專利名稱：一種合成依替米貝的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成1-(4-氟苯基)-(3R)-[344-氟苯基)_(3S)_羥基丙基]-GS)-(4-羥基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺(依替米貝)的新方法。
背景技術(shù)：
依替米貝(I)，英文名稱為feetimibe ；商品名稱為益適純，Ezetrol或艾澤庭， Zetia ；化學(xué)名稱為1- (4-氟苯基)-(3R) - [3_ (4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S) - (4-羥基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺，是由khering-Plough和Merck公司共同研發(fā)的首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，也是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。2002 年在美國上市以來，現(xiàn)已在超過40個國家獲準(zhǔn)上市。研究結(jié)果證明，依替米貝(I)無論是單用還是與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，都能收到很好的降脂效果，并且降脂的同時能降低低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平。另外，依替米貝(I)對一些難治性的遺傳性高膽固醇血癥如家族型純合子高脂血癥有很好的療效。
權(quán)利要求
1. 一種合成依替米貝的新方法，包含以下步驟(a)、3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)_羥基戊?；鵠-GS)-苯基噁唑烷酮(II)與N_4’_取代的酰氧基苯亞甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷(VII)和鈦路易斯酸存在下反應(yīng)生成3-[(5-(4_氟苯基)-(5 -羥基戊?；鵠-3-{(2R)-[l-(4-取代的酰氧基苯基)-(IS) - (4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R基優(yōu)選為氫、C1-C4的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R基優(yōu)選為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中化合物(II)與化合物(III)的用量的摩爾比為2 1 1 10之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)反應(yīng)溫度為-78 50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的三取代的氯硅烷(VII)選自三甲基硅氯、三乙基硅氯、三異丙基硅氯、叔丁基二甲基硅氯、或叔丁基二苯基硅氯；更優(yōu)選為三甲基硅氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的鈦路易斯酸選自四氯化鈦、四異丙氧基鈦、或四氯化鈦與四異丙氧基鈦的混合物；更優(yōu)選為四氯化鈦。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中的反應(yīng)是在適當(dāng)堿作用下進(jìn)行的，所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法中，其特征在于步驟(a)反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑下進(jìn)行的，所述的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或甲苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)在合適溶劑下進(jìn)行的，所述的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(C)所述的氟離子環(huán)化催化劑為四正丁基氟化銨、四乙基氟化銨、氟化銨、氟化鈉、氟化鉀、氟化氫、氟化氫吡啶絡(luò)合物；更優(yōu)選為四正丁基氟化銨。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)在合適溶劑下進(jìn)行的，所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)在合適溶劑下進(jìn)行的，所述的溶劑選自以下任一種或幾種的混合水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙醚、異丙醚、 甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)所述的質(zhì)子酸溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸；優(yōu)選為硫酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)反應(yīng)完成后，不經(jīng)分離直接進(jìn)行步驟(C)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)反應(yīng)完成后，不經(jīng)分離直接進(jìn)行步驟(d)。
17.化合物3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羥基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(IS) - (4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，
18.化合物3-[ (5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1 - (4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)，
19.化合物1-(4-氟苯基)-(3R)-[344-氟苯基)_(3S)_三甲硅基氧基丙基]-(4S) - (4-取代的酰氧基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺(VI)，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成依替米貝的新方法。其步驟包括3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)與N-4’-取代的酰氧基苯亞甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷與鈦路易斯酸共同作用下反應(yīng)生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羥基戊?；鵠-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，(IV)依次用BSA、氟離子環(huán)化催化劑以及質(zhì)子酸溶液處理后得到目標(biāo)產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺(I)。該方法具有成本低廉、操作簡單、環(huán)境污染小、收率高、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/08GK102234246SQ201010169179
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者樊錢永, 甘明華, 甘立新, 竺偉, 陳宇, 馬大為 申請人:上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司