商購(gòu)獲得的，例如，DMF、N，N-二乙基甲酰胺和1-甲酰哌啶。該化學(xué)式的其它甲酰胺可以通過(guò)已知的方法制備；例如，胺可以與甲酸和乙酸酐的混合物在適宜的溶劑中進(jìn)行混合，所述溶劑例如是THF，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，DMF，NMP，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲醇和乙醇。所述反應(yīng)可以在室溫下，低于室溫在大約0℃到室溫的溫度下，或者在至多溶劑回流溫度的升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)路線VIII的步驟(1)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，THF，甲苯和NMP，或者在一些實(shí)施方式中，所述反應(yīng)可以在過(guò)量的DMF中進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在室溫下，在低于室溫例如不低于0℃的溫度下，或者在升高的溫度下，例如不高于溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行。對(duì)于一些實(shí)施例來(lái)說(shuō)，所述反應(yīng)溫度不高于40℃。對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，反應(yīng)路線VIII的步驟(1)可以通過(guò)將式VI化合物與氯化氧磷(III)在過(guò)量的DMF中混合而進(jìn)行，所述混合是在室溫下或者在升高的溫度下例如不高于150℃的溫度下進(jìn)行的。對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，可以使用DMF作為溶劑。對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，反應(yīng)溫度是15℃到30℃。
對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶到式VIII的酰亞胺甲酰胺的轉(zhuǎn)化，可以在兩個(gè)步驟中進(jìn)行，例如反應(yīng)路線VIII的步驟(1a)和(2a)或(1b)和(2b)。步驟(1b)和(2a)可以根據(jù)反應(yīng)路線I步驟(3)或(2a)中所描述的方法在非DMF的溶劑中進(jìn)行。步驟(1a)和(2b)可以按照反應(yīng)路線VIII的步驟(1)中所描述的方法進(jìn)行，但是不存在鹵化或磺化劑。
在反應(yīng)路線VIII的步驟(3)中，將式VIII的酰亞胺甲酰胺與化學(xué)式為R1NH2的胺或其適宜的鹽進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I-H的1H-咪唑并化合物。所述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的存在下在升高的溫度例如熔化所述混合物的溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)也可以在適宜的溶劑中在室溫下或在升高的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑包括醇例如甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP；甲苯和四氫呋喃。優(yōu)選的溶劑包括三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇和乙腈。優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度不高于250℃。所述反應(yīng)可以在不高于200℃的溫度下，或者在不高于180℃的溫度下進(jìn)行。任選地，在反應(yīng)中可以使用堿。適宜的堿包括三乙胺。任選地，可以加入催化劑，例如鹽酸吡啶，對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或?qū)妆交撬帷?br> 在某些條件下，式XI的酰亞胺甲酰胺中間體，

可以在反應(yīng)路線VIII的步驟(3)期間形成。
對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，將式XI的中間體從反應(yīng)混合物中分離。然后可以將所述中間體在接下來(lái)的步驟中環(huán)化。所述環(huán)化可以通過(guò)任選地在溶劑中并且任選地在催化劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑例如是之前段落中所描述的那些，所述催化劑例如是鹽酸吡啶，對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或?qū)妆交撬帷?yōu)選地，環(huán)化溫度不高于250℃。所述環(huán)化可以在不高于200℃的溫度下或者在不高于180℃的溫度下進(jìn)行。
對(duì)于一些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，反應(yīng)線路VIII的步驟(1)和(3)是在不分離式VIII化合物的情況下作為一鍋步驟而進(jìn)行的。所述方法可以通過(guò)直接向來(lái)自反應(yīng)路線VIII步驟(1)的反應(yīng)混合物中，加入化學(xué)式為R1NH2的胺或其適宜的鹽而進(jìn)行的。任選地，所述反應(yīng)混合物可以在加入化學(xué)式為R1NH2的胺之前進(jìn)行過(guò)濾。然后將所產(chǎn)生的混合物置于步驟(3)的條件下，從而提供式I-H的化合物。
反應(yīng)路線VIII
對(duì)于某些實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的方法如反應(yīng)路線IX所示，其中RA、RB、R1、E和L如上所定義。在反應(yīng)路線IX的步驟(1)中，將式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶轉(zhuǎn)化成式XI的酰亞胺甲酰胺。反應(yīng)路線IX的步驟(1)可以在反應(yīng)路線VIII步驟(1)所描述的條件下，使用化學(xué)式為HC(O)-NHR1的甲酰胺代替HC(O)-N(R11)R12而進(jìn)行。一些化學(xué)式為HC(O)-NHR1的甲酰胺是可商購(gòu)獲得的。其它的可以通過(guò)已知的方法制備；例如，化學(xué)式為R1NH2的胺可以與甲酸和乙酸酐的混合物，使用反應(yīng)路線VIII步驟(1)中所描述的涉及制備HC(O)-N(R11)R12的任意一種溶劑和條件進(jìn)行混合?？晒┻x擇的是，化學(xué)式為R1NH2的胺可以與其它甲?；瘎┰诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行混合，所述甲?；瘎├缡羌姿峒柞ァ⒓柞０芬约皻溲趸c存在下的氯仿。參見(jiàn)，例如，J.Org.Chem.，23，p.1032(1958)，J.Am.Chem.Soc.78，p.2467(1956)，J.Chem.Soc.，p.858(1957)，J.Am.Chem.Soc.74，p.5619(1952)和Tetrahedron Lett.，7，p.5(1959)。在反應(yīng)路線IX的步驟(2)之前，式XI化合物可以從反應(yīng)混合物中分離，或者可以在不分離式XI混合物的情況下進(jìn)行步驟(1)和(2)。
如果分離式XI的酰亞胺甲酰胺，反應(yīng)路線IX的步驟(2)可以用于將式XI化合物環(huán)化成式I-H化合物。所述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下在升高的溫度例如融化式XI化合物所需的溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)也可以在適宜的溶劑中在室溫或在升高的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑包括醇例如甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP和甲苯。優(yōu)選的溶劑包括三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇和乙腈。優(yōu)選地，所述環(huán)化反應(yīng)溫度不高于250℃。所述環(huán)化可以在不高于200℃的溫度下，或者在不高于180℃的溫度下進(jìn)行。任選地，在反應(yīng)中可以使用堿。適宜的堿包括三乙胺。任選地，可以加入催化劑，例如鹽酸吡啶，對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽或?qū)妆交撬帷?br> 反應(yīng)路線IX
根據(jù)E的屬性使用多種方法，可以將式I-H化合物轉(zhuǎn)化成R2是氫的式X化合物。這些方法的實(shí)施例顯示在反應(yīng)路線II到V中，其中R2是氫。反應(yīng)路線VI和VII的合成方法也可以使用起始原料Xb和XXII進(jìn)行，其中R2b和R2分別是氫。
實(shí)施例 本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)通過(guò)如下實(shí)施例而被進(jìn)一步闡明，但是這些實(shí)施例中所敘述的特定材料及其數(shù)量，以及其它條件和細(xì)節(jié)，不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明不適當(dāng)?shù)南拗啤?br> 實(shí)施例1 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇的制備
