專利名稱：用于治療細(xì)菌感染的雜環(huán)脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示抗菌活性的化合物、制備它們的方法、含有它們作為活性成分的 藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們?cè)谥苽溆糜跍匮獎(jiǎng)游镏T如人中治療細(xì)菌感染的藥 物中的用途。尤其，本發(fā)明涉及用于溫血?jiǎng)游镏T如人中治療細(xì)菌感染的化合物，更具體地涉 及這些化合物在制備用于溫血?jiǎng)游镏T如人中治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
國(guó)際微生物界連續(xù)表達(dá)了以下嚴(yán)重關(guān)注抗生素耐藥性的演化會(huì)導(dǎo)致對(duì)目前可用 的抗菌劑出現(xiàn)無(wú)效的菌株。通常，細(xì)菌病原體可以分類為革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性病原體。 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體兩者具有有效活性的抗生素化合物通常被認(rèn)為具有廣 譜活性。本發(fā)明的化合物被認(rèn)為有效對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性病原體和一些革蘭氏陰性病原體。革蘭氏陽(yáng)性病原體，例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分枝桿菌，是特別重要的，因 為抗性株的發(fā)展一旦建立，就難以治療并且難以從醫(yī)院環(huán)境中根除。此類菌株的實(shí)例是耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌〈staphylococcus aureus ) (MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄 球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)和多重耐藥糞腸球菌 (Enterococcus faecium)。優(yōu)選的用于治療這種耐藥性革蘭氏陽(yáng)性病原體最后手段的臨床有效抗生素是萬(wàn) 古霉素。萬(wàn)古霉素是一種糖肽，與多種毒性(包括腎毒性)有關(guān)。此外，并且最重要的是， 也正在出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和其它糖肽的抗菌耐藥性。該耐藥性正在以穩(wěn)定的速率增加，使得 這些藥劑在治療革蘭氏陽(yáng)性病原體上越來(lái)越弱效。如今，對(duì)用于治療上呼吸道感染(也由 包括流感嗜血桿菌Qi influenzae)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)的一些革蘭氏陰性菌 株引起)的諸如β-內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯的藥物出現(xiàn)的耐藥性也在增加。因此，為了克服廣泛傳播的多重耐藥性生物的威脅，持續(xù)需要開(kāi)發(fā)新的抗生素，特 別是具有新型作用機(jī)制和/或含有新藥效基團(tuán)的那些抗生素。脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制細(xì)胞中DNA的拓?fù)錉顟B(tài)的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶家 族的成員(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓?fù)洚悩?gòu)酶利用 來(lái)自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通過(guò)在DNA中引入瞬時(shí)雙鏈斷裂，經(jīng)過(guò)該斷裂催化 鏈橫越(strand passage)并再密封該DNA，從而改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。DNA促旋酶(DNA gyrase)是細(xì)菌中必需的和保守的酶，并在拓?fù)洚悩?gòu)酶的引入負(fù)超螺旋進(jìn)入DNA的能力中 是獨(dú)特的。該酶由兩個(gè)亞單位(由WTA和^rB編碼)組成，形成AJ2四聚體復(fù)合物。促 旋酶(GyrA)的A亞單位牽涉DNA斷裂和再密封，含有保守酪氨酸殘基，其在鏈橫越過(guò)程中 形成與DNA的瞬時(shí)共價(jià)連接。B亞單位(GyrB)催化ATP水解，并且與A亞單位相互作用，以 將水解產(chǎn)生的自由能轉(zhuǎn)化為酶的構(gòu)象變化，從而使鏈-橫越和DNA再密封。細(xì)菌中的另一保守和必需的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，其主要負(fù)責(zé)復(fù) 制中產(chǎn)生的連接閉合的環(huán)狀細(xì)菌染色體的分離。該酶與DNA促旋酶密切相關(guān)，并且具有由 與Gyr A和Gyr B同源的亞單位形成的類似四聚物結(jié)構(gòu)。在不同細(xì)菌種類中促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV之間的整體序列同一性很高。因此，靶向細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的化合物具有抑 制細(xì)胞中兩種靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶)IV的潛力；現(xiàn)有的喹諾酮抗菌劑就是如此 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是充分驗(yàn)證的抗菌劑靶標(biāo)，所述抗菌劑包括喹諾酮類和香豆素類。喹 諾酮(例如環(huán)丙沙星)是廣譜抗菌劑，其抑制該酶的DNA斷裂和再連接的活性，并俘獲與 DNA 共價(jià)鍵絡(luò)合的 GyrA 亞單位(Drlica，K.和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。這類抗菌劑的成員也抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，因此，這些化合物的主要 靶標(biāo)在物種之間改變。雖然喹諾酮類是成功的抗菌劑，但是主要由靶標(biāo)(DNA促旋酶和 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)突變產(chǎn)生的耐藥性在包括金黃色葡萄球菌(5 aureus)和肺炎鏈球菌 {Streptococcus pneumoniae)在內(nèi)的幾種生物體中正成為越來(lái)越多的問(wèn)題(Hooper，D. C.， 2002,The Lancet Infectious Diseases 2 :530-538)。另外，喹諾酮類作為一類化學(xué)物質(zhì)， 存在毒副作用，所述毒副作用包括妨礙其在兒童中應(yīng)用的關(guān)節(jié)病(Lipsky，B. Α.和Baker， C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。此外，作為喹諾酮類有關(guān)的毒性，已經(jīng)論述了 如由QTc間隔延長(zhǎng)所預(yù)期的心肌毒性的潛在性。存在幾種已知的與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GyrB亞單位的DNA促旋酶的天然產(chǎn)物抑制劑 (Maxwell，A.禾口 Lawson，D.M. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素 類是從鏈霉菌屬印tomyces spp.)分離的天然產(chǎn)物，其實(shí)例是新生霉素、氯新生霉素 和香豆霉素Al。雖然這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，但是由于其在真核生物中 的毒性和在革蘭氏陰性細(xì)菌中的弱滲透性，它們的治療用途受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 =102-109)。以GyrB亞單位為靶標(biāo)的另一天然產(chǎn)物類化合物是環(huán)噻 利定(cyclothialidines)，它是從菲律賓鏈霉菌kStreptomyces filipensis)中分離的 (ffatanabe, J.等人，1994，Antibiot. 47 32-36) 盡管環(huán)噻利定對(duì)DNA促旋酶具有有 效的活性，但它是僅對(duì)一些真菌物種顯示活性的弱抗菌劑(Nakada，N, 1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的B亞單位的合成抑制劑是本領(lǐng)域中已知 的。例如，含香豆素化合物在專利申請(qǐng)?zhí)朩O 99/35155中有描述，5，6_雙環(huán)雜芳族化合 物在專利申請(qǐng)WO 02/060879中有描述，和吡唑化合物在專利申請(qǐng)WO 01/52845 (US專利 US6, 608, 087)中有描述。阿斯利康(Astrdeneca)也已經(jīng)公開(kāi)了描述抗菌化合物的一些 申請(qǐng)W02005/026149、W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599、 W02006/092608、和 W02007/071965。發(fā)明概述
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有用于抑制DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的新類型的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I’)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是由式(la’ )表示的化合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由式(Ib)表示的化合物
