專利名稱：：一種(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及到一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺(商業(yè)名稱為(S)-奧拉西坦，以下同)的制備方法。奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體，化學(xué)名為(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下圖據(jù)WO93/06826報道奧拉西坦的兩個異構(gòu)體用于大腦功能改進劑的活性有差異，其中(S)-奧拉西坦比(R)-奧拉西坦的活性更強。專利WO2005/115978中的(S)-奧拉西坦的制備方法，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應(yīng)得到最終產(chǎn)品奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應(yīng)液的堿性，但由于奧拉西坦在強堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了奧拉西坦的收率。另外，專利WO2005/115978中的(S)-奧拉西坦的制備方法中，反應(yīng)可以在溫度為0100°C條件下進行，但是在這樣一個寬的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)的效率相差值很大，它尚不能給出一個產(chǎn)品收率最高的反應(yīng)溫度范圍。此外，在純化最終產(chǎn)品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法，使用的洗脫液為有機混合溶劑，溶劑量大，污染大且不易回收，成本高，且硅膠柱層析方法也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的就在于提供一種收率高的制備高純度(S)-奧拉西坦的方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，它包
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容括用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗產(chǎn)品和該粗產(chǎn)品的純化處理，其特征在于上述堿性條件下反應(yīng)是通過在上述反應(yīng)過程中分次加入無機堿以控制上述反應(yīng)中PH值^8.5。為了進一步提高(S)-奧拉西坦的收率，上述反應(yīng)是在升溫至回流的條件下進行的。為了便于適宜工業(yè)化生產(chǎn)，對粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品溶解后通過離子交換樹脂以及重結(jié)晶來實現(xiàn)的。本發(fā)明中，上述(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺粗產(chǎn)品是由上述(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到的；為了使得反應(yīng)物和產(chǎn)物易于溶解以及反應(yīng)完成后的處理方便，上述極性溶劑優(yōu)選為醇類化合物。上述(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為市售商品，它的結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X代表鹵原子Br或Cl，R代表l2個碳原子的烷基。上述反應(yīng)中的甘氨酰胺優(yōu)選為甘氨酰胺鹽酸鹽；本發(fā)明之所以優(yōu)選甘氨酰胺鹽酸鹽是由于甘氨酰胺鹽酸鹽在常溫下化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，這樣可以確保反應(yīng)質(zhì)量。上述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和異丙醇中的任意一種或多種。上述無機堿可以選擇碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。上述的原料(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比為1.0:0.81.2;(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與極性溶劑的用量比為1摩爾6001000毫升。上述粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶處理。上述強酸性陽離子交換樹脂為001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂；上述強堿性陰離子交換樹脂為201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂。001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂和201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂具有交換容量高、交換速度快，機械強度好等特點，特別適合本反應(yīng)使用。上述強酸性陽離子交換樹脂使用4倍體積的1摩爾/升的鹽酸溶液再生，用水洗至中性；上述強堿性陰離子交換樹脂使用4倍體積的1摩爾/升的氫氧化鈉溶液再生，用水洗至中性。上述重結(jié)晶處理，即采用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理，采用異丙醇或甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結(jié)晶處理。上述第一次重結(jié)晶中，將所述濃縮后的粗產(chǎn)品溶解到乙醇中后，還可以加入一定量的活性炭脫色；上述活性炭與上述濃縮后的粗產(chǎn)品的重量比為1:3080。上述(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它具體包含以下步驟(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，無機堿的用量以控制pH值為7.3±0.3，攪拌下升溫至回流，使甘氨酰胺鹽酸鹽充分游離，確保反應(yīng)充分、完全；(b)逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，再分批加入其余的無機堿，以控制所述反應(yīng)的pH值58.5，這樣即滿足了反應(yīng)條件為堿性，又可以保護目標(biāo)產(chǎn)物不被破壞；(c)滴加完(S)斗鹵-3-羥基丁酸酯后繼續(xù)回流反應(yīng)，HPLC測定產(chǎn)物(S)-4-羥基-2-氧代小吡咯烷乙酰胺含量最高時終止反應(yīng)，將得到的溶液過濾后濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；其中的產(chǎn)物(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量最高值可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過有限的試驗確定；(d)將上述粗產(chǎn)品的水溶液通過強酸性陽離子交換樹脂后并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液；(e)將上述中和后的溶液濃縮后用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理，用異丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液進行第二次重結(jié)晶后得所述產(chǎn)品。上述步驟中，其中(a)步驟中所述回流不少于2小時；(b)步驟中所述分批加入無機堿為58批次；(C)步驟中所述反應(yīng)時間為2028小時，所述過濾為熱過濾;(d)步驟中所述粗產(chǎn)品的水溶液按粗產(chǎn)品水=1克0.51.2毫升，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述強酸性陽離子交換樹脂=1克812毫升；(e)步驟中，所述用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理的用量為所述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1.03.0毫升；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量為第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品異丙醇-l克8.015.0毫升，或第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為l:24。