專利名稱：一種(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商業(yè)名稱為(S)-奧 拉西坦，以下同)的制備方法。 奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是由兩種異 構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam^n (R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。 (S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體，化學名為( -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷 乙酰胺，其化學結構如下圖
權利要求
1.一種(S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包含以下步驟(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，無機堿的用量以控制PH 值為7. 3士0. 3，攪拌下升溫至回流；(b)逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，再分批加入其余的無機堿， 以控制所述反應的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后繼續(xù)回流反應，反應完成后過濾濃縮得 (S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產品；(d)將上述粗產品的水溶液通過強酸性陽離子交換樹脂后并收集，再通過強堿性陰離 子交換樹脂中和收集的溶液；(e)將上述中和后的溶液濃縮后用乙醇進行第一次重結晶處理，用異丙醇或者甲醇/ 丙酮的混合溶液進行第二次重結晶后得所述產品。
2.如權利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中a) 步驟中所述回流不少于2小時；(b)步驟中所述分批加入無機堿為5 8批次；(c)步驟 中所述反應時間為20 觀小時，所述過濾為熱過濾；(d)步驟中所述粗產品的水溶液按 粗產品水=1克0. 5 1. 2毫升，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產品所述 強酸性陽離子交換樹脂=1克8 12毫升；(e)步驟中，所述用乙醇進行第一次重結晶處理 的用量為所述濃縮后的粗產品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升；所述第二次重結晶處理中的 用量為第一次重結晶后的粗產品異丙醇=1克8. 0 15. 0毫升，或第一次重結晶后的 粗產品甲醇=1克1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為 1 :2 4。
3.如權利要求2所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其步驟依 次為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，控制pH值為7.3士0. 3， 攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時后，逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，分5 8批 加入無機堿，以保證所述反應的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應20 觀小時，然后熱過濾濃縮 得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產品；(d)將上述粗產品與水按1克0.5 1. 2毫升的比例混合后得到粗產品溶液，將此粗 產品溶液通過001 X 7強酸性陽離子交換樹脂并收集后再使用201 X 7強堿性苯乙烯系陰離 子交換樹脂中和并收集，其中001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂的用量為所述粗產 品所述001X7強酸性陽離子交換樹脂=1克8 12毫升；(e)將上述中和收集的溶液濃縮得粗產品，用乙醇進行第一次重結晶，乙醇的用量按所 述濃縮后的粗產品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升，且在將粗產品溶解到乙醇中后，加入活性 炭脫色，所述活性炭與所述濃縮后的粗產品的重量比為1 :35 55，然后用異丙醇或者甲醇 /丙酮的混合溶液進行第二次重結晶；所述第二次重結晶處理中的用量比為第一次重結 晶后的粗產品異丙醇=1克8. 0 15. 0毫升；或第一次重結晶后的粗產品甲醇=1克 1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇與丙酮的體積比為1 :2 4。
4.如權利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其步驟如下(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽518.4g、碳酸氫鈉394g和無水乙醇3. 7L投入三口反應瓶中，控 制PH值為7. 4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯781.6g，在滴加的過程中， 分8批加入其余的碳酸氫鈉394g，通過pH值的檢查控制每次加入的堿量，以保證所述反應 的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應M小時，HPLC測定產物(S)-4-羥 基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量為75%時終止反應，將得到的溶液熱過濾濃縮得 (S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產品；(d)將上述粗產品溶解于800ml水中，經過001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂 8. OL處理，收集產物部分，用201X7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶 液，根據(jù)溶液的PH測定達到7. 0士0. 1時判定中和完成；(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇750ml加熱，溶解清亮后加入活性碳IOg 脫色30分鐘，過濾，冷卻結晶后得白色結晶產品(S)-奧拉西坦MOg ；再采用360ml甲醇 /1080ml丙酮混合溶劑重結晶得(S)-奧拉西坦。
全文摘要
一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺或甘氨酰胺鹽酸鹽為原料在醇溶劑和堿性條件下反應得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產品和該粗產品的純化處理，其特征在于所述堿性條件下反應是通過在所述反應過程中分次加入無機堿以控制所述反應中pH值≤8.5；所述反應是在升溫至回流的條件下進行的；所述純化處理是采用離子交換樹脂和重結晶來實現(xiàn)的。本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯和甘氨酰胺鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環(huán)保、無污染；本發(fā)明中的制備反應周期短，操作簡便，制備的(S)-奧拉西坦產品，其HPLC純度高達98.5%以上。
文檔編號C07D207/273GK102070502SQ201110003499
公開日2011年5月25日 申請日期2008年10月13日 優(yōu)先權日2008年10月13日
發(fā)明者于媛媛, 葉雷, 平原, 榮祖元, 陳宇瑛 申請人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司