專利名稱：坎地沙坦環(huán)合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有顯著療效作用的降壓藥坎地沙坦酯的一個重要中間體的制備方法，更具體的涉及坎地沙坦環(huán)合物的一種制備方法。
背景技術：
坎地沙坦酯是一種非肽類血管緊張素II (Ang II)受體拮抗劑藥物，在已上市的這類藥物中，療效最好、最安全。該藥物的合成，無論是何種路線，均涉及到坎地沙坦環(huán)合物的合成制備?？驳厣程弓h(huán)合物，化學名2-乙氧基-1-1 [[(2-氰基聯(lián)苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸酯(甲酯或乙酯)。結構式如下
權利要求
1.坎地沙坦環(huán)合物的制備方法，其特征在于包括有以下步驟1)3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制備按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇冰乙酸=1 6 7 0.5 0.6 的重量配比，取上述三物質進行混合，冰浴下攪拌降溫0 5°C，滴加硼氫化鈉的水溶液， 滴加過程控制溫度0 5°C，滴加完畢，保溫反應3 5小時，其中，所述的硼氫化鈉的水溶液的配制方法是按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯硼氫化鈉水=1 0. 15 0.2 0.6 0.7的重量配比，取硼氫化鈉和水兩物質進行混合，攪拌溶解得到硼氫化鈉的水溶液，冰浴下降溫0 5°C備用；然后，按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯水二氯甲烷=1 4 5 8 10的重量配比，加入水和二氯甲烷，萃取分層，減壓蒸除二氯甲烷；然后，按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇， 冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥，得到3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯；2)2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯的制備按3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯冰乙酸=1 3 5的重量配比，取上述兩物質進行混合，加熱升溫，控溫100 110°C，反應3 5小時，減壓蒸除冰乙酸；然后，按3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇， 冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥，得到2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯；3)坎地沙坦環(huán)合物的制備按2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯乙腈氰基溴聯(lián)苯碳酸鉀=1 5 6 1.1 1.2 0.6 0.8的重量配比，取上述四物質進行混合，控制溫度55 75°C，反應8 12小時，降溫，過濾除去碳酸鉀，減壓蒸除乙腈；然后，按2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯甲醇=1 3 4的重量配比，加入甲醇，冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥，得坎地沙坦環(huán)合物2-乙氧基-1-1[[(2-氰基聯(lián)苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯。
2.按權利要求1所述的坎地沙坦環(huán)合物的制備方法，其特征在于所述的3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制備方法是，包括有以下步驟①單酯化按3-硝基鄰苯二甲酸無水乙醇濃硫酸=1 4 5 0. 9 1. 1的重量配比，取上述三物質進行混合，控制溫度65 80°C，加熱回流反應12 M小時，減壓蒸除乙醇；然后按3-硝基鄰苯二甲酸氯仿=1 10 12的重量配比，加氯仿，攪拌、萃取和分層， 得到單酯化的氯仿溶液；②酰氯化將單酯化的氯仿溶液，回流分水至完全，然后，按3-硝基鄰苯二甲酸DMF 氯化亞砜 =1 0.04 0.05 0.5 0.6的重量配比，加入DMF和氯化亞砜，控制溫度55 65°C， 反應5 8小時，按3-硝基鄰苯二甲酸氯仿=1 5 6的重量配比，蒸除部分氯仿，得到酰氯的氯仿溶液；③疊氮化按3-硝基鄰苯二甲酸DMF 疊氮化鈉=1 0.5 0.6 0. 3 0. 4的重量配比，向酰氯的氯仿溶液中加入DMF和疊氮化鈉，控制溫度25 35°C，反應1 3小時；然后，按3-硝基鄰苯二甲酸氯仿水=1 5 6 5 6的重量配比，加入氯仿和水， 萃取分層，得到?；B氮的氯仿溶液； ④重排酯化按3-硝基鄰苯二甲酸元明粉=1 2 3的重量配比，向?；B氮的氯仿溶液中加元明粉進行干燥脫水，過濾，得到濾液；然后，按3-硝基鄰苯二甲酸無水乙醇=1 3 4的重量配比，向濾液中加入無水乙醇， 加熱，控制溫度65 75°C，反應8 10小時，蒸除氯仿及乙醇；然后，按3-硝基鄰苯二甲酸甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇，冷卻結晶、過濾、洗滌和干燥，得到3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及坎地沙坦環(huán)合物的制備方法，包括有以下步驟1)3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制備；2)2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯的制備；3)坎地沙坦環(huán)合物的制備2-乙氧基-1-1[[(2-氰基聯(lián)苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯。本發(fā)明構建苯并咪唑環(huán)，避開原碳酸四乙酯，實現(xiàn)分子內脫水構建；最后環(huán)節(jié)完成烴化反應，引入氰基溴聯(lián)苯，從而實現(xiàn)氰基溴聯(lián)苯消耗的最小化，坎地沙坦環(huán)合物成本的最低化。
文檔編號C07D235/26GK102206186SQ20111009565
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權日2011年4月18日
發(fā)明者樓新燦, 陳立坤 申請人:張家港市信誼化工有限公司