專利名稱：一種阿利克侖化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿利克侖化合物及其精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告的西方國(guó)家大規(guī)模人群調(diào)查結(jié)果顯示，成人高血壓 患病率為8% -18%，全世界高血壓患病率約10%。近年來調(diào)查表明，我國(guó)高血壓患者有 1. 8億，每年新增高血壓患者350萬。高血壓是我國(guó)最常見的心血管疾病，也是最大的流行 病之一。它不僅患病率高，且常引起心、腦、腎并發(fā)癥，是腦卒中。冠心病的主要危險(xiǎn)因素之 一。目前抗高血壓藥物種類繁多，按作用機(jī)制分為利尿劑、腎上腺素受體阻滯藥、鈣通道阻 滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗藥等。阿利克侖是瑞士諾華公司研發(fā)的一種新型抗高血壓藥，2007年先后在美國(guó)和歐 盟批準(zhǔn)上市，是一種口服有效的作用于腎素血管緊張素固酮系統(tǒng)(RAS)的非肽類腎素抑制 齊U，是高血壓治療領(lǐng)域推出的首個(gè)具有新型藥理作用機(jī)制的藥物。阿利克侖，化學(xué)名為(25，45，55，75)-5-氨基4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺，分 子式C3tlH54ClN3O6,分子量588. 22，結(jié)構(gòu)式為 阿利克侖在制劑中以富馬酸鹽的形式存在，口服吸收生物利用度約2. 5%, t1/2 = 20-45h, 口服l-3h血藥濃度達(dá)峰，用藥7-8d后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。阿利克侖吸收劑量的1/4 以原型經(jīng)尿液排泄。臨床研究服藥后患者血液腎素活性降低約50%-80%，且無劑量依賴 性。臨床單獨(dú)使用2周后，85%-90%的患者血壓明顯下降。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)控顯示，在給藥間 隔期血壓仍能夠得到很好的控制，平均日間血壓與平均夜間活動(dòng)血壓的比值為0. 6-0. 9。阿 利克侖可以產(chǎn)生持續(xù)降壓效果，停藥數(shù)周后血壓才逐漸恢復(fù)到基線水平。阿利克侖與其他 抗高血壓藥物聯(lián)合給藥，降壓效果均優(yōu)于分別單獨(dú)給藥。阿利克侖原料藥的合成工藝報(bào)道很少，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的研究路線均非常復(fù)雜，收 率很低，而且得到的最終產(chǎn)物純度也很低，不能用于規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿利克侖化合物的精制方法，其通過酸堿成鹽反應(yīng)， 活性炭吸附和色譜柱吸附分離純化達(dá)到精制純化的目的，最終產(chǎn)物純度較現(xiàn)有產(chǎn)品有很大 的提高，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床用藥的安全。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下
一種如下所示結(jié)構(gòu)的阿利克侖化合物的精制方法， 先將阿利克侖和有機(jī)酸成鹽，用活性炭吸附純化，再用色譜柱分離純化，最后和堿 反應(yīng)，得到高純度的阿利克侖化合物。優(yōu)選地，上述方法中所述的酸選自富馬酸、門冬氨酸、酒石酸、蘋果酸、苯磺酸、草 酸、枸櫞酸、苯甲酸、水楊酸中的一種，優(yōu)選為富馬酸。優(yōu)選地，上述方法中所述的色譜柱純化條件為以體積比為1 3的異丙醇和乙腈 混合溶劑為流動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2. 8-5. 2ml/min，柱溫30-40°C。優(yōu)選地，上述方法中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀、氨水中的一種，優(yōu)選為碳酸氫鈉。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明阿利克侖化合物的制備步驟包括(1)將阿利克侖粗品溶于有機(jī)溶劑中，緩慢加入有機(jī)酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀， 過濾得到阿利克侖有機(jī)酸鹽固體；(2)將阿利克侖有機(jī)酸鹽溶于適量的純化水中，加入溶液總體積0. 1-0. 3(g/ml) 的活性炭，60-70°C攪拌20-30min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2. 8-5. 2ml/min，柱溫30-40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入堿溶液中和有機(jī)酸，60-80°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充 分?jǐn)嚢璺磻?yīng)2-4h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖。優(yōu)選地，上述方法中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、異丙醇、環(huán)己 烷、異丙醚、石油醚中的一種或多種，優(yōu)選為體積比為1 3的環(huán)己烷和異丙醚的混合溶劑。本發(fā)明提供的阿利克侖化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)、活性炭吸附和色譜柱 吸附分離純化，大大提高了阿利克侖的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床用 藥的安全，而且本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì) 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于IOOOml體積比為1 3的環(huán)己烷和異丙醚的混合 溶劑中，緩慢加入5%富馬酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖富馬酸鹽固體；(2)將阿利克侖富馬酸鹽溶于2000ml純化水中，加入2g活性炭，70°C攪拌20min， 過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2. 8ml/min，柱溫30°C，收集濾液；