A部分 在攪拌下，向3-氨基-4-氯喹啉(11.2g，62.7mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中加入三乙胺(13.1mL，94.1mmol)，所述3-氨基-4-氯喹啉參見(jiàn)Surrey等人，Journal of the American ChemicalSociety，73，pp.2413-2416(1951)。然后滴加乙氧基乙酰氯(9.2g，75mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液，并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析表明還存在原料，滴加額外的乙氧基乙酰氯(2.3g，19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，并且將所產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，并且連續(xù)地用碳酸氫鈉水溶液(50mL)和水(2×50mL)進(jìn)行洗滌，通過(guò)碳酸鉀干燥，過(guò)濾，并且在減壓下濃縮，從而提供17.0g放置結(jié)晶的暗色油狀形式N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺。
B部分 將N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺(4.5g，17mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.3g，26mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(150mg，0.79mmol)的混合物置于TEFLON內(nèi)襯的壓力容器中，在125℃下加熱15小時(shí)，并且冷卻到室溫。加入二氯甲烷(150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，并且將混合物攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉水溶液(2×35mL)和水(25mL)進(jìn)行洗滌，通過(guò)碳酸鉀干燥，過(guò)濾，并且在減壓下濃縮，從而以深棕色油狀形式提供4.6g1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
HRMS(ESI)，C17H21N3O2 M+H+的計(jì)算值300.1712，測(cè)量值為300.1713。
C部分 將1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.98g，3.3mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液冷卻到大約0℃，加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.1g的大約77％純的材料，5mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌三小時(shí)，用二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(35mL)稀釋?zhuān)⑶覕嚢?5分鐘。分離水層并且用二氯甲烷(3×25mL)進(jìn)行萃取，合并的有機(jī)餾分通過(guò)碳酸鉀進(jìn)行干燥，過(guò)濾，并且在減壓下濃縮，從而以褐色油狀形式提供0.96g 1-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
HRMS(ESI)，C17H21N3O3 M+H+的計(jì)算值316.1661，測(cè)量值為316.1664。
D部分 將1-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.96g，3.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液冷卻到0℃，在攪拌下加入三氯乙?；惽杷狨?0.60mL，5.0mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入甲醇(10mL)，將混合物攪拌15分鐘并且在減壓下濃縮。將剩余物溶于甲醇(10mL)，并且加入甲醇鈉(0.25mL的25％w/w甲醇溶液)。將混合物在室溫下攪拌三小時(shí)。通過(guò)LC/MS的分析表明反應(yīng)不完全，加入額外的甲醇鈉溶液(1.0mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，并且確定為不完全的。加入鹽酸(5mL的10％w/w)，并且將混合物攪拌一小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和氫氧化鈉水溶液(十滴，50％w/w)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)LC/MS的分析再次表明反應(yīng)不完全。加入氫氧化鈉(5mL 0.5N的甲醇溶液)，并且將反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱四小時(shí)，冷卻到室溫，在減壓下濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷(75mL)，將溶液用水(2×50mL)進(jìn)行洗滌，通過(guò)碳酸鉀進(jìn)行干燥，過(guò)濾，并且在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜對(duì)剩余物(0.64g)進(jìn)行純化(用含5％甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行洗脫，每升洗脫液中含有2mL氫氧化銨水溶液)。在甲醇/水中對(duì)所產(chǎn)生的固體進(jìn)行重結(jié)晶，在甲醇中進(jìn)行三次重結(jié)晶，并且在70℃下真空干燥過(guò)夜，從而以茶色針狀形式提供1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，mp 192-194℃。
MS(APCI) m/z 315(M+H+)；HRMS(ESI)，C17H22N4O2 M+H+計(jì)算值315.1821，測(cè)量值為315.1819。
元素分析，C17H22N4O2計(jì)算值C，64.95；H，7.05；N，17.82。測(cè)量值C，64.94；H，6.94；N，17.74。
實(shí)施例2 N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制備
A部分 將3-氨基-4-氯喹啉(5.0g，28mmol)和三乙胺(5.8mL，42mmol)的的二氯甲烷(100mL)溶液冷卻到大約0℃。然后在15分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加丙酰氯(2.8g，31mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，將反應(yīng)加熱到室溫并且攪拌過(guò)夜。通過(guò)高效液相色譜(HPLC)的分析表明還存在原料，加入額外的三乙胺(1.95mL，14.0mmol)和丙酰氯(0.85g，9.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜；用二氯甲烷(100mL)稀釋?zhuān)灰来斡盟柡吞妓徕c水溶液、10％w/w的氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌；通過(guò)硫酸鎂和硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的褐色固體(8.1g)在甲苯中重結(jié)晶，從而以米色片狀的形式提供4.5g N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺，mp 151-152℃。
B部分 在玻璃內(nèi)襯的壓力容器中，將N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(3.3g，14mmol)、N-(4-氨基丁基)甲基磺胺鹽酸鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2004/0147543的實(shí)施例199，3.14g，15.5mmol)和三乙胺(3.9mL，28mmol)的三氟乙醇(35mL)溶液在150℃下加熱16小時(shí)，并且冷卻到室溫。減壓下除去揮發(fā)物，并且將所產(chǎn)生的琥珀色漿料溶于二氯甲烷中。依次用稀氯化銨水溶液、飽和碳酸鈉水溶液(2×)和鹽水洗滌該溶液；通過(guò)硫酸鎂和硫酸鈉干燥；過(guò)濾；并且在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的琥珀色糖漿(4.8g)在熱乙酸丙酯中重結(jié)晶。晶體用乙酸丙酯洗滌，從而以淺琥珀色顆粒的形式提供3.8g N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，mp 166-168℃。
