專利名稱：：胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途的制作方法胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途本申請要求于2005年11月23日提交的笫60/739,692號美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)。本發(fā)明涉及胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動劑的化合物和其藥物組合物，以及這些化合物和組合物在人類或動物體中的治療用途。本化合物對于胰高血糖素受體顯示了高親合性和選擇性結(jié)合能力，并因此可用于治療對胰高血糖素受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥，例如糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥等等。胰高血糖素是關(guān)鍵激素物質(zhì)，其和胰島素協(xié)同作用，介導(dǎo)血液中葡萄糖量的體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)。胰高血糖素主要通過刺激某些細胞(在這些之中肝細胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降時釋放葡萄糖。胰高血糖素的作用與胰島素的作用相反，每當(dāng)血糖水平升高時，胰島素刺激細胞接納并存儲葡萄糖。胰高血糖素和胰島素兩者都是肽類激素。胰高血糖素是在胰腺的a胰島細胞中產(chǎn)生的，而胰島素是在f3胰島細胞中產(chǎn)生的。胰高血糖素通過與其受體結(jié)合并活化其受體而發(fā)揮其作用，其受體是7-橫跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體家族的胰高血糖素-分泌素分枝的一個成員。受體通過將導(dǎo)致cAMP水平增加的腺苷酸環(huán)化酶第二信使系統(tǒng)活化而起作用。胰高血糖素受體或該受體的天然存在的變體可以具有內(nèi)在的體外以及體內(nèi)基本活性(即在沒有激動劑情況下的活性)。作糖尿病是葡萄糖代謝作用的常見病癥。該疾病特征為高血糖癥，并且可以分類為胰島素-依賴形式的l型糖尿病，或非胰島素依賴性特征的2型糖尿病。1型糖尿病個體是高血糖癥和4氐胰島素血癥，并且對于這種形式疾病的常規(guī)治療是提供胰島素。然而，在某些1型或2型糖尿病患者中，已經(jīng)顯示了促使高血糖癥狀況的絕對或相對升高的胰高血糖素水平。在健康的對照動物以及在1型和2型糖尿病的動物才莫型中，用選擇性和特異性抗體除去循環(huán)的胰高血糖素已經(jīng)導(dǎo)致了血糖水平的降低。對于同型刪除了胰高血糖素受體的小鼠，呈現(xiàn)出增加的葡糖耐量。同樣，使用反義寡核苷酸對胰高血糖素受體表達進行抑制可以在db/db小鼠中改善糖尿病綜合征。這些研究表明，胰高血糖素的抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖癥常規(guī)治療的有效輔助?？梢酝ㄟ^提供拮抗劑或反向激動劑，即抑制或防止基本的或胰高血糖素導(dǎo)致的胰高血糖素受體介導(dǎo)的反應(yīng)的物質(zhì)，來抑制胰高血糖素的作用。一些出版物公開了據(jù)述可以起胰高血糖素拮抗劑作用的肽。肽類激素的肽拮抗劑常常是有效的；然而通常已知他們不能口服，因為通過生理學(xué)的酶可以降解并產(chǎn)生不良的體內(nèi)分布。因此，適宜口月l的肽類激素的非肽拮抗劑通常是優(yōu)選的。近年來，大量出版物已經(jīng)報道了可在胰高血糖素受體上起作用的非肽物質(zhì)。例如，WO03/048109,WO2004/002480和Kurukulasuriya等人,"Biarylamideglucagonreceptorantagonists"S/oorgam'c&TWetZ/cz""/C/^mzW/jZ^"e^s,vol.14,no.9,p.2047-2050,2004分另'J公開了據(jù)述具有胰高血糖素受體拮抗劑活性的非肽類化合物。盡管治療與胰高血糖素有關(guān)的疾病的方法很多，但現(xiàn)行的治療方法具有一種或多種不適宜性，包括不良的或不完全的效力，無法接受的副作用，和對于某些患者人群的禁忌癥。因此，還存在使用替代方案或改進的藥物來提高治療效果的需要，這些藥物可以調(diào)節(jié)胰高血糖素受體活性并治療可以受益于胰高血糖素受體調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了在胰高血糖素受體上具有高親合性、選擇性和有效抑制活性的新類別化合物而為本領(lǐng)域提供了這種貢獻。本發(fā)明在具體的結(jié)構(gòu)和其活性方面是獨特的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)或其可藥用鹽，其中:Rl和R2獨立地為-H或-卣素；R3是-(d-Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(0<:7)環(huán)烷基、國(C國C6)烷基-(CVC7)環(huán)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素、-羥基、羥基曱基、-CN、-(。1-07)烷氧基、-((:2-(37)鏈烯基或-(d-C6)烷基(任選被1_3個卣素取代)；R6是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R7和R8獨立地為-H、-囟素、-(d-Q)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(d-C6)烷氧基、-((:3畫(^7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、國SRIO、陽S(O)RIO、-S(O)2R10或陽0(C2-C7)鏈烯基；R9獨立地為-H、-卣素、-CN、-(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)鏈烯基、-(d-C3)烷氧基(任選被1-3個卣素取代)或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個囟素取代)；且R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-氬或-(。1-00烷基(任選被1-3個卣素取代)。本發(fā)明提供了用作胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑的化合物。本發(fā)明進一步提供了化合物，其是GLP-1受體上的胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動劑。本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供了使用這些化合物和組合物治療對胰高血糖素受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥，例如糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的方法。,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了本文中詳細描述的式I化合物。雖然所有本發(fā)明化合物都是有用的，但是一些化合物是特別值得關(guān)注和優(yōu)選的。下面的列舉顯示了幾組優(yōu)選的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，每一列舉都可以與其他列舉合并以產(chǎn)生如本文所示另外組的優(yōu)選實施方案。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Rl和R2是-H;R3是-(d-C8)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-((^-06)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C3-C6)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被1-3個囟素取代)；R4和R5獨立地為-H、-鹵素或-((31-06)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R6是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R7和R8獨立地為-H、-卣素、-(d-C3)烷基(任選被1-3個卣素取代)或-(d-C3)烷氧基；且R9獨立地為-H、鹵素或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Rl和R2是-H;R3是-(d-Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-((^3-。6)環(huán)烷基、-(d-Q^^基-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個囟素取代)；R4和R5獨立地為,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;-H、-卣素或-CH3(任選被1-3個鹵素取代);R6是,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;R7和R8獨立地為-H或-卣素；且R9獨立地為-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Rl和R2是-H;R3是-(d-C8)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-((:1-(:6)烷基-((33-0:6)環(huán)烷基或-(0:3-(:6)環(huán)烷基-((31-0:6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5是-CH3(任選被1-3個鹵素取代)，并且分別位于R6所連接的苯基環(huán)上與R6相鄰的位置上；R6是R7和R8是-H;且R9獨立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1和R2獨立地為氫或卣素；R3是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二甲基丁基、2-曱基丙基、3-曱基-丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨立地為氫、曱基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟曱基、-CN、曱氧基、羥基曱基、4-曱基戊氧基或戊氧基；R7和R8獨立地為氫、氟、氯、曱基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、乙?；?、2-曱基丙基、曱氧基、環(huán)己基或三氟曱氧基；R9是氫、溴、氟、曱基、叔丁基、三氟曱基或異丙基。提供了本發(fā)明的其他實施方案，其中上文描述的每一個實施方案,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;如下面的優(yōu)選中所述進一步變窄。具體來說，下面的每一個優(yōu)選獨立地與每一上述實施方案合并，并且特定組合提供了另一個實施方案，其中在優(yōu)選中指出的變量根據(jù)該優(yōu)選而變窄。Rl優(yōu)選為-H。Rl優(yōu)選為氟。Rl優(yōu)選為氯。R2優(yōu)選為-H。R2優(yōu)選為氟。R2優(yōu)選為氯。R1和R2優(yōu)選是-H。優(yōu)選地，Rl為氟，且R2是氟。R3優(yōu)選為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R3優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3-曱基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二甲基丁基、2-曱基丙基、4-曱基戊基、2,2-二曱基丙基、3,3,3-三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。R3優(yōu)選為異丙基、丁基、叔丁基、3-曱基-丁基、戊基、3,3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-曱基戊基、2,2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。R3優(yōu)選為異丙基、3-曱基-丁基、三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。R3優(yōu)選為-(C3-C7)環(huán)烷基。R3優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。R3優(yōu)選為環(huán)丙基。R3優(yōu)選為環(huán)丁基。R3優(yōu)選為環(huán)戊基。R3優(yōu)選為環(huán)己基。R3優(yōu)選為-(。1-(36)烷基-(^3-(37)環(huán)烷基。R3優(yōu)選為-(d-C3)烷基-(。3-。6)環(huán)烷基。R3優(yōu)選為-(d-C3)烷基-環(huán)丙基。R3優(yōu)選為-(C廣C3)烷基-環(huán)丁基。R3優(yōu)選為-(d-C3)烷基-環(huán)戊基。R3優(yōu)選為-(CrC3)烷基-環(huán)己基。R3優(yōu)選為-(CVC7)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R3優(yōu)選為-環(huán)丙基-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R3優(yōu)選為-環(huán)丁基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R3優(yōu)選為-環(huán)戊基-(d-C6)烷基(任選被1-3個囟素取代)。