專利名稱：合成取代的異喹啉的方法
合成取代的異喹啉的方法相關(guān)申請的交叉參照本申請要求于2008年9月4日提交的美國臨時申請系列號61/094，088的權(quán)益。本公開一般涉及一種合成任選取代的1-氯-4-甲氧基異喹啉的方法。本公開也 涉及在該方法中有用的中間體。C型肝炎病毒(HCV)為主要的人類病原體，全世界估計有一億七千萬人(約為被人 類免疫缺陷病毒1型感染數(shù)的五倍)受到感染。大部分這樣的HCV感染個體發(fā)展成嚴(yán)重的 進(jìn)行性肝病(包括肝硬化及肝細(xì)胞癌)。目前，最有效的HCV治療采用合并α-干擾素和利巴韋林(ribavirin)，在40 %患 者中產(chǎn)生了持續(xù)功效。最近臨床結(jié)果證明作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素比未改性 的α-干擾素優(yōu)越。然而，即使采用包括聚乙二醇化α-干擾素及利巴韋林的聯(lián)合的實驗 性治療方案，大部分患者無法持續(xù)減少病毒負(fù)荷。因此，有開發(fā)有效治療HCV感染的療法的 明確且尚未滿足的需求?；衔?II)為制備化合物(III)的中間體，其已證明具有抗C型肝炎活性。
權(quán)利要求
1.種制備式(I)化合物的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中 η為1 ；和R1為鹵代。
3.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的無水酸為甲磺酸。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述高價碘氧化劑選自苯基碘二乙酸鹽、雙(4-甲基苯磺酸 根合-K0)苯基碘、雙(2，2-二甲基丙酸根合-K0)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根合-0)碘、 雙(苯甲酸根合-K0)苯基碘、苯基雙0，2，2，-三氟乙酸根合-K0)碘和二氯碘苯。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)的氯化劑選自POCl3*PC15。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述氯化劑為P0C13。
8.權(quán)利要求1的方法，其還包括一種制備式(A)化合物的方法
9.權(quán)利要求8的方法，其中 η為1 ；和R1為鹵代。
10.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(c)的堿選自叔丁醇鉀、叔戊醇鉀及六甲基二甲硅烷基氨化鉀。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿為叔戊醇鉀。
12.權(quán)利要求8的方法，其中制備化合物(A)的方法為連續(xù)的。
13.
14.權(quán)利要求13的方法，其中(a)的鈀催化系統(tǒng)選自具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙 基乙胺的乙酸鈀及具有三苯基膦及二異丙基乙胺的乙酸鈀。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述鈀催化系統(tǒng)為具有三-鄰-甲苯基膦及二異丙基乙 胺的乙酸鈀。
16.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)中的強酸為Η3Ρ04。
17.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(c)中的溴化劑選自溴和N-溴代琥珀酰亞胺。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述溴化劑為溴。
19.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(d)的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。
20.權(quán)利要求13的方法，其中在步驟(e)中，使式(E)化合物經(jīng)受甲基化條件。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述甲基化條件包括在堿存在下，用硫酸二甲酯處理式 (E)化合物。
22.權(quán)利要求13的方法，其中在步驟(e)中，使式(E)化合物經(jīng)受甲氧基化條件。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述甲氧基化條件包括用在二氧六環(huán)中的鹽酸的甲醇溶 液處理式(E)化合物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述甲氧基化條件包括用在甲醇中的甲磺酸處理式(E) 化合物。
25.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(f)的氯化劑選自POCl3&PC15。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述氯化劑為P0C13。
27.權(quán)利要求13的方法，其中 η為1 ；和R1為鹵代。
28.一種制備式(F)化合物的方法，
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述高價碘氧化劑選自苯基碘二乙酸鹽、雙甲基苯 磺酸根合-Κ0)苯基碘、雙(2，2-二甲基丙酸根合-Κ0)苯基碘、苯基雙(三氯乙酸根合-0) 碘、雙(苯甲酸根合-Κ0)苯基碘、苯基雙(2，2，2，-三氟乙酸根合-Κ0)碘和二氯碘苯。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述高價碘氧化劑為苯基碘二乙酸鹽。
31.權(quán)利要求四的方法，其中 η為1 ；R1為鹵代；和R2為烷氧基，其中所述烷氧基為甲氧基。
全文摘要
本公開一般涉及一種合成任選取代的1-氯-4-甲氧基異喹啉的方法。本公開也涉及用于該方法的中間體。
文檔編號C07D217/24GK102143950SQ200980134995
公開日2011年8月3日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者A·J·科庫扎, C·金, D·法夫羅, E·崔, F·布諾, H·金, K·萊韋斯克, M·A·庫圖里耶, M·弗里澤, P·S·曼尚, S·A·施普林菲爾德, S·李, S·楊, W·W·杜布勒代, Y·利爾 申請人:百時美施貴寶公司