C部分 將固體3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.7g的大約77％純的材料，13mmol)分次加入到N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺(3.8g，11mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌五小時(shí)。通過(guò)HPLC的分析表明還存在原料，加入額外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.5g)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一小時(shí)，并且加入氫氧化銨(50mL)。將所產(chǎn)生的混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌15分鐘，然后一次性加入對(duì)甲苯磺酰氯(2.5g，0.013mol)。將混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌過(guò)夜。出現(xiàn)細(xì)微的固體，通過(guò)真空過(guò)濾進(jìn)行收集(3.4g)并在乙醇(100mL)中進(jìn)行重結(jié)晶。將晶體在60℃的真空烘箱中干燥四小時(shí)，從而以稻草顏色的羽狀晶體形式提供3.0g N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，m.p.198-200℃。
MS(APCI)m/z 362(M+H)+； 元素分析，C17H23N5O2S的計(jì)算值C，56.49；H，6.41；N，19.37。測(cè)量值C，56.31；H，6.49；N，19.13。
實(shí)施例3 N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基]甲磺酰胺一水合物的制備
A部分 將1，2-二氨基-2甲基丙烷(11.9mL，113mmol)，碳酸叔丁苯基酯(42.1mL，227mmol)和絕對(duì)乙醇(500mL)在回流溫度下在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱20.5小時(shí)。減壓下除去揮發(fā)物，并且將剩余物溶于水(560mL)。通過(guò)加入鹽酸(140mL 1N的)將溶液調(diào)節(jié)到pH大約為3，并且用二氯甲烷(2×1L)洗滌。然后通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液(70mL 2N的)將水溶液調(diào)節(jié)到pH大約為12，并且用二氯甲烷(5×800mL)萃取。將合并的萃取物通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓下濃縮，并且進(jìn)一步在真空下干燥，從而提供與其它操作實(shí)驗(yàn)的材料合并的13.05g 2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。
B部分 將2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(20.8g，111mmol)和三乙胺(23.2mL，167mmol)的二氯甲烷(125mL)冷卻到-9℃。在50分鐘的時(shí)間內(nèi)加入甲磺酸酐(21.25g，122mmol)的二氯甲烷(106mL)溶液，同時(shí)維持反應(yīng)溫度等于或低于-4℃。在加入之后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘；用二氯甲烷(80mL)稀釋?zhuān)灰来斡名}水(30mL)、飽和氯化銨水溶液(30mL)、10％w/w的鹽酸(20mL)、鹽水(10mL)、飽和碳酸鈉水溶液(20mL)和鹽水(10mL)洗滌；通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且在真空下干燥，從而提供2-甲基-2-[(甲磺?；?氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
C部分 將鹽酸(153mL 4N的1，4-二氧六環(huán)溶液)冷卻到0℃并攪拌。分次加入來(lái)自B部分的材料，接著用乙醇漂洗。將反應(yīng)物加熱到室溫并攪拌過(guò)夜。減壓下除去溶劑，將剩余物濃縮兩次以除去乙醇并且在真空下干燥，從而提供N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺鹽酸鹽。
D部分 在玻璃內(nèi)襯的壓力容器中，將N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺(2.0g，7.6mmol)、N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺鹽酸鹽(2.16g，10.7mmol)和三乙胺(2.6mL，19mmol)的三氟乙醇(30mL)溶液在150℃下加熱16小時(shí)。通過(guò)HPLC的分析表明還存在原料，加入額外的N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺鹽酸鹽(0.5g)和三乙胺(0.3mL)。繼續(xù)加熱16小時(shí)。減壓下除去揮發(fā)物，并且將所產(chǎn)生的琥珀色漿料溶于二氯甲烷中。依次用稀氯化銨水溶液、飽和碳酸鈉水溶液(2×)和鹽水洗滌溶液；通過(guò)硫酸鎂和硫酸鈉干燥；過(guò)濾；并且在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的琥珀色糖漿(4g)通過(guò)硅膠柱色譜純化，從而以琥珀色糖漿的形式提供1.6g N-{2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲磺酰胺。
E部分 將固體3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.1g的大約77％純的材料，5mmol)分次加入到N-{2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲磺酰胺(1.6g，4.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌三小時(shí)。通過(guò)HPLC的分析表明還存在少量原料，加入額外的3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.2g)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一小時(shí)，并且加入氫氧化銨(30mL)。將所產(chǎn)生的混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌15分鐘，然后一次加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.97g，0.0051mol)。將混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌兩小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)来斡蔑柡吞妓徕c水溶液(2×)和鹽水(1×)洗滌，通過(guò)硫酸鈉和硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，從而給出琥珀色糖漿。通過(guò)硅膠柱色譜(用二氯甲烷洗脫)純化該糖漿，接著在乙酸丙酯(10mL/g)中重結(jié)晶，從而給出0.8g茶色固體。將該固體在乙醇(4mL)和水(兩滴)中進(jìn)行重結(jié)晶，晶體在60℃的真空烘箱中干燥四小時(shí)，從而以淺黃色晶體的形式提供0.55g N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基]甲磺酰胺一水合物，m.p.161-163℃。
MS(ESI)m/z 392(M+H)+； 元素分析，C18H25N5O3S·1.0 H2O的計(jì)算值C，52.79；H，6.65；N，17.10。測(cè)量值C，52.69；H，6.56；N，16.87。
實(shí)施例4 N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制備
將N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(0.1g，0.4mmol)和N-(4-氨基丁基)甲磺酰胺鹽酸鹽(0.095g，0.5mmol)的混合物密封在小瓶中，在125℃下加熱16小時(shí)，并且冷卻到室溫。加入水，并且通過(guò)加入碳酸鈉將溶液調(diào)節(jié)到pH大約為10。用二氯甲烷(50mL)將溶液萃取兩次，合并的萃取物用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鎂和硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)HPLC和質(zhì)譜的分析證明了N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺是主要產(chǎn)物。MS(APCI)m/z 347(M+H)+。
實(shí)施例5和6 N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制備
將N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(0.05g，0.2mmol)、N-(4-氨基丁基)甲磺酰胺鹽酸鹽(0.047g，0.2mmol)與三乙胺(0.059mL，0.40mmol)在如下所示溶劑中的溶液密封在小瓶中，并且在128℃下加熱48小時(shí)。通過(guò)HPLC的分析顯示了如下所示的N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺與N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺之間的比例。
實(shí)施例7 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的制備