R3優(yōu)選為-環(huán)己基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R4優(yōu)選為-H、-卣素、-羥基、羥基曱基或-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R4優(yōu)選為-H、-卣素或-((^-(33)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R4優(yōu)選為-H、.卣素或-CH3。R4優(yōu)選為-H。R4優(yōu)選為氟、氯或溴。R4優(yōu)選為-CH3。R5優(yōu)選為-H、-鹵素、-羥基、羥基曱基或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R5優(yōu)選為-H、-鹵素或-(d-C3)烷基(任選被1-3個鹵素取代)。R5優(yōu)選為-H、-卣素或-CH3。R5優(yōu)選為-H。R5優(yōu)選為氟、氯或溴。R5優(yōu)選為-CH3。優(yōu)選地，R4和R5是-H。R4優(yōu)選為卣素，且R5是-H。優(yōu)選地，R4是-H,且R5是-CH3。優(yōu)選地，R4和R5是-CHg。優(yōu)選地，R4和R5是-CHs,并且分別位于R6所連接的苯基環(huán)上與R6相鄰的位置上。R7優(yōu)選為-卣素、-((^-06)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、-(d-Q)烷氧基、-(C3-C7)環(huán)烷基、畫C(O)RIO、畫COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)鏈烯基。R7優(yōu)選為-鹵素、-(d-C6)烷基(任選被1-3個囟素取代)或-(C廣C6)烷氧基。R7優(yōu)選為-H或-囟素。R7優(yōu)選為-H。R8優(yōu)選為-卣素、-((^^6)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C廣Qs)烷氧基、-((33-。7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)鏈烯基。R8優(yōu)選為-面素、-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)或-(C廣C6)烷氧基。R8優(yōu)選為-H或-卣素。R8優(yōu)選為-H。R7優(yōu)選為-H，且R8是-H。R9優(yōu)選為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。R9優(yōu)選為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟曱基、3-曱基-丁基、戊基、己基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、4-曱基戊基、2,2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。R9優(yōu)選為異丙基、叔丁基或三氟曱基。優(yōu)選地，R7為-H，R8為-H,且R9為異丙基、叔丁基或三氟曱基。優(yōu)選地，R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。本發(fā)明另外的實施方案包括式X1-Xll化合物。本發(fā)明另外的實施方案是本文中描述的任何新的中間體，所述中間體可用于制備式I或式X1-XII的胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>式編號<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由于它們與胰高血糖素受體的相互作用，本發(fā)明化合物可有效用于治療許多病癥和障礙，在這些病癥和障礙中，與胰高血糖素受體的相互作用是有益的。本文中將這些障礙和病癥定義為"糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥"。通過病癥的病理生理學(xué)或?qū)τ诓“Y的體內(nèi)平衡反應(yīng)中的胰高血糖素受體介導(dǎo)信號的涉及，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠鑒別"糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥"。因此，該化合物可以用于例如預(yù)防、治療或緩和內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系和胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥或相關(guān)的癥狀或后遺癥，同時降低和/或消除一種或多種與現(xiàn)行治療有關(guān)的不必要的副作用。"糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥"包括但不限于糖尿病，l型糖尿病，2型糖尿病，高血糖癥，高胰島素血癥，p-細胞靜止，通過恢復(fù)初相反應(yīng)而提高P-細胞功能，膳食高血糖癥，防止細胞程序死亡，空腹血糖異常(IFG)，代謝性綜合征，低血糖，高/低鉀血癥，正態(tài)化胰高血糖素水平，提高LDL/HDL比例，減食，進食障礙，失重，多嚢卵巢綜合征(PCOS),由于糖尿病引起的肥胖癥，成人中潛在的自身免疫糖尿病(LADA)，胰島炎，胰島移植，小兒科糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病性延遲并發(fā)癥，微/大量白蛋白尿，腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，糖尿病性足潰瘍，由于給予胰高血糖素引起的腸運動性降低，短腸綜合征，止瀉，增加胃液分泌，降低血流量，勃起機能障礙，青光眼，外科后緊張，改善由局部缺血之后的血流再灌注所引起的器官組織損傷，缺血性的心臟損傷，心臟機能不全，充血性心力衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞，心律失常，早亡，抗細胞程序死亡，創(chuàng)傷愈合，葡萄糖耐量異常(IGT)，胰島素抗性綜合征，綜合征X，高脂血癥，異常脂血癥，高甘油三酯血癥，高脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，動脈碩_化，包括動脈粥樣硬化，胰升糖素瘤，急性胰炎，心血管疾病，高血壓，心臟肥大，胃腸病癥，肥胖癥，由于肥胖癥引起的糖尿病，糖尿病性異常脂血癥，等等。此外，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽、或包括式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物其用于抑制胰高血糖素受體；用于抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)；用于降低哺乳動物中的血糖水平；用于治療因為過量的胰高血糖素引起的疾??；用于治療哺乳動物中的糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥；和用于治療糖尿病，肥胖癥，高血糖癥，動脈粥樣硬化，缺血性心臟病，中風(fēng)，神經(jīng)病，和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防性和治療性給予式I化合物。本發(fā)明還提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備下列藥物中的應(yīng)用，用于抑制胰高血糖素受體的藥物；用于抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)的藥物；用于降低哺乳動物血糖水平的藥物；用于治療由過量胰高血糖素引起的疾病的藥物；用于治療哺乳動物中的糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的藥物；和用于預(yù)防或治療糖尿病、月巴胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適當(dāng)?shù)膭?chuàng)傷愈合的藥物。本發(fā)明還提供了治療哺乳動物中由過量胰高血糖素引起的病癥的方法；抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體方法；抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)的方法；降低哺乳動物中的血糖水平的方法；治療哺乳動物中的糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的方法；預(yù)防或治療糖尿病、月巴胖癥、高血糖癥、動月永粥樣硬_化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適當(dāng)?shù)膭?chuàng)傷愈合的方法；所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物胰高血糖素受體抑制量的式I化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，所述藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。此外，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑其適合用于抑制胰高血糖素受體；適合用于抑制胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)；適合用于降低哺乳動物中的血糖水平；適合用于治療哺乳動物中的糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥；和適合用于預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明的化合物或鹽進一步提供了用于鑒別患有胰高血糖素受體缺陷的患者的診斷試劑，作為療法以增加胃酸分泌和逆轉(zhuǎn)由于胰高血糖素給予所造成的腸活動性降低。本發(fā)明同樣提供了用于治療障礙或疾病的方法，在這些障礙或疾病中，胰高血糖素拮抗作用是有益的，該方法包括給予需要其的患者有效量的按照本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療任何胰高血糖素介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療高血糖癥的藥物。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備降低哺乳動物中的血糖的藥物。本發(fā)明化合物在禁食和飯后階段可有效用于降低血糖。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療IGT的藥物組合物。在本發(fā)明的進一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療2型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由IGT發(fā)展為2型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由非胰島素必需型2型糖尿病發(fā)展為胰島素必需型2型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療1型糖尿病的藥物組合物。這種治療通常伴有胰島素療法。在本發(fā)明的進一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療肥胖癥的藥物組合物。在本發(fā)明的更進一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療脂類代謝障礙的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙的藥物組合物。在本發(fā)明的進一步實施方案中，用本發(fā)明化合物對于患者的治療與飲食和/或鍛煉結(jié)合。在本發(fā)明的另一方面，可以以任何合適的比例與一種或多種其它活性物質(zhì)聯(lián)合給藥本發(fā)明化合物。這種其它活性物質(zhì)可以例如選自抗糖尿病藥，抗肥胖藥，抗高血壓藥，治療由糖尿病引起或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑和治療由肥胖癥fI起或與肥胖癥相關(guān)的并發(fā)癥的藥物。下面目錄列出了幾組組合。應(yīng)該理解的是，每個所述藥物可以與其它所述藥物組合，以產(chǎn)生另外的組合。因此，在本發(fā)明的進一步實施方案中，可以與一種或多種抗糖尿病藥聯(lián)合給藥本發(fā)明化合物。合適的抗糖尿病藥物包括胰島素，胰島素類似物和衍生物，例如公開在下列中的那些EP792290(NovoNordiskA/S),例如^^29-十四?；鵧es(B30)人類胰島素，EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S),例如AspB28人類胰島素，US5,504，188(EliLilly),例如LysB28ProB29人類胰島素，EP368187(Aventis)，例如Lantus,本文引入其全部作為參考，GLP-1和GLP-1衍生物，例如公開在WO98/08871(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，以及口服活性降血糖藥物?？诜钚越笛撬幬飪?yōu)選包括咪唑啉類，磺?；孱?