專利名稱：千金藤啶堿或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的制備方法以及在該方法中使用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和不對稱合成化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及具有抗精神分裂癥活性的天然產(chǎn)物千金藤啶堿或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的化學(xué)合成方法，尤其是左旋千金藤啶堿(L-St印holidine，L-SPD)或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的化學(xué)合成方法，以及在該方法中使用的新中間體。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近些年來，神經(jīng)科學(xué)家們已經(jīng)證明了精神分裂癥患者大腦皮層前額葉的多巴KD1受體功能低下與陰性癥狀相關(guān)，皮層下結(jié)構(gòu)的D2受體功能亢進(jìn)與陽性癥狀相關(guān)(Okubo，Y.，Nature, 1997, 385 634 ；Abi-Dargham, A.，Eur. Psychiatry, 2005, 20 :15)。因此，人們提出精神分裂癥的新病因?qū)W是由于D1受體功能下調(diào)，同時&受體機(jī)能亢進(jìn)所導(dǎo)致?；谶@一假說，同時具有D1激動和A拮抗雙重作用的化合物應(yīng)當(dāng)有可能成為一類最能和精神分裂癥病因?qū)W相匹配的嶄新的抗精神病藥物。金國章等首次報道四氫原小檗堿類化合物(THPB)-左旋千金藤啶堿 (L-stepholidine即L-SPD，其結(jié)構(gòu)式如下)是第一個具有D1激動和D2拮抗雙重作用的先導(dǎo)藥物(Jin GZ, Trends in Pharmacological Science，2002，23 :4)。臨床效用初步表明， L-SPD對陽性和陰性癥狀均有療效，對陰性癥狀療效更好，有可能成為符合精神分裂癥新假
說的新型藥物。
權(quán)利要求
1. 一種千金藤啶堿或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，該方法采用如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物和通式II所示的亞磺酰胺類化合物為原料，其中通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟1中，所述的堿為二異丙基胺基鋰、二(三甲基硅基)胺基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，并優(yōu)選二異丙基胺基鋰；堿的用量相對于通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物為1到3當(dāng)量；所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；反應(yīng)溫度為-80°C至_20°C ；通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物與堿作用的時間為10至60分鐘；通式II所示的亞磺酰胺類化合物的用量相對于通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物為0. 9至1. 5當(dāng)量，加入亞磺酰胺類化合物后的反應(yīng)時間為30至120分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟2中，當(dāng)R3為三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基時，亞磺?；?R4S(O)-與R3 —起脫除，脫保護(hù)反應(yīng)以甲醇、乙醇、異丙醇、水或水與上述醇組成的混合物為溶劑，在鹽酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸作用下脫除；當(dāng)R3為芐基，先以前述方法脫除亞磺酰基R4S (0) _，再以鈀碳或氫氧化鈀/碳為催化劑， 以氫氣、甲酸或環(huán)己烯為氫供體進(jìn)行脫除芐基；當(dāng)R3為4-甲氧基芐基或3，4- 二甲氧基芐基時，先以前述方法脫除亞磺?；鵕4S (0)-， 再以硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌氧化的方式脫除4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟3中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水或水與上述醇組成的混合物，反應(yīng)所用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為-20°C至溶劑回流溫度，反應(yīng)時間為4至48小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟4中，環(huán)化分兩步反應(yīng)進(jìn)行第一步將內(nèi)酰胺類化合物V與磺酰氯反應(yīng)得磺酸酯，其中所用的磺酰氯為甲磺酰氯、 三氟甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或間硝基苯磺酰氯，反應(yīng)溶劑可以為吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，反應(yīng)所用的縛酸劑為吡啶、對二甲胺基吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺，反應(yīng)溫度為-20°C至溶劑回流溫度，反應(yīng)時間為4至48小時；第二步將第一步所得的磺酸酯在堿作用下轉(zhuǎn)化為通式VI所示的化合物，反應(yīng)以四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚作溶劑，以氫化鈉、氫化鈣、二異丙基胺基鋰或二(三甲基硅基) 胺基鋰為堿，反應(yīng)溫度為-20°C至溶劑回流，反應(yīng)時間為1至M小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟5中，所述還原反應(yīng)以四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚為溶劑，以氫化鋰鋁、硼烷復(fù)合物、硼氫化鉀或硼氫化鈉為還原劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述步驟6中，當(dāng)Rl = R2 =異丙基時，以二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚為反應(yīng)溶劑， 優(yōu)選二氯甲烷，通式VII所示的化合物與三氯化硼或三氯化鋁反應(yīng)脫除異丙基；當(dāng)Rl = R2 =芐基時，反應(yīng)以甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或它們的混合物為溶劑，以鈀碳、 氫氧化鈀/碳為催化劑，以氫氣、甲酸或環(huán)己烯為氫供體進(jìn)行脫除；或以鹽酸為溶劑，加熱回流脫除；或以二氯甲烷或氯仿為溶劑，通式VII所示的化合物與三氯化硼或三氯化鋁， 在_80°C至室溫的溫度下反應(yīng)而脫除。
8.一種如下通式III所示的化合物
9. 一種如下通式II所示的亞磺酰胺類化合物
10. 一種如權(quán)利要求9所述的通式II所示的亞磺酰胺類化合物的制備方法，該方法包括
11.一種如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物
12.—種如權(quán)利要求11所述的通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物的制備方法，該方法包括
13. 一種如下通式IV所示的化合物
14. 一種如下通式V所示的化合物
15. 一種如下通式VI所示的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及千金藤啶堿或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的制備方法以及在該方法中使用的中間體。該方法通過金屬鋰鹽對手性亞胺的加成反應(yīng)構(gòu)建手性碳構(gòu)型，即如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物在堿的作用下攫氫，形成金屬鋰鹽，然后與如下通式II所示的S或R構(gòu)型的亞磺酰胺類化合物進(jìn)行加成反應(yīng)，得到相應(yīng)S或R構(gòu)型的化合物III，該化合物經(jīng)脫保護(hù)、分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)、還原反應(yīng)和脫保護(hù)，得到左旋或右旋千金藤啶堿。本發(fā)明分別利用S或R構(gòu)型的亞磺酰胺為原料，可用一致的反應(yīng)路線和操作方法分別制備左旋或右旋的千金藤啶堿或其衍生物。
文檔編號C07C255/59GK102234276SQ20101016337
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者嵇如運(yùn), 楊玉社, 程建軍 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所