專利名稱：制備苯并氮雜*化合物或其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備苯并氮雜革(=benzazepine)化合物或其鹽以及其中間體化合物或其鹽的方法。更具體地說，它涉及一種制備——通式(1)的苯并氮雜罩化合物(其中 X1是鹵素原子，R1和R2獨立地是低級烷基基團)或其鹽(以下，這些化合物，包括其鹽，有時被稱作“苯并氮雜化合物(1)”或簡稱“化合物(1)")
權(quán)利要求
1.純度高于99.5%的高純度7-氯-5-羥基-ι-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩，或其鹽。
2.7-氯-5-羥基-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩或其鹽，其基本上不含至少一種選自以下的苯并氮雜:^化合物 7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲?；?-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]_苯甲酰基} _2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物Α)、7_氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基}_2，3，4， 5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物B)、7_氯-5-[2-甲基_4_(2_甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3-二氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物C)，和7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)_苯甲酰氧基]-1_[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠_2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜草(化合物D)。
3.純度高于99.5%的高純度7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩，或其鹽，其通過下述方法制備，該方法包括使通式(1)的苯并氮雜革化合物或其鹽在選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷的氫化試劑以0. 1 Imol每Imol化合物(1)的量的存在下發(fā)生還原
4.7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩或其鹽，其基本上不含至少一種選自以下的苯并氮雜￥化合物 7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲?；?-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀 _2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物Α)、7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀_2，3，4， 5-四氫-1Η-1-苯并氮雜革(化合物B)、7_氯-5-[2-甲基_4_(2_甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3-二氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物C)，和7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)_苯甲酰氧基]-1_[2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠_2，3，4，5-四氫-1Η-1-苯并氮雜罩(化合物D)， 所述化合物或其鹽通過以下方法制備使通式(1)的苯并氮雜罩化合物或其鹽在選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷的氫化試劑以0. 1 Imol每Imol化合物(1)的量的存在下發(fā)生還原
5.權(quán)利要求3或4的7-氯-5-羥基-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5_四氫-1H-1-苯并氮雜罩或其鹽，其通過權(quán)利要求3或4的方法制得，以 0. 25 Imol每Imol化合物(1)的數(shù)量使用的硼氫化鈉。
6.權(quán)利要求3或4的7-氯-5-羥基-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩或其鹽，其通過權(quán)利要求3或4的方法制得，以 0. 25 0. 5mol每Imol化合物(1)的量使用硼氫化鈉。
7.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]_2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
8.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求2所述的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]_2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
9.一種苯并氮雜草化合物，其選自7-氯-5-羥基-l-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀-2，3，4，5_四氫-1H-1-苯并氮雜罩(化合物A)或其鹽、7-氯-5-羥基-1- {2-甲基-4- [2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀-2，3，4，5_四氫-1H-1-苯并氮雜罩(化合物B)或其鹽、7-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜罩(化合物C)或其鹽，或7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)_苯甲酰氧基]-1_[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩(化合物0)或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度制備通式(1)的苯并氮雜化合物(其中X1是鹵素原子，R1和R2是低級烷基基團)，或其鹽以及其中間體苯甲酸化合物的方法，該化合物可用作中間體以制備具有后葉加壓素拮抗活性的藥物活性2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜化合物。
文檔編號C07D223/16GK102219741SQ201110096070
公開日2011年10月19日 申請日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者三宅將仁, 六車寧成, 宇積尚登, 小川英則, 藤田繁和, 阿部薰, 鳥澤保廣 申請人:大塚制藥株式會社