，雙胍類，氯茴苯酸類，嗯二唑啉二酮類，噻唑啉二酮類，胰島素敏化劑，胰島素促泌劑，例如格列美脲，a-葡糖苷酶抑制劑，作用于|3-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物，例如鉀通道開放劑，例如公開在WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，或米格列奈，或鉀通道阻斷劑，例如BTS-67582,那格列萘，GLP-1拮抗劑，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，PTPase(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑，糖原異生和/或糖原分解的刺激作用所涉及的肝臟酶的抑制劑，葡萄糖吸收量調(diào)節(jié)劑，葡糖激酶(GK)的活化劑，例如公開在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-LaRoche)中的那些或公開在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文引入作為參考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，改進脂類代謝的化合物，例如降血酯藥物，例如HMGCoA抑制劑(抑制素)，降低食物攝入的化合物，PPAR(過氧物酶體增生-活化受體)配體，包括PPAR-oc,PPAR-y和PPAR-5亞型，和RXR(類視黃醇X受體)激動劑，例如ALRT-268,LG-1268或LG-1069。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物聯(lián)合給藥，例如Nsb"-十四醜基des(B30)人類胰島素，AspB28人類胰島素，LysB28ProB"人類胰島素，Lantus,或包括這些中的一種或多種的混合制劑。在本發(fā)明的其他實施方案中，本發(fā)明化合物與下列聯(lián)合給藥磺?；孱?，例如優(yōu)降糖，格列曱溱，甲苯磺丁脲(tolbautamide),chloropamidem,曱磺吖庚脲，格列美脲，達美康和優(yōu)降糖。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍例如二曱雙胍聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明化合物與美才各替耐類例如瑞才各列奈或那格列萘聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與下列聯(lián)合給藥瘞唑啉二酮胰島素敏化劑，例如曲格列酮，p塞格列酮，吡格列酮(piolitazone),羅格列酮，isaglitazone，達格歹'J酮，恩才各列酉同，CS-011/CI陽1037或T174,或公開在WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy'sResearchFoundation)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與下列聯(lián)合給藥胰島素敏化劑，例如GI262570，YM國440，MCC誦555，JTT國501,AR-H039242,KRP-297,GW-409544,CRE-16336,AR-H049020,LY510929,MBX-102,CLX-0940,GW-501516或公開在WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中的化合物，例如ragaglitazar(NN622或(畫)DRF2725)(Dr.Reddy，sResearchFoundation),和公開在WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(NovoNordiskA/S)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如伏格列醇、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與作用于P-細胞的ATP依賴性鉀通道藥物例如甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、格列曱。秦、達美康、BTS-67582或瑞才各列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與那;格列萘聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與下列聯(lián)合給藥降血酯藥物或抗高血脂藥物，例如消膽胺，降脂樹脂II號，冠心平，降膽固醇藥，洛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，匹伐他汀，瑞舒伐他汀，普羅布考，右旋曱狀腺素，非諾貝特或阿伐他汀。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與降低食物攝入的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一個以上的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與下列組合二甲雙胍和磺?；?，例如優(yōu)降糖；磺酰基脲和阿卡波糖；那格列萘和二甲雙胍；瑞格列奈和二曱雙胍；阿卡波糖和二曱雙胍；磺酰脲類，二曱雙胍和曲格列酮；胰島素和磺酰脲；胰島素和二曱雙胍；胰島素，二曱雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀；等等。在本發(fā)明的進一步實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗肥胖藥物或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。這種藥物可以選自CART(古柯堿安非他明調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物)激動劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4((促)黑皮質(zhì)素4)激動劑，MC3((促)黑皮質(zhì)素3)激動劑，阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)激動劑，CRF(促皮質(zhì)釋放素)激動劑，CRFBP(促皮質(zhì)釋放素結(jié)合蛋白)拮抗劑，優(yōu)洛可定激動劑，|33腎上腺素能的激動劑例如CL-316243,AJ-9677,GW-0604，LY362884,LY377267或AZ-40140MSH(促黑素細胞激素)激動劑，MCH(黑素細胞-濃縮激素)拮抗劑，CCK(縮膽嚢素)激動劑，血清素再吸收量抑制劑例如氟西汀，賽樂特或西酞普蘭，血清素和去曱腎上腺素再吸收抑制劑，混合血清素和擬正交感神經(jīng)素化合物，5HT(血清素)激動劑，鈴蟾素激動劑，加拉寧拮抗劑，生長激素，生長因子例如催乳素或胎盤催乳質(zhì)，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑，UCP2或3(去耦合蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，瘦素激動劑，DA激動劑(溴隱亭，d叩rexin),脂肪酶/淀粉酶抑制劑，PPAR(過氧物酶體增生-活化受體)調(diào)節(jié)劑，RXR(類視黃醇X受體)調(diào)節(jié)劑，TR卩激動劑，AGRP(刺豚鼠相關(guān)蛋白質(zhì))抑制劑，H3組胺拮抗劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)，exendin-4，GLP-1和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如阿索開)，大麻素受體拮抗劑例如CB-1(例如利莫那班)。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是右旋安菲他明或安非他明。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是瘦素。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是苯氟拉明或exfenfluramine。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是西布曲明。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是奧利司他。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是氯苯咪吲哚或苯丁胺。在另一個實施方案中，抗肥胖藥物是苯二曱嗎啉，二乙胺苯丙酮，氟西汀，丁氨苯丙酮，托吡酯或ecopipam。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓藥物聯(lián)合給藥?？垢哐獕核幬锏睦邮莗-阻斷劑例如心得舒，阿替洛爾，噻嗎心安，心得靜，心得安和美托洛爾，SCE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑例如苯那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，賴諾普利，喹那普利和雷米普利，鈣通道阻斷劑例如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地爾石克萆和維拉帕米，和a-阻斷劑例如多沙唑，秦，p瓜胺曱尿咬，p底唑，秦和特拉唑漆。其它參考可以是Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.,MackPublishingCo.，Easton,PA,1995。本發(fā)明的化合物可以與FAS抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物也可以與下列聯(lián)合給藥化學(xué)解偶聯(lián)劑，激素敏感的脂肪酶抑制劑，咪唑啉類，11-|3-羥甾醇脫氫酶抑制劑，脂蛋白脂肪酶活化劑，AMPK活化劑，免疫抑制藥物，煙酰胺，ASIS，抗雄激素或羧肽酶抑制劑。應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物與飲食和/或鍛煉、一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它活性物質(zhì)的任何合適組合被認為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。用于本文描述的化合物、組合物和方法中的常規(guī)術(shù)語具有它們的通常含義。貫穿本申請，下列術(shù)語具有指明的含義"GLP-1，，是指胰高血糖素類肽1。術(shù)語"胰高血糖素受體，，是指與胰高血糖素專一性相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號的一種或多種受體。術(shù)語"GLP-1受體，，是指與胰高血糖素類肽1專一性相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號的一種或多種受體。術(shù)語"胰高血糖素受體拮抗劑，，是指在反應(yīng)胰高血糖素中具有阻斷cAMP制備能力的本發(fā)明的化合物。術(shù)語"胰高血糖素受體反向激動劑"是指具有抑制胰高血糖素受體基本活性能力的本發(fā)明的化合物。術(shù)語"選擇性"拮抗劑或反向激動劑是指與對于GLP-1受體的親合性相比較，對于胰高血糖素受體具有更大親合性的化合物。25在本文的通式中，常規(guī)化學(xué)術(shù)語具有它們的通常含義。例如；"鹵素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。除非另有陳述，術(shù)語"烷基"是指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和構(gòu)型的那些烷基。"(d-C3)烷基"是一至三個碳原子，例如曱基，乙基，丙基，正丙基，異丙基，等等和其支鏈或異構(gòu)形式，并任選可以被一至三個卣素或標明數(shù)目的本文列舉的實施方案中列出的取代基取代，"(d-C6)烷基"是一至六個碳原子，例如曱基，乙基，丙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，異戊基，己基等等，和其支鏈或異構(gòu)形式，并任選可以被一至三個卣素或標明數(shù)目的本文列舉的實施方案中列出的取代基取代，"(d-Cs)烷基"是一至八個碳原子，例如曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基等等，和其支鏈或異構(gòu)形式，并任選可以被一至三個囟素或標明數(shù)目的本文列舉的實施方案中列出的取代基取代。術(shù)語"(C3-C7)環(huán)烷基"是指含有一個或多個3至7個碳原子的環(huán)的飽和或部分飽和的碳環(huán)。(C3-C7)環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。術(shù)語"(C3-C6)環(huán)烷基"是指3至6個碳原子的飽和碳環(huán)。(C3-C6)環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等等。術(shù)語"(d-C3)烷氧基"表示通過氧橋連接的一至三個碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。術(shù)語"(d-C6)烷氧基"表示通過氧橋連接的一至六個碳原子的烷基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。術(shù)語"(d-C7)烷氧基"表示通過氧橋連接的一至七個碳原子的烷基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等，并且可以任選被三個卣素或標明數(shù)目的本文列舉實施方案中列出的取代基取代。術(shù)語"(C2-C7)鏈烯基"是指2至7個碳原子的烴鏈，其可以是直鏈或支鏈構(gòu)型，具有至少一個可以在沿著鏈的任一點存在的碳-碳雙鍵，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等等，并可以任選^皮一至三個卣素或本文列舉實施方案中列出的標明數(shù)目取代基取代。