4.權(quán)利要求1、2、或3的化合物，其中X為CH。
5. 權(quán)利要求1、2、或3的化合物，其中X為N。
6. 前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為Cp
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為乙基。
8. 前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫。
9.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為5-或6-元雜芳基；其中雜芳基可任 選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)Rki取代；和其中如果所述雜芳基含有=N-或-S-部 分，則氮可任選被一個(gè)氧代基團(tuán)取代和硫可任選被一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；和其中如果 所述雜芳基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3為4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑-2-基、 或4-苯基-噻唑-2-基。
11.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5’選自-0H、乙氧基、N-甲基氨基、和 N-乙基氨基。
12.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6’為CV6烷基，其在一個(gè)或多個(gè)碳原子上 被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R16，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立選自-0H、氟、N-甲基氨基、N, N- 二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷 基、2-氧代吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、異》f唑 基、吡啶基、和環(huán)丙基取代。
14.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6’為氫。
15.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6’為Cp6烷基或C3_6環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6’為具有3 6個(gè)環(huán)原子的非芳族的雜 環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；和其中如果所述 雜環(huán)基含有=N-或-S-部分，則氮可任選被一個(gè)氧代基團(tuán)取代和硫可任選被一個(gè)或兩個(gè)氧 代基團(tuán)取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代。
17.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R13和R6’與介入的環(huán)原子一起形成5-或 6-元稠合的雜環(huán)基。
18.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6’選自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、 1-羥基-4-甲基-戊-2-基、2-甲基-丙-1-基、3-甲基-丁 -1-基、2-羥乙基、2-甲氧基 乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、芐基、吡啶-3-基甲基、3-甲氧基丙-1-基、2-(N，N-二甲基)-乙 基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丙-1-基、1，3-二甲氧基-丙-2-基、和1-甲基-氮雜環(huán)丁焼基。
19.權(quán)利要求1-16或權(quán)利要求18中任何一項(xiàng)的化合物，其中R13為氫。
20.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
21.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中ρ為0。
22.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中ρ為1。
23.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
24.在需要此類治療的溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的方 法，其包括給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
25.在需要此類治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌效應(yīng)的方法，其包括給所述動(dòng)物施用有效 量的權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.在有需要的溫血?jiǎng)游镏兄委熂?xì)菌感染的方法，其包括給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán) 利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中細(xì)菌感染選自社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和 皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻竇炎、急性中耳炎、與導(dǎo)管相關(guān)的膿毒癥、 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染和由耐藥菌例如耐青霉素肺炎鏈 球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌引起的 感染。
28.權(quán)利要求M 27中任何一項(xiàng)的方法，其中溫血?jiǎng)游餅槿恕?br> 29.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途， 所述藥物用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌效應(yīng)。
30.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途， 所述藥物用于在溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
31.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途， 所述藥物用于在溫血?jiǎng)游镏兄委熂?xì)菌感染。
32.權(quán)利要求31的用途，其中細(xì)菌感染選自社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和 皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻竇炎、急性中耳炎、與導(dǎo)管相關(guān)的膿毒癥、 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西 林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌。
33.權(quán)利要求四 32中任何一項(xiàng)的用途，其中溫血?jiǎng)游餅槿恕?br> 34.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn) 生抗菌效應(yīng)。
35.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游镏幸?制細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
36.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游镏兄?療細(xì)菌感染。
37.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療社區(qū)獲得性 肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加重、急性鼻竇炎、急性 中耳炎、與導(dǎo)管相關(guān)的膿毒癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染、 耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌或耐萬(wàn)古霉 素腸球菌。
全文摘要
本文描述了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還描述了制備它們的方法、含有它們的藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們?cè)谥委熂?xì)菌感染中的用途。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102105469SQ200980129419
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日
發(fā)明者L. 喬伊 A., 謝里爾 B., I. 曼徹斯特 J., 希爾 P. 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司