A部分 用氮?dú)鉀_洗Parr容器，并且投入5％的碳載鉑(1.1g)和水(5mL)。加入3-硝基[1，5]萘啶-4-醇(20.0g，0.115mol)的三乙胺(23.3g，0.230mol)溶液和水(1.1L)，將混合物置于氫氣壓力(35psi，2.4×105Pa)下三小時(shí)，然后通過(guò)CELITE過(guò)濾劑的層進(jìn)行過(guò)濾。通過(guò)75℃下的閃蒸將濾液濃縮至400mL的體積并且冷卻。通過(guò)真空過(guò)濾收集固態(tài)物質(zhì)，從而以細(xì)微芥末色粉末的形式給出3-氨基[1，5]萘啶-4-醇(16.4g)，mp 315-320℃。
MS(ESI)m/z 162(M+H)+。
B部分 在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，向3-氨基[1，5]萘啶-4-醇(20.0g，0.124mol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)混合物中，滴加氯化氧磷(III)(47.0g，0.304mol)；在加入期間，反應(yīng)溫度維持在10℃到20℃。當(dāng)加入完成時(shí)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌三小時(shí)，并且加熱到90℃維持15分鐘，冷卻到室溫。加入水(150mL)和冰，同時(shí)維持溫度低于55℃。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在100℃下攪拌三小時(shí)，冷卻到室溫過(guò)夜。通過(guò)緩慢加入固體碳酸鈉和飽和碳酸鈉水溶液，使所產(chǎn)生的黑色溶液成為堿性。用二氯甲烷將該堿性溶液萃取三次。合并的萃取物用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉和硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮，從而給出粘稠的琥珀色漿糊。將該漿糊與熱的乙醚一起研磨30分鐘，通過(guò)真空過(guò)濾收集所產(chǎn)生的固體，從而以褐色顆粒的形式給出4-氯[1，5]萘啶-3-胺(11g)，mp 188-190℃。
MS(ESI)m/z 180(M+H)+。
C部分 將4-氯[1，5]萘啶-3-胺(4.0g，0.022mol)和三乙胺(4.6mL，0.033mol)的1，2-二氯乙烷(80mL)溶液冷卻到3℃。在五分鐘的時(shí)間內(nèi)，滴加乙酰氯(4.4g，0.056mol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液。然后將反應(yīng)物在回流溫度下加熱五小時(shí)；冷卻到室溫；用二氯甲烷(100mL)稀釋?zhuān)灰来斡蔑柡吞妓徕c水溶液(2×)、水(1×)和鹽水(1×)洗滌；通過(guò)硫酸鈉和硫酸鎂干燥；過(guò)濾；并且在減壓下濃縮，從而給出4.7g暗褐色固體。將該固體在乙腈(20mL)中重結(jié)晶并且分兩次進(jìn)行收集，從而以褐色固體形式給出N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)乙酰胺(3.0g)。
MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
D部分 將N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)乙酰胺(1.6g，0.073mol)和異丁基胺(7.3mL，0.0722mol)的混合物密封在小瓶中，在120℃下加熱過(guò)夜，冷卻到室溫，加入水(100mL)和飽和碳酸鈉的水溶液(20mL)。形成了沉淀。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)真空過(guò)濾收集沉淀，并且在過(guò)濾漏斗上進(jìn)行干燥，從而以灰色粉末的形式給出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.45g)，mp 110-111℃。
MS(APCI)m/z 241(M+H)+。
E部分 將固體3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.8g的大約77％純的材料，0.0078mol)分次加入到2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.45g，0.0060mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌三小時(shí)，并且用飽和碳酸鈉水溶液(100mL)洗滌。用二氯甲烷將水相餾分萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉和硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，從而以黃色固體的形式給出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.3g)。
MS(APCI)m/z 257(M+H)+。
F部分 將對(duì)甲苯磺酰氯(1.2g，0.0061mol)加入到強(qiáng)烈攪拌的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.3g，0.0051mol)、二氯甲烷(25mL)和氫氧化銨(17mL)的混合物中。將反應(yīng)物在室溫下強(qiáng)烈攪拌兩小時(shí)，然后停止攪拌，使層分離兩小時(shí)。形成了沉淀，并且通過(guò)真空過(guò)濾進(jìn)行收集，從而給出0.9g乳白色針狀物質(zhì)。將該針狀物質(zhì)在異丙醇(12mL)中重結(jié)晶，并且將所收集的晶體在60℃的真空烘箱中干燥五小時(shí)，從而以無(wú)色針狀的形式給出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.7g)，mp 227-229℃。
MS(ESI)m/z 256(M+H)+； 元素分析，C14H17N5的計(jì)算值C，65.86；H，6.71；N，27.43。測(cè)量值C，65.53；H，6.68；N，27.35。
實(shí)施例8 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制備
A部分 在攪拌下，將甲酸(0.36mL)緩慢地加入到乙酸酐(0.8mL)中，并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌2.75小時(shí)，然后加入到3-氨基-4-氯喹啉(0.50g，2.8mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將所產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。出現(xiàn)了固體，通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集并用乙醚進(jìn)行洗滌，從而以米色固體的形式提供0.48g 4-氯喹啉-3-基甲酰胺，mp 175-177℃。
B部分 將4-氯喹啉-3-基甲酰胺(0.050g，0.24mol)和異丁胺(0.25mL，2.4mmol)在密封的小瓶中在110℃下加熱過(guò)夜，并且冷卻到室溫。加入二氯甲烷(1mL)和氯化銨水溶液(1mL，10％w/w)。分離有機(jī)層并且用10％w/w的氯化銨水溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，并且在35℃的真空烘箱中干燥過(guò)夜，從而提供41mg褐色結(jié)晶固體，對(duì)其進(jìn)行LC/MS分析，發(fā)現(xiàn)它是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和3-氨基-4-氯喹啉的混合物。
實(shí)施例9 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制備
A部分 將氯化氧磷(90mL，0.97mol)滴加到3-氨基喹啉-4-醇鹽酸鹽(150g，0.76mol)在500mL DMF中的攪拌漿料中。在滴加的過(guò)程中，混合物的溫度升至大約100℃。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后在減壓下除去大約三分之二的DMF。接著過(guò)濾混合物并且干燥固體，從而提供N’-(4-氯喹啉-3-基)-N，N-二甲基酰亞胺基甲酰胺(118g)，MS(ESI)m/z 234(M+H)+。
B部分 向玻璃小瓶中加入N’-(4-氯喹啉-3-基)-N，N-二甲基酰亞胺基甲酰胺(0.10g，0.40mmol)、異丁胺(0.50mL，5.4mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(5mg，0.02mmol)。將小瓶置于鋼質(zhì)壓力反應(yīng)器中，并且在150℃的烘箱中將容器加熱15小時(shí)。冷卻到室溫以后，通過(guò)液相色譜/質(zhì)譜檢測(cè)反應(yīng)混合物，表明反應(yīng)不完全，因此將容器放回到烘箱內(nèi)，并在175℃下加熱15小時(shí)。冷卻到室溫以后，通過(guò)液相色譜/質(zhì)譜檢測(cè)反應(yīng)混合物，表明反應(yīng)的主要產(chǎn)物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，MS(ESI)m/z 226(M+H)+。
實(shí)施例10 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制備