本文使用的術(shù)語"任選被取代的"或"任選的取代基"是指所述基團既可以是未取代的、也可以被一個或多個所述取代基取代。當(dāng)所述基團浮皮一個以上取代基取代時，取代基可以相同或不同。此外，當(dāng)使用術(shù)語"獨立地"、"獨立地是"和"獨立地選自"時，是指所述基團可以相同或不同。某些本文定義的術(shù)語可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次，并且這樣出現(xiàn)時，各個術(shù)語應(yīng)該是與其它術(shù)語相互獨立定義的。術(shù)語"患者"包括人類和非人類的動物，例如陪伴動物(狗和貓等等)和家畜動物。家畜動物是用于食物生產(chǎn)而喂養(yǎng)的動物。反芻類或"反芻咀嚼"動物例如牛、公牛、小母牛、小公牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的例子。家畜的其它例子包括豬和鳥類(家禽)，例如小雞、鴨、火雞和鵝。家畜的其它例子包括養(yǎng)殖業(yè)喂養(yǎng)的魚、貝和甲殼類動物。還包括的是用于食物生產(chǎn)的動物，例如聘魚、水牛和平胸鳥(例如食火鳥、美洲鴕或鴕鳥)。待治療的患者優(yōu)選哺乳動物，尤其是人。術(shù)語"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)"包括通過哺乳動物細胞對于胰高血糖素刺激作用或胰高血糖素受體活性的各種反應(yīng)。例如"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細胞反應(yīng)，，包括但不局限于在對于胰高血糖素刺激作用或胰高血糖素受體活性的反應(yīng)中從肝臟或其它細胞中釋放葡萄糖。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易鑒別通過胰高血糖素受體活性介導(dǎo)的其它細胞反應(yīng)，例如在細胞與有效劑量胰高血糖素接觸之后，通過觀測反應(yīng)性細胞端點的變化。本文中使用的術(shù)語"治療"包括它們的通用含義，即為了預(yù)防、阻止、抑制、緩和、改善、減緩、中止、延遲或逆轉(zhuǎn)本文描述的疾病、障礙或病理學(xué)病癥的進展和嚴重程度的目的而管理和護理患者，包括癥狀或并發(fā)癥的減輕或去除，或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。"組合物"是指藥物組合物，并且擬包括包含活性組分和組成栽體的惰性成份的藥物產(chǎn)品，活性組分包括式I的化合物。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將本發(fā)明化合物和可藥用載體混合制成的任何組合物。術(shù)語"合適的溶劑"是指任何溶劑或溶劑的混合物，其對于所進行的反應(yīng)是惰性的，可充分溶解反應(yīng)物得到一種介質(zhì)，在介質(zhì)內(nèi)可實現(xiàn)所需要的反應(yīng)。術(shù)語"單位劑型，，是指對于人類患者及其它非人類動物適合作為單一劑量的物理分散單位，每個單位含有預(yù)定量的、預(yù)計產(chǎn)生所需要的治療效果的、與合適的藥學(xué)載體結(jié)合的活性物質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以是手性的，并且不論以純的或部分純化的、或外消旋混合物形式存在的所有對映體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，當(dāng)雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)系或一個以上不對稱中心或限定旋轉(zhuǎn)性的鍵存在于分子中時，可以形成非對映體。以單獨的、純的或部分純化的非對映體或其混合物形式存在的所有非對映體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的一些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體、對映體及其他立體異構(gòu)體。這種變型包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式I化合物，當(dāng)以非對映體混合物的形式存在時，可以通過例如由合適的溶劑例如曱醇或乙酸乙酯或其混合物進行分級結(jié)晶而分離成對映體的非對映體對。由此獲得的對映體對可以通過常身見方法，例如通過利用旋光性酸作為拆分試劑而分離成獨立的立體異構(gòu)體。或者，式I的起始原料或試劑或i過、對映體選擇性合成來獲得。'"''、'本文中所使用的術(shù)語"對映體富集"是指與其它對映體相比較，一種對映體的量的增加。表達所獲得的對映體富集的便利方法是對映體過量概念，或"ee"，使用下面的方程式可以求出ee-E'-E2X100E'+E2其中Ei是第一個對映體的量，EZ是第二個對映體的量。因此，如果兩個對映體的初始比值是50:50,例如存在于外消旋混合物中，獲得了足以產(chǎn)生70:30的最終比例的對映體富集，則相對于第一個對映體，ee是40%。然而，如果最終比例是90:10,則相對于第一個對映體的ee是80%。優(yōu)選大于90。/。的ee,最優(yōu)選大于95%的ee,尤其最優(yōu)選大于99%的ee。對映體的富集可由本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員4吏用標準4支術(shù)和方法，例如帶有手性柱的氣相或高效液相色譜法容易地測定。合適的手性柱、洗脫液和為實現(xiàn)對映體對分離所必需的條件的選擇在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。此外，式I化合物的特異立體異構(gòu)體和對映體可以使用眾所周知的技術(shù)和方法由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員制備，例如在J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,andResolutions，"JohnWileyandSons,Inc.,1981,以及E丄.Eliel和S.H.Wilen,"StereochemistryofOrganicCompounds,"(Wilev誦Interscience1994),以及歐洲專利申請EP-A-838448(1998年4月29日出版)中公開的那些。拆分的例子包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法。除非另有陳述，標明為"異構(gòu)體l"的化合物是從手性分離柱中洗脫出來的第一個異構(gòu)體，而"異構(gòu)體2"是第二個。通常，當(dāng)術(shù)語"可藥用"用作形容詞時，是指對于活性生物體基本上是無毒的。例如，本文中使用的術(shù)語"可藥用鹽"是指式I化合物的鹽，其對于活性生物體基本上無毒。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的可藥用鹽?？伤幱名}以及制備他們的常用方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見例如RStahl,等人,"HandbookOfPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,"(VCHA腦ey-VCH,2002);Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,"PharmaceuticalSalts,"/.S".,66:1，1977。本發(fā)明同樣包括本發(fā)明化合物的前藥，給藥時，其在成為藥理學(xué)活性物質(zhì)之前，通過代謝過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，這種前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。合適的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述在例如"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。一些在下面列出的方法和反應(yīng)方案中進行了說明。制備式I化合物所要求步驟的具體順序取決于待合成的具體化合物、原料化合物和取代部分的相對傾向。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，試劑或起始原料容易得到，并且對于不可商購的，按照本領(lǐng)域通常采用的標準方法、以及下面列出的各種方法和反應(yīng)方案，由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員4艮容易合成。為了更好地解釋本發(fā)明的實際應(yīng)用，提供下面的反應(yīng)方案、制備例、實施例和方法，并且無論如何不應(yīng)該將其解釋為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，在沒有離開本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進行各種改進。在說明書中提到的所有出版物表示與本發(fā)明有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。反應(yīng)方案、制備例、實施例和方法中的進4亍反應(yīng)的最佳時才幾可以通過常規(guī)的色譜技術(shù)監(jiān)測反應(yīng)進展來確定。此外，優(yōu)選本發(fā)明的反應(yīng)在惰性氣氛例如氬氣或尤其是氮氣中進行。溶劑的選擇通常不是關(guān)鍵的，只要所采用的溶劑對于進行中的反應(yīng)是惰性的，并且足以溶解反應(yīng)物，實現(xiàn)所需要的反應(yīng)。優(yōu)選，分離并純化化合物，而后在隨后的反應(yīng)中使用它們。一些化合物可以在其形成期間從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來，而后通過過濾收集，或可以通過提取、蒸發(fā)或傾析來除去反應(yīng)溶劑。如果需要的話，可以通過普通技術(shù)例如重結(jié)晶或固體載體例如硅膠或氧化鋁色譜，將式I中間體和最終產(chǎn)品進一步純化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，不是所有的取代基都與所有的反應(yīng)條件適合。這些化合物可以在合成過程中的方便時刻、通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行保護或修飾。用于反應(yīng)方案、制備例、實施例和方法中的術(shù)語和縮寫具有它們的正常含義，除非另外標明。例如本文中使用的下列術(shù)語具有標明的含義"psi"是指磅/平方英寸；"min"是指分鐘；"h"或"hr"是指小時；"TLC"是指薄層色譜；"HPLC"是指高效液相色譜；"Rf"是指保留因子；"Rt"是指保留時間；"S"是指從四曱基硅烷低場的百萬分數(shù)；"MS"是指質(zhì)譜；"MS(ES)"是指電子噴霧質(zhì)譜；"UV"是指紫外光譜；'dHNMR"是指質(zhì)子核磁共振光譜。此外，"RT"是指室溫；"DEAD，，是指偶氮二曱酸二乙酯；"PPh3"是指三苯基膦；"ADDP"是指l,l'-(氮雜二羰基)二哌啶；"PPBU3"是指三丁基膦；"OTF"是指三氟甲磺酸鹽；"LAH"是指氫化鋰鋁；"DIBAL-H"是指氫化二異丁基鋁；"KOtBu"是指叔丁醇鉀；"THF，是指四氫呋喃；"TBP"是指三丁基膦；"EDCI"是指l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；"DMAP，，是指二曱基氨基吡啶；"HNMe(OMe)"是指N,N-二曱基羥基氨；"CDMT"是指2-氯-4,6-二甲氧基-[l,3,5]三。秦；"NMM"是指N-甲基嗎啉；"DCM"是指二氯甲烷；"DMSO，，是指二甲亞砜；"Et3N"是指三乙胺；"DMF，是指二曱基曱酰胺；"PBiV，是指三溴化磷；式中的"Et"是指乙基，例如Et20是指乙醚，EtOAc是指乙酸乙酯；"PyBOP"是指溴-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸鹽；"Me"是指曱基，如MeOH是曱醇；"Pd/C"是指10%4巴/碳。除非另有說明，否則異構(gòu)體l是指從手性分離中洗脫出來的第一個異構(gòu)體，而異構(gòu)體2是指從手性分離中洗脫出來的第二個異構(gòu)體。一般反應(yīng)方案所有本發(fā)明化合物都可以通過化學(xué)方法制得，例如按照下面的反應(yīng)方案和/或制備例和實施例中給出的合成途徑制得。然而，下面的論述不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。例如，對于所描述的每一合成途徑，具體的合成步驟可以以不同方式組合，或者與不同方案的步驟聯(lián)合，以制備另外的式I化合物。反應(yīng)方案I在反應(yīng)方案I步驟A中，使用Suzuki反應(yīng)將式(l)的4-卣代苯盼(X二I或Br)與式(2)的苯基硼酸偶聯(lián)，獲得式(3)的聯(lián)苯羥基化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到，使用芳基卣化物和苯基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可使用多種不同反應(yīng)條件來進行。優(yōu)選的條件使用氧基二-2,1-亞苯基)二(二苯基膦)，在乙酸鈀和氟化鉀存在下，在惰性溶劑例如四氪吹喃中。將反應(yīng)在50。C至溶劑的回流溫度的溫度下于氮氣下加熱約4至48小時?；蛘撸琒uzuki反應(yīng)可以使用四(三苯基膦)鈀與氟化鉀在氮氣下進行。反應(yīng)在惰性溶劑例如曱苯或苯與水中于40°C至反應(yīng)的回流溫度的溫度下進行約4至48小時。