專利名稱：一種生產(chǎn)泰妥拉唑時使用的中間體的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥物中間體的制備方法，特別涉及一種生產(chǎn)藥物泰妥拉唑時使用 的的中間體的合成工藝。
背景技術(shù)：
泰妥拉唑與目前已經(jīng)上市的奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑相比穩(wěn)定性和安全性更好、 長期治療無副作用，且能顯著地抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。但 是，其生產(chǎn)過程中的中間體MIPT生產(chǎn)的廠家非常少，國內(nèi)幾乎沒有，國外也大都處在實(shí)驗(yàn) 室水平，其工藝特點(diǎn)無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)。日本專利曾有相關(guān)合成報道，但是其工藝中用到 大量金屬鈉，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，而提供一種生產(chǎn)泰妥拉唑 時使用的中間體的合成工藝，該工藝方法溫和、環(huán)保并且經(jīng)濟(jì)的、適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種生產(chǎn)泰妥拉唑時使用的中間體的合成工藝，其特征在 于依照下列步驟完成①由2，6- 二氯-3-硝基吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶； 將2，6_ 二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后 用無水乙醇重結(jié)晶得到含量大于99%的產(chǎn)品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制備2-氨 基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇500-700ml，然后再加入克氫氧化 鈉70克反應(yīng)放熱，同時攪拌冷卻；再加入步驟①的產(chǎn)品，在攪拌下回流后冷卻，析出黃色固 體，過濾水洗至中性，用丙酮重結(jié)晶得到含量>99%的產(chǎn)品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧 基吡啶——2，3- 二氨基-6-甲氧基吡啶——MIPT ；將步驟②所得產(chǎn)品、硫化鈉、水以及 聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌后冷卻，然后加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應(yīng)1-2 小時；用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95%的乙醇重結(jié)晶，活 性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到最終產(chǎn) 物；所用硫化鈉的重量為600-800G、所用水的重量為500-800ml、所用聚乙二醇催化劑的重 量為15-25ml，回流攪拌時間為2-3小時、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為 70-100ml。上述2，6- 二氯-3-硝基吡啶放80%乙醇中并通氨氣，其中，2，6_ 二氯_3_硝基吡 啶和乙醇的重量配比為1 3-1 10。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1.本發(fā)明用氨氣和乙醇為溶劑極大地縮小了反應(yīng)體積、加快 了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率，并且所有溶劑均可以回收利用，節(jié)約了成本并且非常環(huán)保。 2.甲氧基化用氫氧化鈉和甲醇取代金屬鈉和甲醇體系，在反應(yīng)過程中降低了風(fēng)險，使工業(yè) 化生產(chǎn)變成可能。3.本發(fā)明用聚乙二醇作催化劑，在硫化鈉溶液中和二硫化碳反應(yīng)，使得還 原和環(huán)化同時完成。大大簡化了反應(yīng)進(jìn)程，節(jié)約了反應(yīng)成本，并且避免了使用高壓反應(yīng)和昂 貴的鈀碳催化劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的具體工藝過程為①100G2，6-二氯-3-硝基吡啶在500ML80%乙醇中通氨氣，HPLC檢測反映進(jìn)程， 直到反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到98%以上，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶。無水乙醇重結(jié)晶得到含 量大于99%，得到85G產(chǎn)品。②在四口燒瓶中加入400ml無水甲醇，再加入40克的氫氧化鈉，反應(yīng)放熱，攪拌注 意冷卻，然后加入80克以上原料。攪拌下回流5小時，冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中 性，丙酮重結(jié)晶得到含量> 99%產(chǎn)品78克。③將步驟②所得原料與600G硫化鈉、300毫升水以及15毫升聚乙二醇催化劑混 合，回流攪拌2. 5小時，冷卻到30-35度加入IOOml 二硫化碳，在30-35度條件下，攪拌反 應(yīng)1.5小時。用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95%的乙醇重結(jié) 晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到 約130g產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)泰妥拉唑時使用的中間體的合成工藝，其特征在于依照下列步驟完成 依照下列步驟完成①由2，6_ 二氯-3-硝基吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；將 2,6- 二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后用 無水乙醇重結(jié)晶得到含量大于99%的產(chǎn)品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制備2-氨 基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇，然后再加入克氫氧化鈉反應(yīng)放熱， 同時攪拌冷卻；再加入步驟①的產(chǎn)品，在攪拌下回流后冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中 性，用丙酮重結(jié)晶得到含量)99%的產(chǎn)品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶——2，3_二 氨基-6-甲氧基吡啶——MIPT ；將步驟②所得產(chǎn)品、硫化鈉、水以及聚乙二醇催化劑混合， 回流攪拌后冷卻，然后加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應(yīng)1-2小時；用醋酸酸化至中 性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95%的乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，冷卻由固體析 出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到最終產(chǎn)物；所用硫化鈉的重量為 600-800G、所用水的重量為500-800ml、所用聚乙二醇催化劑的重量為15_25ml，回流攪拌 時間為2-3小時、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為70-100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，其特征在于上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80%乙醇中并 通氨氣，其中，2，6_ 二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比為1 3-----1 10。
全文摘要
一種生產(chǎn)泰妥拉唑時使用的中間體的合成工藝，依照下列步驟完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶——2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶——MIPT；本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1.縮小了反應(yīng)體積、加快了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率，并且所有溶劑均可以回收利用，節(jié)約了成本并且非常環(huán)保。2.在反應(yīng)過程中降低了風(fēng)險，使工業(yè)化生產(chǎn)變成可能。3.大大簡化了反應(yīng)進(jìn)程，節(jié)約了反應(yīng)成本，并且避免了使用高壓反應(yīng)和昂貴的鈀碳催化劑。
文檔編號C07D471/04GK102040607SQ200910070799
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月14日
發(fā)明者張克森, 王木蘭, 王辰, 韓文彬 申請人:天津三農(nóng)金科技有限公司