向燒瓶中加入3-氨基喹啉-4-醇鹽酸鹽(1.0g，5.1mmol)，20mL乙腈和1.5mL DMF。將氯化氧磷(0.7mL，7.5mmol)加入到攪拌的漿料中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌21小時(shí)。過(guò)濾混合物從而除去固體，用乙腈進(jìn)行漂洗。向?yàn)V液中加入異丁胺(2.5mL，25.5mmol)。在加入之后觀測(cè)到升溫現(xiàn)象，并且溶液變成漿料。將混合物置于玻璃壓力容器中并且在120℃的烘箱中加熱3小時(shí)。冷卻到室溫之后，通過(guò)液相色譜/質(zhì)譜檢測(cè)反應(yīng)混合物，表明反應(yīng)大體上完成。將漿料置于50mL水和50mL二氯甲烷中。分層。用25mL二氯甲烷萃取水相，將其與分離的二氯甲烷層混合。通過(guò)液相色譜/質(zhì)譜檢測(cè)合并的二氯甲烷層，表明主要產(chǎn)物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，MS(ESI)m/z 226(M+H)+。將所述層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，從而提供0.17g(15％)的粘稠琥珀色殘余物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(m，1H)，8.18(m，1H)，7.74(m，2H)，4.53(d，J＝7.5Hz，2H)，2.22(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；HRMS(ESI)，C14H15N3[M+H]+的計(jì)算值226.1344，測(cè)量值為226.1352。
本文中所引用的專(zhuān)利、專(zhuān)利文獻(xiàn)和出版物以其全部?jī)?nèi)容引入作為參考，如同每個(gè)都單獨(dú)引入一樣。在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明沒(méi)有意圖通過(guò)這里所公開(kāi)的說(shuō)明性實(shí)施方式和實(shí)施例進(jìn)行不適當(dāng)?shù)南拗疲@些實(shí)施例和實(shí)施例方式僅是以舉例的方式給出的，本發(fā)明的范圍僅通過(guò)本文以下記載的權(quán)利要求進(jìn)行限定。
權(quán)利要求
1、一種制備1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括
提供式IV化合物
并且將式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E與式I和IV中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代；
RA和RB獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的；
R選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
鹵代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1選自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2選自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3選自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷；
X1是C2-20亞烷基；
Y選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-；
R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基；
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代；
R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S；
R7選自C2-7亞烷基；
R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10選自C3-8亞烷基；
A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
2、權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式III化合物
并且將式III化合物與化學(xué)式為hal-C(O)-R2的碳酰鹵反應(yīng)，其中hal是氯或溴，或者與化學(xué)式為O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反應(yīng)，從而提供式IV化合物。
3、權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式II化合物
并且還原式II化合物，從而提供式III化合物。
4、權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式VI化合物
并且將式VI中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，從而提供式III化合物。
5、權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式VII化合物
并且將式VII中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，從而提供式IV化合物。
6、權(quán)利要求5的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式VI化合物
并且將式VI化合物與化學(xué)式為hal-C(O)-R2的碳酰鹵反應(yīng)，其中hal是氯或溴，或者與化學(xué)式為O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反應(yīng)，從而提供式VII化合物。
7、權(quán)利要求4或6的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟
提供式V化合物
并且將式V化合物還原，從而提供式VI化合物。
8、一種制備1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括
提供式VIII化合物
并且將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E與式I和VIII中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和IX中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代；
RA和RB獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的；
R選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
鹵代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1選自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2是氫；
R3選自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任選地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷；
X1是C2-20亞烷基；
Y選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N-C(R4)-，
-C(-N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-
Z是鍵或-O-；
R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基；
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代；
R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S；
R7選自C2-7亞烷基；
R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10選自C3-8亞烷基；
R11和R12獨(dú)立地是C1-4烷基，或者R11和R12與它們所連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-；
A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
9、權(quán)利要求8的方法，其進(jìn)一步包括在將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)之后，形成式XI的中間體
10、權(quán)利要求9的方法，其中在將式VIII化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)之后，分離式XI的中間體。
11、權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的方法，其進(jìn)一步包括
提供式VI化合物
將4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，
并且將3-位上的氨基與化學(xué)式為H-C(O)-N(R11)R12的甲酰胺反應(yīng)，從而提供式VIII化合物。
12、權(quán)利要求11的方法，其中在與化學(xué)式為R1NH2的胺反應(yīng)之前不進(jìn)行分離的情況下，提供式VIII化合物。
13、一種制備1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括