上述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，最優(yōu)選的方案步驟依次為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，控制？11值為7.3±0.3，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，分58批加入無機堿，以保證所述反應(yīng)的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)2028小時，HPLC測定產(chǎn)物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量最高時終止反應(yīng)，然后熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品與水按l克0.51.2亳升的比例混合后得到粗產(chǎn)品溶液，將此粗產(chǎn)品溶液通過001x7強酸性陽離子交換樹脂并收集后再使用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集，其中001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品:所述001x7強酸性陽離子交換樹脂=1克S12毫升；(e)將上述中和收集的溶液濃縮得粗產(chǎn)品，用乙醇進行第一次重結(jié)晶，乙醇的用量按所述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1.03.0毫升，且在將粗產(chǎn)品溶解到乙醇中后，加入活性炭脫色，所述活性炭與所述濃縮后的粗產(chǎn)品的重量比為1:3555,然后用異丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液進行第二次重結(jié)晶；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量比為第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品異丙醇=1克8.015.0毫升；或第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇與丙酮的體積比為1:24。采用本發(fā)明方法制備的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺HPLC純度達98.5%以上。為了說明本發(fā)明的有益效果，本發(fā)明人進行了以下對比試驗對比試驗一PH值對(S)-奧拉西坦收率的影響試驗l:一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽55.0g、碳酸鈉29.2g和無水乙醇500ml投入反應(yīng)瓶中，控制pH值為7.4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯99.6g，在滴加的過程中，分6批加入其余的碳酸鈉29.1g，通過PH值的檢査控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的pH值58.5;(c灘加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)26小時，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于100ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂800ml處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇150ml加熱，溶解清亮后加入活性碳lg脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦25.0g;再采用甲醇/丙酮(體積比1/3)混合溶劑重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦19.0g(HPLC:99.14%)。試驗2:—種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽55.0g、碳酸鈉58.3g和無水乙醇500ml投入反應(yīng)瓶中，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯99.6g;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)26小時，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于100ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂800ml處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇150ml加熱，溶解清亮后加入活性碳lg脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦18.6g;再采用甲醇/丙酮(體積比1/3)混合溶劑重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦12.3g(HPLC:99.34%)。分析試驗1和試驗2的原料及用量完全相同，工藝步驟基本相同，所不同的是試驗l采用的是分次加碳酸鈉，控制PH值的范圍為8.0i0.5;而試驗2采用的是一次加碳酸鈉，沒有控制PH值范圍，所測得PH值為9。試驗1和試驗2得到終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦分別為19.0g(HPLC:99.14e/。)和12.3g(HPLC:99.34%);試驗1得到的(S)-奧拉西坦比試驗2得到的(S)-奧拉西坦多6.7g，而純度只相差0.2%。結(jié)論強堿性溶液中容易破壞(S)-奧拉西坦，大大影響(S)-奧拉西坦的收率。對比試驗二反應(yīng)溫度對(S)-奧拉西坦收率的影響試驗3:—種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽55.0g、碳酸鈉29.2g和無水乙醇500ml投入反應(yīng)瓶中，控制pH值為7.4左右，攪拌下升溫至60'C;(b)攪拌2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯99.6g，在滴加的過程中，分6批加入其余的碳酸鈉29.1g，通過PH值的檢査控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)26小時，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于100ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂800ml處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇150ml加熱，溶解清亮后加入活性碳lg脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦18.8g;再采用甲醇/丙酮(體積比1/3)混合溶劑重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦12.5g(HPLC:99.35%)。采用對比試驗一中的試驗1作為對比組。分析試驗1和試驗3的原料及用量完全相同，工藝步驟基本相同，所不同的是試驗l的反應(yīng)是在升溫至回流的狀態(tài)下進行的；而試驗3的反應(yīng)溫度為6(TC,沒有達到溶劑回流的溫度。試驗1和試驗3得到終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦分別為19,0g(HPLC:99.14。/。)和12.5g(HPLC:99.35%);試驗1得到的(S)-奧拉西坦比試驗3得到的(S)-奧拉西坦多6.5g，而純度只相差0.21%。結(jié)論回流的條件下有利于反應(yīng)充分進行，能夠大大提高產(chǎn)品(S)-奧拉西坦的收率。本發(fā)明的有益效果為1、本發(fā)明人在本發(fā)明中通過大量的反復(fù)的試驗，確定了本發(fā)明中反應(yīng)的堿性條件的最佳PH值58.5，并通過分批次加堿來嚴格控制整個反應(yīng)過程中的PH值，使得在本發(fā)明中既能滿足反應(yīng)所需的堿性條件，使得反應(yīng)能夠充分地進行，又能避免目標(biāo)產(chǎn)品(S)-奧拉西坦在強堿溶液中被破壞，從而提高了目標(biāo)產(chǎn)品(S)-奧拉西坦的收率，降低了成本。2、本發(fā)明人在本發(fā)明中，將反應(yīng)溫度控制在回流狀態(tài)下進行，使得反應(yīng)能夠很充分、完全地進行，提高了目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦的收率，降低了成本。