專利名稱：4-氧代-l,4-二氫-喹啉的抗腫瘤的衍生物、其制備方法和其治療用途的制作方法
4-氧代-L，4- 二氫-喹啉的抗腫瘤的衍生物、其制備方法
和其治療用途 本發(fā)明涉及抗癌衍生物、含有它們的組合物和其治療用途。本發(fā)明還涉及制備這 些化合物的方法以及所使用的一些中間產(chǎn)物。
現(xiàn)有技術(shù)申請(qǐng)WO 2005/073229描述了式(A)的化合物，其中R5代表氫原子，F(xiàn)，Cl，Br，0H， NO2, CN,或任選被F、Cl或Br取代的(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷氧基
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中由Ra和Rb形成的雜環(huán)烷基是4-嗎啉基
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中&和R3都代表氫原子，或&代表氫原子，R3代表 (C1-C6)烷基； 被任選取代的雜環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基； 被-NR。I d基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中民代表被4-哌啶基或4-N-烷基哌啶基或2-四氫 呋喃基取代的(C1-C6)烷基。
5.按照權(quán)利要求3的化合物，其中-NRC 基團(tuán)代表4-嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或N-烷 基哌嗪基、哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-羥基哌啶基或4，4' - 二氟哌啶基。
6.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物，其中R4和&都代表氫原子或(C1-C6)烷基， 或R4代表氫原子，R5代表 (C1-C6)烷基； 被任選取代的雜環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基； 被-NRJf基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中&代表被4-哌啶基或4-N-烷基哌啶基或2-四氫 呋喃基取代的(C1-C6)烷基。
8.按照權(quán)利要求6的化合物，其中-NRJ f基團(tuán)代表4-嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或N-烷 基哌嗪基、哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-羥基哌啶基或4，4' - 二氟哌啶基。
9.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物，其中L代表-CH2-NH-,-CH2-O-或-CH = CH-基團(tuán)。
10.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中包含Z和Z'的環(huán)是下列3個(gè)環(huán)中的一個(gè)
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其中 R1代表(C1-C6)烷基； A代表-Mffi3基團(tuán)，其中民代表氫原子或(C1-C4)烷基； B代表-NR4Ii5基團(tuán)，其中R4代表氫原子或(C1-C6)烷基，R5代表 〇氫原子；〇或任選被下列取代的(C1-C6)烷基 ■任選取代的雜環(huán)烷基； ■權(quán)利要求1所定義的-NRJf基團(tuán)；〇或下列基團(tuán)之一 -C(CH20H)3 ；-[((！^…凡⑶力吐或-“⑶^朋]^!!，其中m是3至10
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其中 R1代表權(quán)利要求1所定義的被-NRaRb基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基； A代表-NH2基團(tuán)； B代表-NR4Ii5基團(tuán)，其中R4代表氫原子或(C1-C6)烷基。
13.式(II)的化合物
14.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中 Ar代表Ar1基團(tuán)； 和/或R7代表氫原子； 和/或L代表CH2NH ； 和/或Z和Z ‘分別代表N和CH0
15.選自下列的化合物 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基]-1，4-二氫[1,8]萘的整數(shù)。啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-{4-[3-(2-吡啶-3-基乙基)脲基]苯基}-1，4_ 二 氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7- [3-氟-4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1，4- 二 氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-7- [4- (3- (6-氨基吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-乙基-4-氧代-1，4- 二 氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-甲基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7- [4- ((E) -3-吡啶-3-基-丙烯?；被?苯基]_1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1- (2- 二甲基氨基乙基)-4-氧代-7-[4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-甲酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸乙酯；眷2-氨基-7-{4-[3-(3-氨基芐基)脲基]苯基}-1_乙基-4-氧代-1，4-二氫[1,8] 萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸二甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； {144-(7-氨基-8-乙基-6-甲基氨基甲?；?5-氧代-5，8-二氫[1，8]萘 啶-2-基)苯基氨基甲?；鵠-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-噻唑-5-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； W-(7-氨基-8-乙基-6-甲基氨基甲?；?5-氧代-5，8-二氫[1，8]萘啶_2_基) 苯基]氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(1-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 6-((2-氨基-1_乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二 氫[1，8]萘啶-3-羰基)氨基)_己基]氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-7- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基} -1-乙基-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-(2- 二甲基氨基乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基) 苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-甲酰胺； (6-{2_氨基-3-甲基氨基甲?