提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其類(lèi)似物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E與式I和XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1和XIII中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代；
RA和RB獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的；
R選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
鹵代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1選自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2是氫；
R3選自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任意地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷；
X1是C2-20亞烷基；
Y選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-；
R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基；
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代；
R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S；
R7選自C2-7亞烷基；
R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10選自C3-8亞烷基；
A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
14、權(quán)利要求13的方法，其進(jìn)一步包括
提供式VI化合物
將4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成L基團(tuán)，
并且將3-位上的氨基與化學(xué)式為H-C(O)-NH(R1)的甲酰胺反應(yīng)，從而提供式XI化合物。
15、權(quán)利要求14的方法，其中在形成式I化合物之前不進(jìn)行分離的情況下，提供式XI的化合物。
16、權(quán)利要求11、12、14和15中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括
提供式V化合物
并且將式V化合物還原，從而提供式VI化合物。
17、權(quán)利要求1到16任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括將式I化合物中的E轉(zhuǎn)化成氨基從而提供式X化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
18、權(quán)利要求17的方法，其中E是氫，式I化合物為式I-2
并且將式I-2化合物中的氫轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括
氧化式I-2化合物，從而提供式XX的5N-氧化物
并且將式XX化合物氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19、權(quán)利要求17的方法，其中E是Hal，式I化合物為式I-3
其中Hal是氟，氯，溴或碘，將式I-3化合物中的Hal基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括對(duì)式I-3化合物進(jìn)行氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20、權(quán)利要求17的方法，其中E是羥基，式I化合物為式I-4
并且將式I-4化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括
將式I-4中4-位上的羥基轉(zhuǎn)化成鹵素基團(tuán)，從而提供式I-3化合物或鹽
其中Hal是氟，氯，溴或碘；并且
將式I-3化合物氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21、權(quán)利要求17的方法，其中E是羥基，式I化合物為式I-4
并且將式I-4化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括
通過(guò)與化學(xué)式為hal-S(O)2-R’或者為O(-S(O)2-R′)2的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中hal是氯或溴，將式I-4化合物磺化，從而提供式I-5化合物
用化學(xué)式為-N(Bn)2的氨基取代式I-5中的-O-S(O)2-R’基團(tuán)，從而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22、權(quán)利要求17的方法，其中E是苯氧基，式I化合物為式I-7
其中Ph是苯基，并且將式I-7化合物中的苯氧基轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括將式I-7化合物進(jìn)行氨化，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23、權(quán)利要求17的方法，其中E是-O-S(O)2-R’，式I化合物為式I-5
并且將式I-5化合物中的-O-S(O)2-R’基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括
用化學(xué)式為-N(Bn)2的氨基取代-O-S(O)2-R’基團(tuán)，從而提供式I-6化合物
并且除去式I-6中的Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24、權(quán)利要求17的方法，其中E是-N(Bn)2，式I化合物為式I-6
并且將式I-6化合物中的-N(Bn)2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括除去Bn保護(hù)基，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25、權(quán)利要求17的方法，其中E與式I中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1的稠合四唑環(huán)
并且將式I-1化合物中的稠合四唑環(huán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括如下步驟
將式I-1化合物與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)，從而提供式XXI化合物
并且將式XXI化合物進(jìn)行水解，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26、權(quán)利要求17的方法，其中E與式I中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式I-1的稠合四唑環(huán)
并且將式I-1化合物中的稠合四唑環(huán)轉(zhuǎn)化成氨基的步驟包括如下步驟
從式I-1化合物中還原除去四唑環(huán)，從而提供式X化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27、權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)或者從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求17到26任意一項(xiàng)的方法，其中R2是-R4。
28、權(quán)利要求27的方法，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羥基乙基，乙氧基甲基和羥基甲基。
29、權(quán)利要求1到28任意一項(xiàng)的方法，其中R1是-R4或-X-R4。
30、權(quán)利要求29的方法，其中-R4選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。
31、權(quán)利要求30的方法，其中-R4是2-甲基丙基。
32、權(quán)利要求1到28任意一項(xiàng)的方法，其中R1是-X-Y-R4。
33、權(quán)利要求32的方法，其中X是C2-4亞烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
34、權(quán)利要求33的方法，其中-X-Y-R4選自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺?；被』?-(乙?；被?-2-甲基丙基。
35、權(quán)利要求1到28任意一項(xiàng)的方法，其中R1是-X-R5。
36、權(quán)利要求35的方法，其中-X-R5是4-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]丁基。
37、權(quán)利要求1到36任意一項(xiàng)的方法，其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
38、權(quán)利要求37的方法，其中RA和RB各自是甲基。
39、權(quán)利要求1到36任意一項(xiàng)的方法，其中RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代。
