專利名稱：制備二噁烷乙酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備通式(1)的酯的方法，
其中R1代表離去基團、CN、OH、或COOR5基團，R3和R4各自獨立地代表具有1-3個碳原子的烷基，R2和R5各自獨立地代表酯殘基，其中通式(2)的相應鹽在惰性溶劑中與酰氯化試劑接觸形成相應的酰氯，該酰氯在N-甲基嗎啉(NMM)存在下與通式R2OH的醇接觸，
其中M代表H或堿(堿土)金屬。
背景技術：
很多酯的制備方法都是本領域已知的，例如經(jīng)由酰氯制備酯的方法。然而，期望這些方法不會由于該化合物在酸性條件下缺乏穩(wěn)定性而導致無法得到高產(chǎn)率。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定、高產(chǎn)的制備酯的方法，甚至是大規(guī)模和較高濃度下的制備。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使是在酸的酯化中難以得到的空間位阻酯，如叔丁酯之類的酯也可以通過簡單的可再現(xiàn)的方法以高產(chǎn)率獲得通式(1)的不穩(wěn)定分子。
通過本發(fā)明的方法，可以高產(chǎn)率地制備在酸性條件下，如pH＜4時不穩(wěn)定的通式(1)的酯。
R1代表離去基團、CN、OH或COOR5基團，其中R5代表酯殘基，例如具有1-6個碳原子的烷基，或者具有例如6-12個碳原子的芳基。所述的離去基團是指可以容易地置換的基團，例如鹵素，如Cl、Br或I；甲苯磺酸酯基；甲磺?；?；酰氧基，例如1-6個碳原子的，特別是乙酰氧基；苯乙酰氧基；烷氧基，如具有1-6個碳原子的，或(雜)芳氧基，如具有6-12個碳原子的。優(yōu)選R1為Cl。
R2代表酯殘基，優(yōu)選烷基，例如1-6個碳原子的烷基或芳基，例如6-12個碳原子的芳基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的方法制備的一個重要的酯基團是叔丁酯。
R3和R4各自獨立地代表C1-C3烷基，例如甲基或乙基。優(yōu)選R3和R4都代表甲基。
通式(2)中的M可選自H，堿金屬，例如鋰、鈉、鉀和堿土金屬，例如鎂或鈣。優(yōu)選M代表鈉或鉀。
酰氯化試劑可選自通常已知的試劑。酰氯化試劑的適宜的例子為乙二酰氯、亞硫酰氯，PCl3，PCl5和POCl3。優(yōu)選的酰氯化試劑的量相對于通式(2)的鹽過量，例如為1-3當量，更優(yōu)選1.2-1.8當量。
如果需要，也可在制備酰氯時加入催化劑。催化劑的量相對于通式(2)的鹽可以是例如0-1，優(yōu)選0-0.5當量。更高劑量的催化劑也是可以的，但是通常不會產(chǎn)生更好的效果。如果存在催化劑，優(yōu)選其量相對于通式(2)的鹽計算為0.05-0.2當量。適宜的催化劑是通常已知的加快酰氯化的催化劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
酰氯轉變?yōu)橥ㄊ?1)的酯是在通式R2OH的醇存在下進行的。通式R2OH的醇的量并不是關鍵的，優(yōu)選為相對于通式(2)的鹽計算為1-15當量，更優(yōu)選2-13當量，最優(yōu)選3-6當量。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，也可以在使用較低量叔丁醇時高產(chǎn)率地制備出叔丁酯。
酰氯轉變?yōu)橥ㄊ?1)的酯是在NMM存在下進行的。實際上，可以使用的有效吸收最后剩余的游離HCl的NMM的劑量相對于通式(2)的鹽計算可以是例如1.5-2.5當量，優(yōu)選1.8-2.0當量。當使用的酰氯化試劑過量較多時，優(yōu)選使用較高劑量的NMM；當使用的酰氯化試劑過量較少時，優(yōu)選使用較低劑量的NMM。
酰氯的形成反應優(yōu)選在-30℃-60℃，更優(yōu)選20℃-50℃之間進行。酰氯轉變?yōu)橥ㄊ?1)的酯的反應優(yōu)選在20℃-80℃，更優(yōu)選20℃-50℃下進行。
本發(fā)明的方法可以一步完成。優(yōu)選首先將通式(2)的鹽轉變?yōu)橄鄳孽Ｂ?，然后將該?；扰c通式R2OH的醇和NMM接觸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，形成的酰氯用NMM和通式R2OH的醇驟冷。
其中R1代表離去基團的通式(1)的產(chǎn)物可以隨后轉變?yōu)橄鄳幕衔?，其中R1代表酰氧基。此過程可以通過本身已知的方法完成，例如通過與酰氧基化試劑，如羧酸或磺酸、季銨或鏻鹽、羧酸或磺酸季銨或鏻鹽或其組合物反應。優(yōu)選季鏻鹽和羧酸或磺酸鹽的組合物作為酰氧基化試劑。
然后，將通式(1)的化合物，其中R1代表酰氧基，轉變?yōu)橄鄳幕衔铮渲蠷1代表羥基，例如通過在堿存在下進行溶劑解反應。適宜的堿是，例如堿(土)金屬氫氧化物或碳酸鹽或有機堿，例如堿(土)金屬的羧酸鹽如乙酸鹽、氨、吡啶類化合物、胺如三乙胺等。
