專利名稱：抗腫瘤藥物來那替尼的中間體及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備來那替尼(neratinib, HKI-272)的新的中間體及其制備方法與其在制備來那替尼中的應(yīng)用
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的來那替尼的中間體化合物或其酸加成鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的來那替尼的中間體化合物或其酸加成鹽，其中，A為氫、二甲基氨基、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的來那替尼的中間體化合物或其酸加成鹽，其中，所述中間體化合物或其酸加成鹽為
4.一種制備式I所示的來那替尼的中間體化合物或其酸加成鹽的方法，所述的方法包括通式化合物(III)在堿或堿金屬存在條件下經(jīng)環(huán)合得到式I所示化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的堿為1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇鉀、鈉氫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鉀、吡啶或4-二甲胺基吡啶；所述的堿金屬為鋰、鈉、鉀或銫。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，該方法進(jìn)一步包括
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括氰基乙醛直接與通式化合物(IV)或其酸加成鹽經(jīng)縮合反應(yīng)，得到通式化合物(III)； 或者，化合物B或化合物D先通過水解反應(yīng)生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再與通式化合物(IV)或其酸加成鹽經(jīng)縮合反應(yīng)，得到通式化合物(III)； 又或者，化合物B或化合物D與通式化合物(IV)或其酸加成鹽混合，經(jīng)一鍋反應(yīng)，得到通式化合物(III)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，化合物B或化合物D在酸性條件下先水解生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再與通式化合物(IV)或其酸加成鹽經(jīng)縮合反應(yīng)，得到通式化合物(III)；其中酸性條件為在三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下； 或者，化合物B或化合物D與通式化合物(IV)或其酸加成鹽混合，經(jīng)一鍋反應(yīng)，得到通式化合物(III);其中反應(yīng)條件是酸性或中性條件，所述酸性條件為在三氟乙酸、乙酸或?qū)妆交撬岽嬖谙隆?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求6 8中任一項(xiàng)所述的方法，所述化合物B為氰基乙醛縮二乙醇、氰基乙醛縮二甲醇或1，3- 二氧戊環(huán)基-2-乙腈；所述化合物D為3- 二甲氨基-2-丙烯氰或3-嗎啉基-2-丙烯氰。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I所示化合物用于制備來那替尼的用途，其特征在于，可按如下方法制備 方法一當(dāng)式I所述化合物中A為二甲基氨基時，所述的方法按下面的反應(yīng)路線進(jìn)行
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式I所示化合物用于制備來那替尼的用途，其特征在于，所述的氯代反應(yīng)是在三氯氧磷、草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷存在下進(jìn)行；所述的與化合物G的偶聯(lián)反應(yīng)在酸性催化劑存在下或無酸性催化劑存在下，在一定的溶劑中反應(yīng)；所述的溶劑為乙二醇乙醚、乙二醇甲醚、乙醇或異丙醇；反應(yīng)溫度為20°C至回流溫度；所述的酸性催化劑為甲磺酸或吡啶鹽酸鹽；所述的與二甲胺或其酸加成鹽的偶聯(lián)反應(yīng)是在堿存在下或無堿存在下進(jìn)行，所述的堿為碳酸鉀、N, N- 二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶；所述的鹵代反應(yīng)的鹵原子供體為N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺或N-碘代丁二酰亞胺。
12.—種如下通式所示的化合物III，
13.—種如下通式所示的化合物IV或其酸加成鹽，
14.一種如下通式所示的化合物，
15. 一種如下通式所示的化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式I所示的來那替尼的中間體化合物或其酸加成鹽、其制備方法和用于制備來那替尼的用途。在式I中，A為氫、離去基團(tuán)或二甲基氨基；所述離去基團(tuán)為鹵素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；所述中間體化合物的酸加成鹽為當(dāng)A為二甲基氨基時，式I所示化合物的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
文檔編號C07D215/56GK102731395SQ201110095788
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月15日
發(fā)明者劉正, 吳明軍, 夏祥飛, 張容霞, 張強(qiáng), 李劍峰, 沈敬山, 陳偉銘, 陳 基 申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所, 山東特琺曼醫(yī)藥原料有限公司