40、權(quán)利要求39的方法，其中所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R基團(tuán)所取代的，所述R基團(tuán)選自羥基和溴。
41、權(quán)利要求39的方法，其中所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R3基團(tuán)所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
42、權(quán)利要求1到36任意一項(xiàng)的方法，其中RA和RB一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述稠合吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；并且其中稠合吡啶環(huán)是
其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
43、權(quán)利要求39或42的方法，其中R是羥基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
44、權(quán)利要求42的方法，其中所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R基團(tuán)所取代的，所述R基團(tuán)選自羥基和溴。
45、權(quán)利要求42的方法，其中所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R3基團(tuán)所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
46、權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)或者從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求17到26任意一項(xiàng)的方法，其中RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a，其中
RA1和RB1獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代；
或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的；
Ra選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
三氟甲基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1a選自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，
-X-Ya-X-Ya-R4a，
-X-R5a，
-N(R1′)-Q-R4a，
-N(R1′)-X1-Y1-R4a，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2a選自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，和
-X-R5a；
R3a選自
-Z-R4a，
-Z-X-R4a，
-Z-X-Ya-R4a，
-Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和
-Z-X-R5a；
Ya選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
R4a選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亞烷氧基；以及
R5a選自
47、權(quán)利要求46的方法，其中R2a是-R4a。
48、權(quán)利要求47的方法，其中R2a選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羥基乙基，乙氧基甲基和羥甲基。
49、權(quán)利要求8到16任意一項(xiàng)或者從屬于權(quán)利要求8到16任意一項(xiàng)的權(quán)利要求17到26任意一項(xiàng)的方法，其中RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氫，其中
RA1和RB1獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代；
或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)所取代的；
Ra選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
三氟甲基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1a選自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，
-X-Ya-X-Ya-R4a，
-X-R5a，
-N(R1′)-Q-R4a，
-N(R1′)-X1-Y1-R4a，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R3a選自
-Z-R4a，
-Z-X-R4a，
-Z-X-Ya-R4a，
-Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和
-Z-X-R5a；
Ya選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
R4a選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亞烷氧基；以及
R5a選自
50、權(quán)利要求46到49的方法，其中R1a是-R4a或-X-R4a。
51、權(quán)利要求50的方法，其中-R4a選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。
52、權(quán)利要求51的方法，其中-R4a是2-甲基丙基。
53、權(quán)利要求46到49任意一項(xiàng)的方法，其中R1a是-X-Ya-R4a。
54、權(quán)利要求53的方法，其中X是C2-4亞烷基，并且Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
55、權(quán)利要求54的方法，其中-X-Ya-R4a選自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺?；?氨基]丙基，4-甲磺?；被』?-(乙?；被?-2-甲基丙基。
56、權(quán)利要求46到49任意一項(xiàng)的方法，其中R1a是-X-R5a。
57、權(quán)利要求56的方法，其中-X-R5a是4-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]丁基。
58、權(quán)利要求46到57任意一項(xiàng)的方法，其中RA1和RB1各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
59、權(quán)利要求58的方法，其中RA1和RB1各自是甲基。
60、權(quán)利要求46到57任意一項(xiàng)的方法，其中RA1和RB1一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代。
61、權(quán)利要求60的方法，其中所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)Ra基團(tuán)所取代的，所述Ra基團(tuán)選自羥基和溴。
62、權(quán)利要求60的方法，其中所述稠合苯環(huán)是被一個(gè)R3a基團(tuán)所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
63、權(quán)利要求39或60的方法，其中所述稠合苯環(huán)是未取代的。
64、權(quán)利要求46到57任意一項(xiàng)的方法，其中RA1和RB1一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)Ra基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3a基團(tuán)取代，或者被一個(gè)Ra基團(tuán)和一個(gè)R3a基團(tuán)所取代；并且其中稠合吡啶環(huán)是
其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
65、權(quán)利要求60或64的方法，其中Ra是羥基或溴，并且R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
66、權(quán)利要求64的方法，其中所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)Ra基團(tuán)所取代的，所述Ra基團(tuán)選自羥基和溴。
67、權(quán)利要求64的方法，其中所述稠合吡啶環(huán)是被一個(gè)R3a基團(tuán)所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
68、權(quán)利要求42或64的方法，其中所述稠合吡啶環(huán)是未取代的。
69、權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)或者從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求17到45任意一項(xiàng)的方法，其中式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺的反應(yīng)是在沒(méi)有溶劑的情況下和升高的溫度下進(jìn)行的。