(4)向?yàn)V液中加入10%碳酸氫鈉溶液，80°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分 攪拌反應(yīng)2h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖87. Sg,收率87. 8%。實(shí)施例2阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于IOOOml體積比為1 1的三氯甲烷和石油醚的混 合溶劑中，緩慢加入10%門冬氨酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖門冬氨酸 鹽固體；(2)將阿利克侖門冬氨酸鹽溶于2000ml純化水中，加入6g活性炭，60°C攪拌 30min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為5. 2ml/min，柱溫40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入5%碳酸鈉溶液，60°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分?jǐn)?拌反應(yīng)4h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖85. 9g，收率85. 9%。實(shí)施例3阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于1500ml體積比為2 1的環(huán)己烷和石油醚的混合 溶劑中，緩慢加入6%酒石酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖酒石酸鹽固體；(2)將阿利克侖酒石酸鹽溶于2000ml純化水中，加入4g活性炭，65°C攪拌20min， 過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為3. 9ml/min，柱溫40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入10%氨水溶液，70°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分?jǐn)嚢?反應(yīng)3h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖88. 4g，收率88. 4%。實(shí)施例4阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于IOOOml體積比為1 4的二氯甲烷和乙腈的混合溶 劑中，緩慢加入10%蘋果酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖蘋果酸鹽固體；(2)將阿利克侖蘋果酸鹽溶于2000ml純化水中，加入2g活性炭，70°C攪拌30min， 過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為3. 3ml/min，柱溫40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入4%氫氧化鈉溶液，60°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分 攪拌反應(yīng)2h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖85. 7g，收率85. 7%。實(shí)施例5阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于IOOOml體積比為1 2的異丙醇和異丙醚的混合 溶劑中，緩慢加入8%苯磺酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖苯磺酸鹽固體；(2)將阿利克侖苯磺酸鹽溶于3000ml純化水中，加積9g活性炭，60°C攪拌20min， 過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為4. 4ml/min,柱溫30°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入5%碳 酸氫鉀溶液，80°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分 攪拌反應(yīng)4h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖86. lg，收率86. 1%。
實(shí)施例6阿利克侖的精制(1)將IOOg阿利克侖粗品溶于IOOOml體積比為1 3的環(huán)己烷和異丙醚的混合 溶劑中，緩慢加入5%枸櫞酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾得到阿利克侖枸櫞酸鹽固體；
(2)將阿利克侖枸櫞酸鹽溶于2000ml純化水中，加入3g活性炭，70°C攪拌20min， 過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流 動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為4. Oml/min,柱溫40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入10%碳酸鉀溶液，70°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分?jǐn)?拌反應(yīng)3h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖85. 5g，收率85. 5%。
權(quán)利要求
一種如下所示結(jié)構(gòu)的阿利克侖化合物的精制方法，其特征在于先將阿利克侖和有機(jī)酸成鹽，用活性炭吸附純化，再用色譜柱分離純化，最后和堿反應(yīng)，得到高純度的阿利克侖化合物。FSA00000120566200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酸選自富馬酸、門冬氨酸、酒石酸、蘋果酸、 苯磺酸、草酸、枸櫞酸、苯甲酸、水楊酸中的一種，優(yōu)選為富馬酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于色譜柱純化條件為以體積比為1 3的 異丙醇和乙腈混合溶劑為流動(dòng)相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2. 8-5. 2ml/min，柱 溫 30-40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的一種，優(yōu)選為碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于制備步驟包括(1)將阿利克侖粗品溶于有機(jī)溶劑中，緩慢加入有機(jī)酸溶液，攪拌反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，過濾 得到阿利克侖有機(jī)酸鹽固體；(2)將阿利克侖有機(jī)酸鹽溶于適量的純化水中，加入溶液總體積0.l-0.3(g/ml)的活 性炭，60-70°C攪拌20-30min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將濾液通過色譜柱分離純化，以體積比為1 3的異丙醇和乙腈為混合溶劑流動(dòng) 相，固定相填料為硅膠或氧化鋁，流速為2. 8-5. 2ml/min，柱溫30-40°C，收集濾液；(4)向?yàn)V液中加入堿溶液中和有機(jī)酸，60-80°C減壓攪拌，逐漸析出固體，再保溫充分?jǐn)?拌反應(yīng)2-4h，過濾，水洗滌，50°C減壓干燥，得到高純度的阿利克侖。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、 異丙醇、環(huán)己烷、異丙醚、石油醚中的一種或多種，優(yōu)選為體積比為1 3的環(huán)己烷和異丙醚 的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿利克侖化合物的精制方法，先將阿利克侖和有機(jī)酸成鹽，用活性炭吸附，再用色譜柱分離純化，最后和堿反應(yīng)，得到高純度的阿利克侖化合物。本發(fā)明大大提高了阿利克侖的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床用藥的安全，而且本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C237/22GK101863796SQ20101016956
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司