在反應(yīng)方案I步驟B中，將式(3)的聯(lián)苯羥基化合物與二甲基硫代氨基曱酰氯進行偶聯(lián)，歷經(jīng)熱重排以及隨后二甲基硫代氨基曱酸酯中間體的溶劑解，獲得式(4)的聯(lián)苯硫酚化合物。生成硫代氨基曱酸酯的該偶聯(lián)反應(yīng)是在4-二曱基氨基吡啶與有機胺例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下進行的。該反應(yīng)在惰性溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、苯或甲苯，優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷中，在65。C至溶劑的回流溫度的溫度下進行。所得疏代氨基曱酸酯在十四烷中于200至250。C溫度下進行熱重排，優(yōu)選的溫度是245。C,生成二甲基-硫代氨基甲酸酯。在曱醇中用曱醇鈉或者在乙醇中用乙醇鈉進行溶劑解，生成式(4)的聯(lián)苯硫酚化合物。反應(yīng)方案IIo在反應(yīng)方案II步驟A中，將式(5)的噻吩-2-曱酸乙酯用醛(R3CHO)烷基化，以生成式(6)的仲醇。將式(5)的噻吩-2-甲酸乙酯用二異丙基氨基鋰于-80至-70。C溫度下處理，然后在惰性溶劑例如四氫呋喃中用醛處理。讓該反應(yīng)經(jīng)由約12至24小時溫?zé)嶂潦覝?，使用萃取技術(shù)分離出產(chǎn)物，獲得式(6)的仲醇。在反應(yīng)方案II步驟B中，將式(6)的仲醇與式(7)的4-鹵代苯硫盼(X二Br或I)偶聯(lián)，生成式(8)的4-囟代苯基硫醚。該偶聯(lián)是用路易斯酸例如碘化鋅(Znl2),在惰性溶劑例如二氯曱烷或二氯乙烷中于0至50°C溫度下進行，使用二氯乙烷在室溫是優(yōu)選的條件。使用常規(guī)萃取技術(shù)分離出產(chǎn)物，獲得式(8)的4-卣代苯基硫醚。或者，仲醇與苯石克酚的偶聯(lián)可以使用Mitsinobu條件來進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用氧化還原體系，例如偶氮二曱酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦、AT,Ar,AT,AT-四曱基偶氮二曱酰胺(TMAD)/三丁基膦或l,l，-(氮雜二羰基)二哌啶(ADDP)/三丁基膦可用于進行該轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)方案II步驟C中，使用反應(yīng)方案I步驟A中描述的條件，將式(8)的4-卣代苯基硫醚與式(2)的苯基硼酸在Suzuki反應(yīng)中偶聯(lián)，生成式(9)的耳關(guān)苯石克醚?；蛘?，在反應(yīng)方案II步驟D中，使用反應(yīng)方案II步驟B中描述的條件，將式(3)的聯(lián)苯硫酚偶聯(lián)，生成式(9)的聯(lián)苯硫醚。在反應(yīng)方案II步驟E中，將式(9)的噻吩曱酸乙酯水解，以生成式(10)的p塞吩曱酸。該酯是在合適的水溶性溶劑例如乙醇、甲醇、二氧雜環(huán)己烷或四氬呋喃中水解的，乙醇是優(yōu)選的。將該酯用無機堿例如氬氧化鉀或氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉，在室溫至溶劑回流溫度下處理2至48小時。通過用鹽酸中和，然后通過常規(guī)萃取技術(shù)來分離出式(IO)的p塞吩甲酸。反應(yīng)方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在反應(yīng)方案m步驟a中，將式(ii)的噻吩甲酸?；?，生成式(12)的酰胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，對于在羧酸與胺之間形成酰胺鍵，有4艮多條件。這樣的方法可參見R.C.Larock在"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989,p.972—976中的教導(dǎo)。優(yōu)選的條件使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和有機堿例如二異丙基乙基胺或三乙胺，在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中。將該活性酯用氨基乙腈鹽酸鹽于0。C至溶劑的回流溫度下，優(yōu)選在室溫處理約4至48小時?；蛘?，在反應(yīng)方案III步驟A中，另一組優(yōu)選的條件在有機石咸例如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑例如四氫呋喃中使用2-氯-4,6-二曱氧基-l,3,5-三喚以形成活性酯。將該活性酯用氨基乙腈鹽酸鹽于0至50°C處理4至48小時，生成式(12)的酰胺。在反應(yīng)方案III步驟B中，將式(12)的酰胺環(huán)合生成式(13)的四唑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到，用于由腈形成四唑的試劑包括疊氮基三甲基曱硅烷、疊氮基三丁基錫和疊氮化鈉。優(yōu)選的條件在惰性溶劑例如曱苯、苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷中，在烷基胺鹽酸鹽例如三乙胺或二異丙基乙基胺鹽酸鹽存在下使用疊氮化鈉。優(yōu)選的條件在40°C至溶劑回流溫度下使用曱苯4至48小時。通過用鹽酸酸化，并且萃取到合適的有機溶劑例如乙酸乙酯中來分離出產(chǎn)物。制備例和實施例本文提供的實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制所要求保護的本發(fā)明的范圍。制備例和實施例的命名使用ChemDraw得到。于室溫在Varian400MHz分光計上記錄〗HNMR光鐠。數(shù)據(jù)報道如下化學(xué)位移以ppm表示，以四曱基硅烷為內(nèi)標，以5度量，多重性0=寬峰，s-單峰，(1=雙峰，丁=三重峰，q-四重峰，qn-五重峰和m-多重峰)，積分，偶合常數(shù)(Hz)和歸屬。^-NMR指出了所獲得的所述化合物的滿意的NMR光語。單一同位素質(zhì)譜數(shù)據(jù)是在使用電子噴霧電離(ESI或ES)的AgilentG1956BMSD單一四極裝置上獲得的。在EMReagent0.25mm硅膠60-F板上進行分析薄層色鐠。用UV光完成顯色。除非另有說明，所有實施例都是外消旋的。制備例12,6-二曱基-4'-(三氟曱基)聯(lián)苯-4-酚將4-溴-3,5-二曱基苯酚(115.00g，571.96mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(130.36g,686.35mmol)、(氧基二-2,l-亞苯基)二(二苯基膦)(126.00g,233.96mmol)、氟化鉀(99.69g,1.72mol)和Pd(OAc)2(25.68g,114.39mmol)加到氮氣吹掃的四氬呋喃(3.0L)中，并且加熱至回流。通過GC監(jiān)測原料4-溴-3,5-二曱基苯酴的消耗。保持回流直至4-溴-3,5-二曱基苯酚已經(jīng)消耗完，并且一般在18小時后完全。反應(yīng)完成后，將該批反應(yīng)混合物冷卻至大約25°C。纟e4且的反應(yīng)混合物吸收到二氧化石圭(500g)上，并且在二氧化硅(1.5kg)上用10%乙酸乙酯在庚烷中的混合物洗脫，獲得了產(chǎn)物，為固體(132.9g,87.3%)。將產(chǎn)物從庚烷(23L/kg)和異丙醇(0.4L/kg)中結(jié)晶，獲得了本標題化合物(119.5g;78.5%產(chǎn)率)，為灰白色固體。MS(ES):265.21[M隱l].^雇R(400MHz,CDC13):S7.68(d,2H),7.26(d，2H)，6.62(s,2H),4.73(s,1H),1.97(s,6H).制備例24'-叔丁基-2,6-二曱基聯(lián)苯-4-酚基本上按照制備例1中描述的方法，使用4-叔丁基苯基硼酸，制得了本標題化合物。H麗R(400MHz,CDC13):S7.43(d,2H)，7.06(d,2H)，6.61(s,2H),4.85(s,1H),2.02(s,6H),1.38(s,9H).制備例3(11,3)-5-(1-羥基-3-曱基-丁基)』塞吩-2-甲酸乙酯將二異丙基胺(8.55mL,60mmol)在THF(350mL)中的溶液于氮氣下冷卻至-78。C,并且用正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，24mL)處理。然后將該混合物溫?zé)嶂?°C,保持10分鐘，再冷卻至-78。C,滴加噻吩-2-甲酸乙酯(7.8g,50mmol)在THF(150mL)中的溶液，攪拌5分鐘。然后加入3-甲基-丁醛(6.48mL,60mmol)，讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，同時攪拌過夜。加入含水緩沖液(pH二7)，并且把產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯內(nèi)(3x)。將合并的有機層干燥，過濾，并且濃縮。將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用己烷與0%至60%梯度的乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(8.03g)。制備例4-9是按照與制備例3基本上類似的方法制備的。制備例4(R,S)-5-(l-羥基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯制備例5(R,S)-5-(1-羥基-丁基)-瘞吩-2-曱酸乙酯制備例6(11,3)-5-(1-羥基-戊基)-噻吩-2-曱酸乙酯制備例7(R,S)-5-(l-羥基-2,2-二曱基-丙基)-噻吩-2-曱酸乙酯制備例8(R,S)-5-(l-羥基-2-曱基-丙基)-噻吩-2-曱酸乙酯制備例9(R,S)-5-(l-羥基-3,3-二曱基-丁基)-噻吩-2-曱酸乙酯制備例104'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-硫朌步驟A.二甲基-硫代氨基曱酸0-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基)酉旨向4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-酚(10g，37.3mmol)在二氧雜環(huán)己烷(157mL)內(nèi)的溶液中加入4-二曱基氨基吡啶(476mg，3.9mmol)、三乙胺(10mL,78.6mmol)和二甲基硫代氨基曱酰氯(6.1g，49.1mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將水層用乙酸乙酯反萃取，將合并的有機層干燥，并且濃縮。將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用20%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了二曱基-疏代氨基曱酸0-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基)酯(12.2g)。步驟B.二甲基-硫代氨基曱酸S-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基)酉旨將二曱基-硫代氨基曱酸0-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基)酯(12.1g，35.4mmol)在十四烷(80mL)中的懸浮液于245。C加熱16小時。冷卻至室溫后，將固體沉淀過濾，用庚烷洗滌，并且在40。C真空干燥。將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用己烷與0%至60%梯度的乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得了二甲基-硫代氨基甲酸S-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基)@旨(8.86g)。步驟c.4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-硫酚向二甲基-硫代氨基曱酸S-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基)酯(8.8g,25.8mmol)在曱醇(65mL)內(nèi)的溶液中加入曱醇鈉(1.39g,25.8mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用5NHC1中和，濃縮至l/3體積，用鹽水處理，并且萃取到乙酸乙酯內(nèi)。將水層用二氯曱烷反萃取，將合并的有機層干燥，并且濃縮。將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用己烷與0%至50%梯度的乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(5.84g).制備例112,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-硫酚按照基本上類似于制備例10中描述的方法，使用2,6-二曱基-4'-(三氟曱基)聯(lián)苯-4-酚制得了本標題化合物。MS(ES):281.1[M-H]-.實施例1(11,3)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基甲基)-酰胺步驟A.(11,8)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-p塞吩-2-曱酸乙酯將(R,S)-5-(l-羥基-2-曱基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(1.26g，5.52mmol)和4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-硫酚(1.64g,6.07mmol)在1,2-二氯乙烷(22mL)中的溶液用碘化鋅(1.76g,5.52mmol)處理，并且在室溫攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物在水與二氯甲烷之間分配。