；?4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-4H-[1，8]萘啶-l-基}己基)氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-1-(6-氨基己基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(6-氨基己基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸甲基酰胺； 1-乙基-2-甲基氨基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4- 二氫 [1,8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； I-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氧代-5，8-二氫[1，8]萘 啶-2-基]苯基}-3_吡啶-3-基甲基脲； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸嗎啉-4-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-(2-嗎啉-4-基乙氨基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸嗎啉-4-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸[2-(2-{2-[242-{2-[2-(2_氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙 氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]酰胺； 2-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙 氨基)-1，4_ 二氫[1，8]萘啶-3-羧酸吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1- (2- 二甲基氨基乙基)-4-氧代-7-[4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-甲酰胺； 2-氨基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1- -嗎啉-4-基乙 基)-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸{3- [3- (3-氨基-丙氨基)丙氨基]丙基}酰胺； 2-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙氨基)-744-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸O-哌嗪-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸哌嗪-1-基乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-2-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-7-W-(3-吡啶-3-基甲基脲基) 苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺； 1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-嗎啉_4_基乙氨 基)-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-[2-甲基哌嗪-1-基)乙氨基]-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基 脲基)苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺； 2-氨基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1，4_ 二氫[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-哌嗪-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺； 2- (2-氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1， 4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺； 2-氨基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1，4_ 二氫[1，8]萘啶-3-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-5，8- 二氫吡啶 并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(1-甲基哌啶-4-基甲基)酰胺； 2-(2- 二異丙氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二異丙氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫喹 啉-3-甲酰胺； 1-乙基-2- [2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙氨基]-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]酰胺； 1-乙基-2- [2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙氨基]-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]酰胺； 1-乙基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-[(四氫呋喃-2-基甲 基)氨基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(四氫呋喃-2-基甲基)酰胺； 2-(2- 二異丙氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(2-二異丙氨基乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙 氨基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氨基]-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基 脲基)苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]酰胺； 2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氨基]-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氫[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二羥甲基乙基)酰胺；其以堿的形式或與酸的加成鹽形式，以及水合物或溶劑化物形式。
16.制備式(I)化合物的方法
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中-B(OK) (OK')基團(tuán)選自
18.按照權(quán)利要求16或17的方法，其中鈀復(fù)合物是氧化狀態(tài)(0)或(II)。
19.制備式(I)化合物的方法
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中引入“C= 0”單元的試劑是光氣、三光氣或Ν，Ν' -二 琥珀酰亞胺基碳酸酯。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中在P3和P5或P6之間的偶合在酸活化劑的存在下進(jìn)行。
22.制備下式化合物的方法
23.選自權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所定義的抗癌化合物。
24.包含權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所定義的化合物的藥物。
25.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所定義的化合物以及至少一種可藥 用賦形劑。
26.權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所定義的化合物用于制備抗癌藥物的用途。
27.式P21的化合物
28.下式的化合物
29.按照權(quán)利要求27或觀的化合物作為制備權(quán)利要求1至15的化合物的中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的抗腫瘤化合物，其中-R1為任選被-NRaNb取代的(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C6)烷基；-A為-NR2N3；-B為-NR4R5或-OR6；R6為H或(C1-C4)烷基；-Z為N或CH，且當(dāng)Z為N時(shí)Z’為N或CH，和當(dāng)Z為CH時(shí)Z’為CH；-R7為H或(C1-C4)烷基；-L為-CH＝CH-、-CH2CH2-、-CH2CH[NHC(＝O)O(C1-C4)烷基]-或-(CH2)n-Y-基團(tuán)(n＝1-4，和Y＝O或NR8，且R8為H或(C1-C4)烷基)；-Ar選自式(II)。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102149706SQ200980134942
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者克勞德·伯恩哈特, 加里·麥考特, 奧利維爾·達(dá)克洛斯, 皮埃爾·卡塞拉斯, 薩米爾·杰格哈姆, 蒙西夫·布阿布拉, 讓·M·赫伯特 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特