3、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當(dāng)，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復(fù)使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機溶劑，無污染，同時更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。4、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯和甘氨酰胺鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環(huán)保、無污染；本發(fā)明中的制備反應(yīng)周期短，操作簡便，制備的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品，其HPLC純度高達98.5%以上。5、本發(fā)明中使用的大部分有機溶劑毒性小、污染低，如乙醇、異丙醇等，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產(chǎn)，也符合國家環(huán)保要求?？傊?，本發(fā)明提供了一種成本低、收率高和適宜工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度(S)-奧拉西坦的方法。具體實施例方式通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例可以進一步清楚地了解本發(fā)明，但它們不是對本發(fā)明的限定。實施例1一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽518.4g、碳酸氫鈉394g和無水乙醇3.7L投入三口反應(yīng)瓶中，控制pH值為7.4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯781.6g，在滴加的過程中，分8批加入其余的碳酸氫鈉394g，通過PH值的檢査控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的pH值58.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)24小時，HPLC測定產(chǎn)物(8)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量為75%時終止反應(yīng)，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于800ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂8.0L處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇750ml加熱，溶解清亮后加入活性碳10g脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦240g;再采用甲醇/丙酮(體積比1/3)混合溶劑(360ml/1080ml)重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦160g(HPLC:99.3%)。實施例2一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽28.50g、碳酸氫鈉20.65g和無水乙醇200ml投入三口反應(yīng)瓶中，控制pH值為7.4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯39.08g，在滴加的過程中，分5批加入其余的碳酸氫鈉20.65g，通過PH值的檢査控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的pH(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)24小時，HPLC測定產(chǎn)物(3)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺含量為74%時終止反應(yīng)，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于50ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂500ml處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇45ml加熱，溶解清亮后加入活性碳lg脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦12.6g;再采用甲醇/丙酮(體積比1/3)混合溶劑(20ml/60ml)重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦8.0g(HPLC:99.04%)。實施例3一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其具體步驟為-(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽277.1g、碳酸氫鈉210.6g和無水乙醇2000ml投入三口反應(yīng)瓶中，控制pH值為7.4左右，撹拌下升溫至回流；(b)回流2小時以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯417.8g，在滴加的過程中，分8批加入其佘的碳酸氫鈉210.6g，通過PH值的檢查控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的pH值￡8.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)24小時，HPLC測定產(chǎn)物(5)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺含量為72%時終止反應(yīng)，將得到的溶液熱過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于50ml水中，經(jīng)過001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂4L處理，收集產(chǎn)物部分。用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的pH測定達到7.0±0.1時判定中和完成。(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇400ml加熱，溶解清亮后加入活性碳5g脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦143.0g;再采用1300ml異丙醇重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦87.0g(HPLC:99.57%)。實施例47-一種(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中各原料用量及工藝參數(shù)見表l表4,其余同實施例1。表l實施例47中各原料用量及工藝參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2實施例47中的無機堿的類別<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4實施例47中的(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯的類別<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1.一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品和該粗產(chǎn)品的純化處理，其特征在于所述堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程中分次加入無機堿以控制所述反應(yīng)中PH值≤8.5。2、如權(quán)利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)是在升溫至回流的條件下進行的。3、如權(quán)利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于:所述粗產(chǎn)品的純化處理是采用離子交換樹脂和重結(jié)晶來實現(xiàn)的。4、如權(quán)利要求l、2或3所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于所述(8)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺粗產(chǎn)品是由所述(8)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到的；所述極性溶劑為醇類化合物。