將水層用二氯曱烷反萃取，將合并的有機層干燥，過濾，并且濃縮。將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用己烷與0%至40%梯度的乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得了(R,S)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-p塞吩-2-甲酸乙酯(2.08g)。MS(ES):481.1[M+H]十步驟B.(R,S)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸在室溫向(R,S)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(2.08g,4.33mmol)在乙酉孚(43mL)內(nèi)的混合物中加入氫氧化鈉(5N水溶液，4.33mL),并且攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用1NHCl(4.42mL)酸化，萃取到乙酸乙酯內(nèi)，干燥并且濃縮，然后真空干燥，獲得了(R,S)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸(1.82g)。MS(ES):451,2[M-H]:步驟C.(11,3)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸氰基曱基-酰胺在室溫向(R,S)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-p塞吩-2-曱酸(342mg,0.756mmol)在DMF(7.6mL)內(nèi)的混合物中加入N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(290mg,1.512mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(123mg,0.907mmol)和二異丙基乙基胺(0.264mL,1.512mmol),并且攪拌10分鐘。然后將該混合物用氨基乙腈鹽酸鹽(84mg,0.907mmol)處理，并且攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用0.1NHC1處理，并且萃取到乙酸乙酯內(nèi)兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥并且濃縮，將所得殘余物施加到硅膠上，并且使用己烷與0%至70%梯度的乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得了(R,S)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸氰基曱基-酰胺(289mg)。MS(ES):491.1[M+H]+步驟D.(11,3)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-"塞吩-2-甲酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺將(R,S)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸氰基甲基-酰胺(195mg,0.397mmol)在甲苯(8mL)中的溶液用三乙胺鹽酸鹽(275mg,2mmol)和疊氮化鈉(130mg，2mmol)處理，然后加熱回流過夜(熱條件)，或者，在CEM微波反應(yīng)器中放置20分鐘(300W,180°C,N2冷卻)(微波條件)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將水層用乙酸乙酯反萃取，把將合并的有機層干燥并且濃縮，將所得殘余物負載到ds上，并且用水與15%至100%梯度的乙腈的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(91mg)。MS(ES):534.2[M+H]+.實施例2-7是按照基本上類似于實施例1步驟D中描述的使用熱條件的方法制得的。實施例2(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(2!1-四唑-5-基曱基)-酰胺MS(ES):520.3[M+H]十.實施例3(±)_5_[1_(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(211-四唑-5-基甲基)-酰胺MS(ES):534.3[M+H]十.實施例4(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-甲酸(2&四唑-5-基曱基)-酰胺MS(ES):548.3[M+H]十.實施例5(土)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基甲基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MS(ES):548.0[M+H]+.實施例6((±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基甲基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MS(ES):562.0[M+H]+.實施例7(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩誦2畫曱酸(2H畫四唑-5-基曱基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MS(ES):548.3[M+H]十.實施例8-13是按照基本上類似于實施例1步驟D中描述的使用微波條件的方法制得的。實施例8(±)-5-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-甲酸(1H-四唑-5-基曱基)-酰胺MS(ES):546.0[M+H]十.實施例9(±)-5-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺MS(ES):545.8[M+H]十.實施例10(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]畫噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺MS(ES):560.0[M+H]十.實施例11(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺MS(ES):560.0[M+H]十.實施例12(±)-5-[1-(2，6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺MS(ES):574.0[M+H]十.實施例13(±)-5-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-甲酸(1H-四唑-5-基曱基)-酰胺MS(ES):560.0[M+H]實施例145-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)步驟A.5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸氰基曱基-酰胺(異構(gòu)體1)將(±)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-漆吩-2-曱酸氰基曱基-酰胺(500mg)通過手性HPLC分離(柱ChiralpakAD4.6x150mm;洗脫劑15/853A乙醇/庚烷，含有12%二曱基乙基胺；流速0.6mL/min;UV吸收波長300nm),獲得了5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸氰基甲基-酰胺(異構(gòu)體1)(220mg)。步驟B.5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)將5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基〗-噻吩-2-甲酸氰基甲基-酰胺(異構(gòu)體1)(220mg,0.436mmol)在曱苯(8.7mL)中的溶液用三乙胺鹽酸鹽(300mg，2.18mmol)和疊氮化鈉(142mg,2.18mmol)處理，然后加熱回流過夜(熱條件)，或者，在CEM^b皮反應(yīng)器中放置20分鐘(300W,180。C，N2冷卻)(微波條件)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將水層用乙酸乙酯反萃取，將合并的有機層干燥，并且濃縮，獲得了本標題化合物(105mg)。MS(ES):548.3[M+H]+實施例15-17是按照基本上類似于實施例14步驟B中描述的使用熱條件的方法制得的。實施例155畫[i國(4'陽叔丁基-2,6國二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]國噻吩國2畫曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>MS(ES):548.3[M+H]十.實施例165-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四哇-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>MS(ES):519.8[M+H]十.實施例175-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四哇-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>MS(ES):520.3[M+H]十.實施例18-29是按照基本上類似于實施例14步驟B中描述的使用微波條件的方法制得的。實施例185-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>實施例195-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>實施例205-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>MS(ES):546.0[M+H]十.實施例215-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)MS(ES):546.0[M+H]十.實施例225-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺b(異構(gòu)體1)MS(ES):559.8[M+H]十實施例235-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺b(異構(gòu)體2)MS(ES):559.8[M+H]十實施例245-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)MS(ES):560.0[M+H]十實施例255-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-S-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實施例265-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>MS(ES):573.8[M+H]十.實施例275-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3，3-二曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)MS(ES):573.8[M+H]十實施例285-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(1H-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1)實施例295-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2)MS(ES):559.8[M+H]十.優(yōu)選在給藥之前將式I化合物配制成單位劑型。因此，本發(fā)明的又一個實施方案是包含式I化合物與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。以這種形式，制劑被細分成含有合適量的活性組分，例如達到所需要目的的有效量的合適尺寸的單位劑量。這樣的藥物組合物及其制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見例如REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro,等人，theds.，19ed.,MackPublishingCo.,1995)。構(gòu)成本發(fā)明有效量所需的式(I)化合物或其可藥用鹽的具體劑量將取決于所治療病癥的具體情況?；衔飪?yōu)選口服給藥。在制劑的單位劑量中，本發(fā)明活性組合物的量一般可以根據(jù)具體應(yīng)用在約0.01亳克至約1,000毫克，優(yōu)選約0.01至約950毫克，更優(yōu)選約0.01至約500毫克，典型地約1至約250毫克之間改變或者調(diào)整。實際使用的劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重和所治療癥狀的嚴重程度而改變。這種技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通常，含有活性成份的人用口服劑型，每天可以給予1或2次。有關(guān)例如劑量、給藥途徑以及給藥頻率的考慮最好由臨床醫(yī)生做決定?？