70、從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求46到48和50到68任意一項(xiàng)的方法，其中式IV為式IVa
并且其中式IVa化合物與化學(xué)式為R1aNH2的胺的反應(yīng)是在沒(méi)有溶劑的情況下和升高的溫度下進(jìn)行的。
71、權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)或者從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求17到45任意一項(xiàng)的方法，其中式IV化合物與化學(xué)式為R1NH2的胺反應(yīng)的步驟是在溶劑中和升高的溫度下進(jìn)行的。
72、從屬于權(quán)利要求1到7任意一項(xiàng)的權(quán)利要求46到48和50到68任意一項(xiàng)的方法，其中式IV為式IVa
并且其中式IVa化合物與化學(xué)式為R1aNH2的胺的反應(yīng)是在溶劑中和升高的溫度下進(jìn)行的。
73、權(quán)利要求71或權(quán)利要求72的方法，其中所述溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。
74、權(quán)利要求73的方法，其中所述溶劑選自三氟乙醇，異丙醇和叔丁醇。
75、權(quán)利要求69到74任意一項(xiàng)的方法，其中所述升高的溫度是不低于80℃。
76、權(quán)利要求69到75任意一項(xiàng)的方法，其中所述升高的溫度是不低于110℃。
77、權(quán)利要求69到76任意一項(xiàng)的方法，其中所述升高的溫度是不高于180℃。
78、權(quán)利要求69到77任意一項(xiàng)的方法，其中所述升高的溫度是不高于165℃。
79、權(quán)利要求8到12任意一項(xiàng)、從屬于權(quán)利要求11或12的權(quán)利要求16、或者從屬于權(quán)利要求8到12的權(quán)利要求17到26和29到45任意一項(xiàng)的方法，其中式VIII化合物于化學(xué)式為R1NH2的胺的反應(yīng)是在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行的。
80、權(quán)利要求8到12任意一項(xiàng)、從屬于權(quán)利要求11或12的權(quán)利要求16、或者從屬于權(quán)利要求8到12的權(quán)利要求17到26和29到45任意一項(xiàng)的方法，其中式VIII化合物于化學(xué)式為R1NH2的胺的反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的。
81、權(quán)利要求80的方法，其中所述溶劑選自甲醇，乙醇，三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯和四氫呋喃。
82、權(quán)利要求81的方法，其中所述溶劑選自三氟乙醇，異丙醇，叔丁醇，和乙腈。
83、一種式XI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
E選自氫，氟，氯，溴，碘，羥基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代，并且Bn選自苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，對(duì)甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E與式XI中相鄰的吡啶上的氮原子相連，從而形成式XIII中的稠合四唑環(huán)
L選自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’選自烷基，鹵代烷基和芳基，其任選地被烷基，鹵素或硝基所取代；
RA和RB獨(dú)立地選自
氫，
鹵素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)或者稠合的吡啶環(huán)，其中所述苯環(huán)或吡啶環(huán)是未取代的或者被一個(gè)R基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R3基團(tuán)取代，或者被一個(gè)R基團(tuán)和一個(gè)R3基團(tuán)所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元飽和環(huán)，其任選地含有一個(gè)氮原子，其中所述稠環(huán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)所取代的；
R選自
鹵素，
羥基，
烷基，
烯基，
鹵代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1選自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R3選自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中所述的亞烷基，亞烯基和亞炔基可以任選地被亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基中斷或終止，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-基團(tuán)中斷；
X1是C2-20亞烷基；
Y選自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1選自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是鍵或-O-；
R1’選自氫，C1-20烷基，羥基-C2-20亞烷基和烷氧基-C2-20亞烷基；
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基雜亞芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基的情況下，氧代；
R5選自
R5b選自
R6選自＝O和＝S；
R7選自C2-7亞烷基；
R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，羥基亞烷基，芳基亞烷基和雜芳基亞烷基；
R9選自氫和烷基；
R10選自C3-8亞烷基；
A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’選自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W選自鍵，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b獨(dú)立地是1到6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
84、權(quán)利要求83的化合物或鹽，其中R1是-R4或-X-R4。
85、權(quán)利要求84的化合物或鹽，其中-R4選自2-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羥基環(huán)丁基)甲基，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基。
86、權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中-R4是2-甲基丙基。
87、權(quán)利要求83的化合物或鹽，其中R1是-X-Y-R4。
88、權(quán)利要求87的化合物或鹽，其中X是C2-4亞烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
89、權(quán)利要求88的化合物或鹽，其中-X-Y-R4選自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺?；被』?-(乙?；被?-2-甲基丙基。
90、權(quán)利要求83的化合物或鹽，其中R1是-X-R5。
91、權(quán)利要求90的化合物或鹽，其中-X-R5是4-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]丁基。
92、權(quán)利要求83到91任意一項(xiàng)的化合物或鹽，其中RA和RB一起形成稠合的苯環(huán)，其中所述苯環(huán)是未取代的。
93、權(quán)利要求83到91任意一項(xiàng)的化合物或鹽，其中RA和RB一起形成稠合的吡啶環(huán)，其中所述吡啶環(huán)是未取代的，并且其中稠合吡啶環(huán)是
其中加粗的鍵表示所述環(huán)稠合的位置。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備式I和X化合物的方法和中間體。所述方法包括提供式(IV)化合物并且將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的方法，提供式(VIII)化合物并且將式VIII化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的方法，以及提供式(XI)化合物并且將式XI化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101312975SQ200680043878
公開(kāi)日2008年11月26日 申請(qǐng)日期2006年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者L·R·克雷普斯基, G·J·馬爾沙雷克, S·S·麥奇, J·F·杰爾斯特 申請(qǐng)人:科利制藥集團(tuán)公司