專(zhuān)利名稱(chēng)：丙烯酰胺類(lèi)化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及丙烯酰胺類(lèi)化合物及其藥物組合物，本發(fā)明還涉及所述化合物及其藥物組合物用于抗細(xì)胞凋亡，預(yù)防或治療與細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的用途，以及用于保護(hù)心肌細(xì)胞和預(yù)防或治療與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀中的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡一般是指機(jī)體細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中或在某些因素作用下，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一種程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡普遍存在于生物界，既發(fā)生于生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。對(duì)胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生、組織內(nèi)正常細(xì)胞群的穩(wěn)定、機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時(shí)引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用， 一直是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。研究表明，有很多重大疾病的發(fā)生都與細(xì)胞過(guò)度凋亡有關(guān)，例如在艾滋病的發(fā)展過(guò)程中，CD4+T細(xì)胞數(shù)目的減少；移植排斥反應(yīng)中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡；缺血及再灌注損傷，心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病(如阿爾海默次病、帕金森氏癥等)；暴露于電離輻射引起的多種組織細(xì)胞凋亡等。有證據(jù)表明，心肌細(xì)胞凋亡與許多心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。 通過(guò)研究心肌細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)梗死的心肌死亡不等于心肌壞死，凋亡是心肌梗死的機(jī)制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此時(shí)心肌的大量凋亡，加重了心肌的破壞。1989年，N印omniashchiWi等觀察饑餓性心肌萎縮超微結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白合成降低，細(xì)胞數(shù)減少，但不伴細(xì)胞核相應(yīng)成比例地減少，由此初步提出饑餓性心肌萎縮是由細(xì)胞凋亡所致。1994年，Gottlieb和Kawano等采用電鏡結(jié)合 DNA凝膠電泳方法取得了心肌細(xì)胞凋亡的直接證據(jù)，前者揭示再灌注損傷誘發(fā)兔心肌細(xì)胞凋亡，后者證實(shí)心肌炎患者伴發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。Tanaka等培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞中，也證明了凋亡的存在。由于方法學(xué)的進(jìn)步和凋亡的研究深入，已在多種心臟病中發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡的病理作用。研究表明，自發(fā)性高血壓小鼠(SHR)心臟損害與凋亡有關(guān)；晚期由肥厚心臟轉(zhuǎn)向心力衰竭為心肌細(xì)胞凋亡所致；急性心梗除壞死外，梗塞早期和再灌注損傷也誘發(fā)凋亡；心肌細(xì)胞凋亡同樣見(jiàn)于移植的心臟和右室發(fā)育不良性心肌病，缺氧同樣誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。凋亡在某種程度上具有可復(fù)性，心肌梗死和缺血/再灌注中的細(xì)胞凋亡有其特點(diǎn)和規(guī)律，利用其特點(diǎn)可以預(yù)防和減少細(xì)胞凋亡，為臨床預(yù)防缺血/再灌注損傷提供啟示；在再灌注過(guò)程中，產(chǎn)生收縮帶區(qū)域(梗死灶周?chē)?的細(xì)胞凋亡是由一些誘因誘導(dǎo)產(chǎn)生的，可以利用凋亡的抑制因素如藥物等來(lái)預(yù)防凋亡，治療凋亡引起的相應(yīng)疾病。但目前可供臨床應(yīng)用的用于抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)細(xì)胞的藥物種類(lèi)和數(shù)量還很少，選擇性和靶向性都不高，因此不斷研究開(kāi)發(fā)新的安全有效的抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)細(xì)胞的藥物， 尤其是具有全新作用機(jī)制的藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
為了開(kāi)發(fā)新的安全有效的抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)細(xì)胞的藥物，發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期、大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)丙烯酰胺類(lèi)化合物，其具有抗細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，能夠用于預(yù)防或治療與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀。具體地，本發(fā)明的第一方面涉及通式I所示的丙烯酰胺類(lèi)化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物。
權(quán)利要求
1.通式I化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，
2.通式I化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，其中 A代表=S或和-SR4 ；X 代表 F、Cl、Br 或 I ； R1代表噻吩基或取代噻吩基；R2> R3代表氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、單取代或二取代氨基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、取代苯基C1-C6烷基、雜環(huán)基C1-C6烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基，其中1 2和民可以合環(huán)成飽和環(huán)烷烴、含氮或含氧雜環(huán)；R4代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基。
3.通式I化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，其中 A代表=S或-SR4 ；X代表Cl ；R1代表2-噻吩基或3-噻吩基；R2> R3代表氫、甲基、異丙基、2-甲氧基乙基、3-異丙氧基丙基、2-N，N- 二甲基乙基、環(huán)己基、環(huán)庚基、鄰甲氧基苯基、鄰氟苯基、鄰氯苯基、對(duì)氯苯基、芐基或8-喹啉基，其中Ii2和 R3可以合環(huán)成哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、N-甲基哌嗪環(huán)； R4代表甲基、乙基。
4.具有下述結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，(1)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1- (8-喹啉基氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(2)(2E) -3- (3-噻吩基)-N- [ 1- (8-喹啉基氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(3M2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1 - (4-甲苯氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(4)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(2-甲氧基苯氨基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(5)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-芐氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(6)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-環(huán)己氨基硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(7)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [1-異丙氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(8)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- [ 1- (2-氟苯氨基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(9)(2E) -3-(2-噻吩基)-N-[l-(3-異丙氧基丙氨基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(10)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(2-甲氧甲?；桨被?硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(11)(2E) -3- (2-噻吩基)-N- (1-環(huán)庚氨基硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基)-2-丙烯酰胺；(12)(2E) -3- (2-噻吩基)-N-[1- (1-嗎啉基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(13)QE)-3-(2-噻吩基)-Ν-[1-(4-甲基哌嗪基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(14)(2E)-3-(2-噻吩基)-N-[1-(8-喹啉基氨基)甲硫代亞甲氨基_2，2，2_三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(15)(2E)-3-苯基-[1-(1-嗎啉基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(16)(2E)-3-苯基-[1-(1-哌啶基)硫代甲酰氨基-2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；或(17)(2E) -3-苯基-[1- (3-甲氧基芐基)硫代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺。
5.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其異構(gòu)體，可藥用鹽及溶劑化物，用于制備抗細(xì)胞凋亡、預(yù)防或治療與細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其異構(gòu)體，可藥用鹽及溶劑化物，用于制備保護(hù)心肌細(xì)胞、預(yù)防或治療與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的藥物的用途。
8.一種抗細(xì)胞凋亡、預(yù)防或治療與細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其異構(gòu)體，可藥用鹽及溶劑化物。
9. 一種保護(hù)心肌細(xì)胞、預(yù)防或治療與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或其異構(gòu)體，可藥用鹽及溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物；本發(fā)明還涉及包含通式I化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物；本發(fā)明還涉及通式I化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽及溶劑化物，用于抗細(xì)胞凋亡、預(yù)防或治療與細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀的用途；特別是用于保護(hù)心肌細(xì)胞和預(yù)防或治療與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病或癥狀中的用途。
文檔編號(hào)C07D295/215GK102241673SQ20101017248
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者何昆侖, 劉春蕾, 劉涓, 李松, 李蕊君, 李薇, 李鑫, 王捷, 王莉莉, 肖軍海, 胡國(guó)梁, 鄭志兵, 鐘武, 龍隆 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院