5、如權(quán)利要求4所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，它的結(jié)構(gòu)式為其中X代表鹵原子Br或Cl，R代表l2個碳原子的烷基；所述甘氨酰胺為甘氨酰胺鹽酸鹽；所述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和異丙醇中的任意一種或多種；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。6、如權(quán)利要求5所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中原料(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比為1.0:0.81.2;(S)-4-卣-3-羥基丁酸酯與極性溶劑的用量比為1摩爾6001000毫升。7、如權(quán)利要求3所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其中所述粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶處理。8、如權(quán)利要求7所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的制備方法，其中所述強酸性陽離子交換樹脂為001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂；所述強堿性陰離子交換樹脂為201x7堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂。9、如權(quán)利要求3、7或8所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述重結(jié)晶處理，即采用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理，采用異丙醇或甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結(jié)晶處理。10、如權(quán)利要求9所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述第一次重結(jié)晶中，對所述濃縮后的粗產(chǎn)品加入活性炭脫色。11、如權(quán)利要求10所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述活性炭與所述濃縮后的粗產(chǎn)品的重量比為1:3080。12、如權(quán)利要求6所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包含以下步驟(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，無機堿的用量以控制pH值為7.3士0.3，攪拌下升溫至回流；(b)逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，再分批加入其余的無機堿，以控制所述反應(yīng)的pH值^8.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后繼續(xù)回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯垸乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品的水溶液通過強酸性陽離子交換樹脂后并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液；(e)將上述中和后的溶液濃縮后用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理，用異丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液進行第二次重結(jié)晶后得所述產(chǎn)品。13、如權(quán)利要求12所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中a)步驟中所述回流不少于2小時；(b)步驟中所述分批加入無機堿為58批次；(c)步驟中所述反應(yīng)時間為2028小時，所述過濾為熱過濾；(d)步驟中所述粗產(chǎn)品的水溶液按粗產(chǎn)品水=1克0.51.2毫升，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品；所述強酸性陽離子交換樹脂=1克812毫升；(e)步驟中，所述用乙醇進行第一次重結(jié)晶處理的用量為所述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1.03.0毫升；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量為第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品異丙醇=1克8.015.0毫升，或第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1:24。14、如權(quán)利要求13所述的(S)-4-羥基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其步驟依次為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機堿加入醇類化合物溶劑中，控制pH值為7.3±0.3，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時后，逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，分58批加入無機堿，以保證所述反應(yīng)的pH值^8.5;(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)2028小時，然后熱過濾濃縮得(8)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品與水按1克0.51.2毫升的比例混合后得到粗產(chǎn)品溶液，將此粗產(chǎn)品溶液通過001x7強酸性陽離子交換樹脂并收集后再使用201x7強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集，其中001x7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述001x7強酸性陽離子交換樹脂=1克812(e)將上述中和收集的溶液濃縮得粗產(chǎn)品，用乙醇進行第一次重結(jié)晶，乙醇的用量按所述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1.03.0毫升，且在將粗產(chǎn)品溶解到乙醇中后，加入活性炭脫色，所述活性炭與所述濃縮后的粗產(chǎn)品的重量比為1:3555，然后用異丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液進行第二次重結(jié)晶；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量比為第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品異丙醇=1克8.015.0毫升；或第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品甲醇=1克1.02.0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇與丙酮的體積比為h24。全文摘要本發(fā)明提供一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品和該粗產(chǎn)品的純化處理，其特征在于所述堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程中分次加入無機堿以控制所述反應(yīng)中pH值≤8.5。發(fā)明人在本發(fā)明中通過大量的反復(fù)的試驗，確定了本發(fā)明中反應(yīng)的堿性條件的最佳pH值≤8.5，并通過分批次加堿來嚴格控制整個反應(yīng)過程中的pH值，使得在本發(fā)明中既能滿足反應(yīng)所需的堿性條件，使得反應(yīng)能夠充分地進行，又能避免目標(biāo)產(chǎn)品(S)-奧拉西坦在強堿溶液中被破壞，從而提高了目標(biāo)產(chǎn)品(S)-奧拉西坦的收率，降低了成本。文檔編號A61P25/00GK101367757SQ20081023286公開日2009年2月18日申請日期2008年10月13日優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日發(fā)明者于媛媛,雷葉,原平,榮祖元,陳宇瑛申請人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司