具體實施例方式 下面通過實施例具體說明本發(fā)明。
實施例I 將1864克(4R-順)-(6-氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基乙酸鈉鹽(3.31摩爾)的水溶液和4.8升甲苯混合，減壓共沸蒸餾除去水。接著加入870克新鮮的甲苯，蒸餾除去。向得到的懸浮液中加入33.4克NMP。然后保持溫度為20℃，同時加入588克乙二酰氯。將得到的混合物在20-25℃下攪拌6小時，然后緩慢加入到979克叔丁醇和836克N-甲基嗎啉的混合物中。攪拌1小時后，加入3966克8％(w/w)NaOH水溶液，然后將此混合液在40℃下攪拌1.5小時。用3300克水洗滌有機相后，即可得到3064克目標產(chǎn)物叔丁酯的甲苯溶液，對應于751克(81％)產(chǎn)物。
實施例II 在100ml帶有4葉片攪拌器的HEL容器中，將8.0克(4R-順)-(6-氯甲基)-2，2-二甲基1，3-二噁烷-4-基-醋酸鈉鹽(92.4％；30毫摩爾)懸浮在41克甲苯和0.3克NMP(3毫摩爾)中。1小時內(nèi)在15-20℃下加入4.5克(36毫摩爾)乙二酰氯。將反應混合物(50克)攪拌2.5小時。然后把反應混合物分成兩部分A部分(23.83克)和B部分(24.25克)。將A部分的反應混合物在25℃下在一小時內(nèi)加入到222克(20當量)叔丁醇和3.0克(2當量)NMM的混合物中。反應混合物攪拌過夜然后用GC分析。叔丁酯的收率為88％。
實施例III-V 采用與實施例I所述相同的操作，用4當量乙醇、4當量異丙醇和4當量正己醇分別代替4當量丁醇可以得到相應的乙酯、異丙酯和正己酯。相對于作為原材料的鈉鹽計算，目標產(chǎn)物乙酯、異丙酯和正己酯的收率分別為89摩爾％、88摩爾％和84摩爾％。
實施例VI 35.0克(4R-順)-(6-氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯、14.8克溴化四丁基鏻、16.0克乙酸鉀和5.9克甲苯的混合物在減壓下加熱到105℃。在上述溫度下維持22小時后，將反應混合物冷卻到室溫，然后加入400克庚烷和350克水。用150克水洗滌有機相，然后用3.0克活性炭處理。活性炭濾掉后濃縮反應液，冷卻到-10℃，然后過濾分離得到結晶產(chǎn)物。得到24.9克(76％)白色結晶物質(zhì)。
權利要求
1.制備通式(1)酯的方法，
其中，通式(1)中的R1代表離去基團，所述離去基團是酰氧基，R3和R4各自獨立地代表1-3個C原子的烷基，R2代表酯殘基，其中通式(2)的相應鹽在惰性溶劑中與酰氯化試劑接觸形成相應的酰氯，并且該酰氯在N-甲基嗎啉存在下與通式R2OH的醇接觸，
其中，通式(2)中的R1代表離去基團，所述離去基團是氯，M代表H或堿(土)金屬，
其中，產(chǎn)物隨后被轉變?yōu)槠渲蠷1代表酰氧基的相應的通式(1)的酯。
2.制備通式(1)酯的方法，
其中，通式(1)中的R1代表羥基，R3和R4各自獨立地代表1-3個C原子的烷基，R2代表酯殘基，其中通式(2)的相應鹽在惰性溶劑中與酰氯化試劑接觸形成相應的酰氯，并且該酰氯在N-甲基嗎啉存在下與通式R2OH的醇接觸，
其中，通式(2)中的R1代表離去基團，所述離去基團是氯，M代表H或堿(土)金屬，
其中，產(chǎn)物隨后被轉變?yōu)槠渲蠷1代表酰氧基的相應的通式(1)的酯，和然后被轉變?yōu)槠渲蠷1代表OH的相應的化合物。
3.權利要求1或2的方法，其中M代表堿金屬。
4.權利要求1或2的方法，其中R2代表烷基。
5.權利要求4的方法，其中R2代表叔丁基。
6.權利要求1或2的方法，其中酰氯化試劑是乙二酰氯。
7.權利要求1或2的方法，其中酰氯化是在催化劑存在下完成的。
8.權利要求1或2的方法，其中通式R2OH的醇的量相對于通式(2)的鹽計算為3-6當量。
9.權利要求1或2的方法，其中首先把通式(2)的鹽轉變?yōu)橄鄳孽Ｂ龋缓笞屧擋；扰c通式R2OH的醇和N-甲基嗎啉接觸。
10.權利要求8的方法，其中所述酰氯用通式R2OH的醇和N-甲基嗎啉驟冷。
全文摘要
制備二噁烷乙酸酯的方法，所述方法是制備通式(1)酯的方法，其中R1代表離去基團、CN、OH、或COOR5基團，R3和R4各自獨立地代表1-3個碳原子的烷基，R2和R5各自獨立地代表酯殘基，其中通式(2)的相應鹽，其中M代表H或堿(土)金屬，在惰性溶劑中與酰氯化試劑接觸形成相應的酰氯，該酰氯在N-甲基嗎啉存在下與通式R2OH的醇接觸。優(yōu)選M代表堿金屬，R2代表烷基，優(yōu)選叔丁基。
文檔編號C07D319/06GK101812045SQ20101017255
公開日2010年8月25日 申請日期2003年6月12日 優(yōu)先權日2002年6月17日
發(fā)明者H·C·C·K·巴克爾范, D·M·C·卡蘭特, J·H·M·H·科艾斯特拉, P·J·D·馬爾斯 申請人:阿斯利康(英國)有限公司