梢耘渲票景l(fā)明的組合物，以便在給予患者后，提供活性成份的迅速、持續(xù)或延遲釋放。本發(fā)明的組合物可以配制成持續(xù)釋放的形式，以使一種或多種組分或活性成份的任一種以控制的速率釋放，使治療效果即胰高血糖素受體拮抗劑活性等等最佳化。持續(xù)釋放的合適劑型包括含有崩解速度變化的層或控制釋放的聚合物基體的層片，它們用活性組分浸漬并成形為含有這種浸漬的或包嚢的多孔聚合物基體的片劑形式或膠嚢。增加的證據(jù)表明，胰高血糖素在葡萄糖動態(tài)平衡中起重要作用。式I化合物有效作為胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動劑，并因此抑制胰高血糖素受體的活性。更特別的是，這些化合物是胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動劑。作為選擇性的拮抗劑或反向激動劑，式I化合物可有效用于治療對胰高血糖素受體的失活敏感的疾病、障礙或病癥，包括但不限于糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)病癥。預(yù)計胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動劑會降低血漿葡萄糖水平，并因此預(yù)防或治療糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥。藥理學(xué)方法在以下部分中描述了用于評價本發(fā)明化合物效果的結(jié)合試-瞼以及功能性試驗。可以在使用克隆人類胰高血糖素受體的竟爭性結(jié)合試驗中確定化合物與胰高血糖素受體的結(jié)合，和針對hGlpl受體的選擇性?？梢詫⑥卓棺饔么_定為在5nM胰高血糖素的存在下，化合物抑制試驗中形成的cAMP數(shù)量的能力。胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗受體結(jié)合試驗使用從293HEK膜中分離的克隆人類胰高血糖素受體(LokS,KuijperJL，JelinekU,KramerJM，WhitmoreTE,SprecherCA,MathewesS，GrantFJ，BIGgsSH,RosenberggB等人，Gene140(2),203-209(1994))。將hGlucRcDNA亞克隆到表達質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma國carboxylatedrecombinanthumanproteinC，anantithromboticfactor,grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.andYan,S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細胞中，并用200|ug/mL潮霉素進行選擇。使用懸浮培養(yǎng)物的細胞制備粗品原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCL、pH值7.5、1mMMgCl2、DNAsel、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細胞溶解在水上。用玻璃杜恩斯勻漿器將細胞懸浮液用Teflon研棒均化25次。在4°C、在1800xg的條件下，將均漿離心15分鐘。收集上清液，將球粒再懸浮在低滲緩沖液中，并重新均化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。將第二個上清液與第一個上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4°C、在25000xg離心30分鐘。將膜球粒再懸浮在均化緩沖液中，并在-80。C的冷藏箱中存為冷凍的等份試樣，直至需要的時候。利用I-125-乳過氧化物酶方法將胰高血糖素進行放射性碘標記，并在Perkin-Elmer/NEN(NEX207)上通過反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmol。通過同源竟爭而不是飽和結(jié)合來進行Kd測定，這是由于在1-125胰高血糖素物質(zhì)中的高丙醇含量。估計Kd是3nM,并用來計算所有試驗化合物的Ki值。使用閃爍近似測定法(Amersham)、用WGA小球進行結(jié)合試驗，預(yù)先用不含BSA(ICN)的1%脂肪酸將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH值7.4、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、不含BSA(ICN)的0.1%脂肪酸、0.003%tween-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素溶于0.01NHC1中，濃度為1mg/mL，并以30|ul的等份試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素等份稀釋，并在一小時之內(nèi)在結(jié)合試驗中使用。將試驗化合物溶于DMSO中并用DMSO連續(xù)稀釋。將10|ul稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Corning3632中，其是含有90|ul試驗結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素(NSB，最終濃度為1pM)的不透明的透明底的試-驗平皿。加入50inlI-125胰高血糖素(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50jal膜(300ug/孔)、和40)lUWGA小球(150iug/孔)，覆蓋，并來回顛倒混合。在室溫下，設(shè)定14小時之后，用MicroBeta對平皿進行讀數(shù)。以化合物存在條件下的特定I-125-胰高血糖素結(jié)合的百分數(shù)來計算結(jié)果。通過I-125-胰高血糖素的百分數(shù)特定結(jié)合對加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對EC50劑量。使用Cheng-Prusoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY.,PrusoffW.H.,Biochem.Pharmacol.21,3099-3108,1973)。胰高血糖素-類-肽1(Glpl-R)受體結(jié)合試驗使用由293HEK膜中分離的克隆人類胰高血糖素類肽1受體(hGlpl-R(GrazianoMP,HeyPJ,BorkowskiD,ChicchIGG,StraderCD,BiochemBiophysResCommun.1993Oct15;196(1):141-6)進行受體結(jié)合試驗。將hGlpl-RcDNA亞克隆到表達質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma-carboxylatedrecombinanthumanproteinC,anantithromboticfactor,grinnell,B.W.,Berg，D.T.,Walls,J.andYan,S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細胞中，并用200|Lig/mL潮霉素進行選擇。使用懸浮培養(yǎng)物的細胞制備粗品原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCL、pH值7.5、1mMMgCl2、DNAse、20|u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細胞在冰上溶解。用玻璃杜恩斯勻漿器將細胞懸浮液用Teflon研棒均化25次。在4°C、在1800xg的條件下，將均漿離心15分鐘。收集上清液，將球粒再懸浮在低滲緩沖液中，并重新均化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。將第二個上清液與第一個上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4°C、在25000xg離心30分鐘。將膜球粒再懸浮在均化緩沖液中，并在-80。C的冷藏箱中存為冷凍的等份試樣，直至使用的時候。通過I-125-乳過氧化物酶方法將胰高血糖素類肽l(Glp-l)進行放射性石典標記，并在Perkin-Elmer/NEN(NEX308)上通過反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmo1。通過同源竟爭而不是飽和結(jié)合來進行Kd測定，這是由于在1-125glp-l物質(zhì)中的高丙醇含量。估計Kd是3nM,并用來計算所有試驗化合物的Ki值。使用閃爍近似測定法(Amersham)、用小麥胚芽凝集素(WGA)小球進行結(jié)合試驗，預(yù)先用不含BSA(ICN)的1%脂肪酸將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH值7.4、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、不含BSA(ICN)的0.1%脂肪酸、0.003%tween-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素類肽1溶于PBS中，濃度為1mg/mL,并以30|Lil的等份試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素類肽等份試樣進行稀釋，并在一小時之內(nèi)在結(jié)合試驗中使用。將試驗化合物溶于DMSO中并用DMSO連續(xù)稀釋。將10|ul稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Corning3632中，其是含有90pi試驗結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素類肽l(NSB,最終濃度為1iuM)的不透明的透明底的試驗平皿。加入50pl1-125胰高血糖素類肽l(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50|ul膜(600ug/孔)、和40|LilWGA小球(150iug/孔)，覆蓋，并來回顛倒混合。在室溫下，設(shè)定14小時之后，用MicroBeta對平皿進行讀數(shù)。以化合物存在條件下的特定I-125-胰高血糖素類肽1結(jié)合的百分數(shù)來計算結(jié)果。通過I-125-胰高血糖素類肽1的百分數(shù)特定結(jié)合對加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對EC50劑量。使用Cheng-Prusoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY.,PrusoffW.H.，Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)。胰高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗試驗cAMP功能性試驗使用如上所述hGlucR結(jié)合試驗中分離的相同的克隆人類胰高血糖素受體細胞系。在化合物的存在下，用EC80劑量的胰高血糖素的混合物刺激細月包。4吏用AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssa,AlphaScreen,產(chǎn)自PerkinElmer(6760625R)來定量細月包內(nèi)產(chǎn)生的cAMP。簡要地說，細胞內(nèi)的cAMP與源于試劑盒的生物素化的cAMP進行竟爭，以與涂有抗-cAMP抗體的受體小球和鏈霉和素涂層的供體小球結(jié)合。當(dāng)細胞內(nèi)的cAMP水平提高時，受體小球-生物素化的cAMP-供體小球復(fù)合物出現(xiàn)破裂，并且信號降低。將胰高血糖素溶于0.01NHC1中，濃度為1mg/mL，并以30的等份試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素等份試樣進行稀釋，并在一小時之內(nèi)在功能性試驗中使用。從裝有酶-游離細胞溶解溶液(特殊介質(zhì)5-004-B)的亞融合(sub-confluent)的組織培養(yǎng)平皿中采集細胞。將細胞在低速下造粒，并用試驗緩沖液[25mMHepes,在HBSS中帶有Mg和Ca(GIBCO，14025-092),含有無BSA(ICN)的0.1%脂肪酸]洗滌3次，然后稀釋至每mL250,000個細胞的最后濃度。將化合物連續(xù)稀釋到DMSO中，然后稀釋到含有3x濃度的胰高血糖素和3%DMSO的試驗緩沖液中。由完全胰高血糖素劑量反應(yīng)來預(yù)先確定胰高血糖素的EC80,EC80表示胰高血糖素產(chǎn)生80%最大胰高血糖素反應(yīng)的劑量。在試驗緩沖液中由a屏柵試劑盒和3xiBMX(1500)uM)制備生物素化cAMP的混合物(l單位/孔，最終)。在96孔、小容積、白色、聚苯乙烯Costar平皿(3688)中進行功能性試馬全。將0.02mL生物素化的cAMP/IBMX混合物放入每個孔中，而后加入0.02mL胰高血糖素劑量反應(yīng)、cAMP標準曲線、或化合物/胰高血糖素混合物。通過加入0.02mL細胞(5000個/孔，最終)來開始反應(yīng)。在室溫下60分鐘之后，通過加入0.03mLs的溶解緩沖液[lOmMHepes,pH值7.4,1%NP40,和0.01%無BSA(ICN)的脂肪酸，每個孔含有1單位的源于AlphaScreen試劑盒的受體和供體小球]中止反應(yīng)。在綠色光線下進行溶解緩沖液的加入，以防止^r測小球變白。將平皿用箔片覆蓋，并在室溫下放置，平衡過夜。在PackardFusionTM-a儀器上將平j(luò)m讀數(shù)?；赾AMP標準曲線，將AlphaScreen單元轉(zhuǎn)變?yōu)槊靠桩a(chǎn)生的pmolcAMP。對于只有胰高血糖素的EC80劑量，將在化合物存在下產(chǎn)生的pmolcAMP轉(zhuǎn)變?yōu)椋プ畲蠓磻?yīng)。對于每個實-驗，測定需要產(chǎn)生pmolcAMP的50%反應(yīng)的胰高血糖素劑量。利用改進的Cheng-Prusoff方程式，使用該EC50劑量將結(jié)果歸一化為Kb(ChengY.,PmsoffW.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973),其中Kb=(EC50化合物)/[1十(所使用的pM胰高血糖素/胰高血糖素劑量反應(yīng)的pMEC50)]。通過本文公開的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗進行測定，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有不大于50)uM的Ki值。通過本文公開的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗進行測定，更優(yōu)選本發(fā)明化合物具有小于5^M,優(yōu)選小于500nM，更加優(yōu)選小于100nM的Ki值。通常，與GLP-1受體相比，本發(fā)明化合物對于胰高血糖素受體顯示了更高的親合性，并且優(yōu)選對于胰高血糖素受體，具有比GLP-1受體更高的結(jié)合親合性。本文提供的所有實施例的化合物都具有小于10pM的Ki值。下面給出有關(guān)所示化合物的結(jié)果。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>由上面的說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的必要特征，并且在沒有背離其精神和范圍的條件下，可以對本發(fā)明進行各種改變和改進，以使其適應(yīng)各種用途和病癥。因此，其他實施方案也在權(quán)利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)式I代表的化合物:或其可藥用鹽，其中Rl和R2獨立地為-H或-卣素；R3是-((^-。8)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C3-C7)環(huán)烷基、-((^-(^6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素、-羥基、羥基曱基、-CN、-((^-。7)烷氧基、-(C2-C7)鏈烯基或-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R6是R8，其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點；R7和R8獨立地為-h、-鹵素、-(<^1-0))烷基(任選被i-3個鹵素取代)、-((:廣(:6)烷氧基、畫(C3畫C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、國COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(。2-(:7)鏈烯基；R9獨立地為-H、-卣素、-CN、-(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)鏈烯基、-(C廣C3)烷氧基(任選被1-3個卣素取代)或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；且R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-氫或-(<^-00烷基(任選被1-3個卣素取代)。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Rl和R2是-H;R3是-((^-(38)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(0<:6)環(huán)烷基、-((^-(36)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5獨立地為-H、-鹵素或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R6是R7和R8獨立地為-H、-鹵素、-(d-C3)烷基(任選被1-3個卣素取代)或-(C廣C3)烷氧基;且R9獨立地為-H、-鹵素或-(C!-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)。3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Rl和R2是-H;R3是-(d-Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-((33-06)環(huán)烷基、-(C廣C6)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5獨立地為-H、-囟素或-CH3(任選被1-3個卣素取代)；R6是,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;R7和R8獨立地為-H或-卣素；且R9獨立地為-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Rl和R2是-H;R3是-(C廣Cs)烷基(任選被1—3個卣素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(01-(:6)烷基-((:3-00環(huán)烷基或-(0:3-(^6)環(huán)烷基-((31-(:6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5是-CH3(任選被1-3個鹵素取代)，并且分別位于R6所連接的苯基環(huán)上與R6相鄰的位置上；R6是R7和R8是-H;且R9獨立地為-((:1-。6)烷基(任選凈皮1-3個卣素取代)。5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Rl和R2獨立地為氫或卣素；R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二曱基丁基、2-曱基丙基、3-曱基-丁基、叔丁基、4-曱基戊基、2,2-二曱基丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨立地為氫、曱基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟曱基、-CN、曱氧基、羥基曱基、4-甲基戊氧基或戊氧基；R7和R8獨立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟曱基、乙酰基、2-曱基丙基、甲氧基、環(huán)己基或三氟曱氧基；且R9是氫、溴、氟、曱基、叔丁基、三氟曱基或異丙基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自式X1至Xll的化合物,其中鋸齒形標記表示與母分子的連接點;<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>7.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自(11,8)-5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(2^四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(211-四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺；(±)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-曱基-丁基]-噻吩-2-甲酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺；((士)-5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺；(士)_5-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二甲基-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二曱基誦4'-三氟甲基國聯(lián)苯-4-基硫基)曙3-甲基-丁基]-噻吩國2陽曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺；(±)-5-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(1H-四唑-5-基曱基)-酰胺；5-[i-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-甲酸(2H-四唑-S基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-S-基甲基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-p塞吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基甲基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-曱酸(2H-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2畫曱酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯國4誦基硫基)隱2-曱基-丙基]畫噻吩畫2畫曱酸(lH-四唑-5-基甲基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺b(異構(gòu)體1);5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-2,2-二曱基-丙基]-噻吩曙2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺b(異構(gòu)體2);5-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-曱基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3-曱基-丁基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[l-(2,6-二曱基國4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)國3,3國二曱基-丁基]-噻吩-2曙甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1);5-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-3,3-二曱基-丁基]-噻吩-2-甲酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2);5-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體1);和5-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-曱酸(lH-四唑-5-基曱基)-酰胺(異構(gòu)體2);或其可藥用鹽。8.藥物藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求l-7任一項的化合物和可藥用載體。9.在哺乳動物中抑制胰高血糖素受體的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動物抑制胰高血糖素受體劑量的權(quán)利要求1-8任一項的化合物或其鹽。10.在哺乳動物中選擇性地降低血糖水平的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動物抑制胰高血糖素受體劑量的權(quán)利要求1-8任一項的化合物或其鹽。11.治療糖尿病性或其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1-8任一項的化合物。12.治療糖尿病性或其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物有效量的權(quán)利要求8的藥物組合物。13.治療其中抑制胰高血糖素受體具有有益效果的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1-8任一項的化合物。14.治療或預(yù)防其中抑制胰高血糖素受體具有有益效果的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者有效量的權(quán)利要求8的藥物組合物。15.用于治療糖尿病性或其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的權(quán)利要求l-7任一項的式I化合物或其鹽。16.權(quán)利要求l-8任一項的式I化合物或其鹽在制備用于治療糖尿病性或其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了新的式I化合物或其可藥用鹽，其具有胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑活性，以及制備這種化合物的方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明公開了包含式I化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物來治療糖尿病性以及其他胰高血糖素相關(guān)的代謝病癥等等的方法。文檔編號C07D409/12GK101312963SQ200680043895公開日2008年11月26日申請日期2006年11月21日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者A·E·特里普,M·D·查佩爾,P·A·希普斯金德,S·E·康納,朱國新申請人:伊萊利利公司