專利名稱：喹唑啉類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種喹唑啉類化合物或其可藥用鹽，及其制 備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的抗腫瘤化療藥物具有選擇性差，毒副作用強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性等缺點。隨著分 子生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，人們對腫瘤的認(rèn)識逐漸從細(xì)胞水平上升到亞細(xì)胞水平和分 子水平。一些與腫瘤發(fā)生和生長密切相關(guān)的生物過程逐漸被人們所了解，如細(xì)胞的信號傳 導(dǎo)，細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，腫瘤血管的生長等。其中細(xì)胞的信號傳導(dǎo)備受研究 者所關(guān)注。因為腫瘤從某種意義上說就是細(xì)胞信號傳導(dǎo)發(fā)生錯誤和異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞分 化和生長的異常。蛋白酪氨酸激酶是細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中最為重要的一類激酶。蛋白酪氨 酸激酶通過催化ATP上的Y -磷酸轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸 化從而傳遞細(xì)胞信號，對細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá) 往往會引起細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化的異常從而引發(fā)腫瘤。蛋白酪氨酸激酶包括兩類受體型蛋白酪氨酸激酶和非受體型蛋白酪氨酸激酶。 目前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)受體型蛋白酪氨酸激酶目前有近60個成員，非受體型蛋白酪氨酸激酶32 個。這些蛋白酪氨酸激酶中已經(jīng)有多個被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生具有明確的關(guān)系，因而被研究 者作為靶點進(jìn)行抗腫瘤藥物的開發(fā)。其中，針對作用最為明顯的幾種蛋白酪氨酸激酶(如 表皮生長因子受體，血管內(nèi)皮生長因子受體，bcr-abl融合蛋白等)已經(jīng)有多個藥物上市或 進(jìn)入臨床。1993年，針對非受體型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，諾華公司的科學(xué)家開 發(fā)第一個酪氨酸激酶抑制劑STI571。2001年，STI571被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性粒細(xì) 胞白血病，商品名為格列衛(wèi)，成為第一個先了解病因后合理設(shè)計的腫瘤治療藥物。格列衛(wèi)的 開發(fā)成功不僅是酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展中的里程碑，更可以說是癌癥治療的一個里程碑。1994年，捷利康公司的研究者在Science上發(fā)表文章報道了苯胺喹唑啉類表皮生 長因子受體(EGFR)抑制劑PD153035 (IC5tl = 29pM)，該化合物雖然最終未能上市，但卻堪稱 蛋白酪氨酸激酶抑制劑最為成功的先導(dǎo)化合物之一。目前圍繞苯胺喹唑啉母核的改造和 修飾先后開發(fā)了多個藥物上市或進(jìn)入臨床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上 市并且取得了重大成功。2007年，第一個EGFR，HER2雙重抑制劑拉帕替尼(Iapatinib)被 FDA批準(zhǔn)上市，由于增加了 HER2抑制活性，使該藥在乳腺癌的治療中表現(xiàn)出很好的效果。除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多個酪氨酸激酶靶點的小分子酪氨酸激酶抑制 劑索拉非尼(sorafenib, Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib, Sutent)先后于2005年底和 2006年初獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌，包括c-KIT等作用靶點的舒尼替尼同時被 批準(zhǔn)用于治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤。這些藥物的成功上市和在臨床的優(yōu)異表現(xiàn)證明以酪氨酸激酶為靶點進(jìn)行抗腫瘤 藥物的研發(fā)是21世紀(jì)最有可能獲得突破性進(jìn)展的抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具有十分廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類喹唑啉類化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備喹唑啉類化合物或其可藥用鹽的方法。本發(fā)明的又一目的在于提供該類喹唑啉類化合物或其可藥用鹽單獨或和其他藥 物聯(lián)合使用在制備酪氨酸激酶抑制劑以及治療細(xì)胞增生類疾病(如癌癥)中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到一種通式為(I )的喹唑啉類化合物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
一種通式為(Ⅰ)的喹唑啉類化合物或其可藥用鹽，式中，X1結(jié)構(gòu)為式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的結(jié)構(gòu)，式(Ⅲ)中羰基連接于哌啶結(jié)構(gòu)，其中n或n’為1、2、3或4； (CH2)n CO(CH2)n’ 式(Ⅱ) 式(Ⅲ)R1選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、三氟甲基、C1～6烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～6烷氧基、C2～6烯氧基、C2～6炔氧基、C 1～6烷硫基中的一種或幾種；a是1、2、3、4或5；R2為取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的環(huán)烷基氨基、取代或非取代的含氮雜環(huán)基、N，N 二烷基氨基或N，N 二環(huán)烷基氨基；所述的取代基為鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6鹵代烷基、C1～6鹵代烷氧基、氨基、硝基或苯基；R3為C1～3烷氧基。F2009100327008C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1選自鹵素、氰基、硝基、 羥基、氨基、羧基、Cl 6烷基、C2 8烯基或C2 8炔基的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1選自鹵素、C2 8炔基 中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R1選為鹵素中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在a為1、2或3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在R1在苯環(huán)的3位和4 位上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于η為2、3或4;n’為1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R2為取代或非取代的苯胺 基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的環(huán)烷基氨基、取代或非取代的吡咯基、取代或 非取代的嗎啉基、取代或非取代的哌啶基、N, N- 二烷基氨基或N，N- 二環(huán)烷基氨基；所述的 取代基為鹵素、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、Cl 6鹵代烷基、Cl 6鹵代烷氧基、氨基、硝基或苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R2為取代或非取代的苯 胺基、取代或非取代的烷氨基、環(huán)烷基氨基、吡咯基、嗎啉基、哌啶基、N，N-二烷基氨基或N， N- 二環(huán)烷基氨基；所述的取代基為鹵素、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、Cl 6鹵代烷基或苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于R3為甲氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于所述的化合物選自4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶_1_]丙氧 基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-芐基-4-甲酰胺基)哌啶_1_]丙氧 基}喹唑啉4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {3- [ (N-對甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶_1_] 丙氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-對氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶_1_]丙 氧基}喹唑啉4_(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶_1_] 丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-環(huán)己基-4-甲酰胺基)哌啶_1_]丙氧 基}喹唑啉4_(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二環(huán)己基-4-甲酰胺基)哌啶_1_] 丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶_1_]丙 氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吡咯)哌啶_1_]丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰嗎啡啉)哌啶_1_]丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰哌啶)哌啶_1_]丙氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-( (N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基] 甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-( (N-芐基-4-甲酰胺基)哌啶)甲?；鵠 甲氧基}喹唑啉4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- ((N-對甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶) 甲酰基]甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-( (N-對氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰 基]甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-( (N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶)甲 ?；鵠甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((Ν-環(huán)己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰 基]甲氧基}喹唑啉4-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-{[1-((Ν，Ν-二環(huán)己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲 酰基]甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶)甲 ?；鵠甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1_( (4-甲酰吡咯)哌啶)甲酰基]甲氧基} 喹唑啉4-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-{[l-((4-甲酰嗎啡啉)哌啶)甲?；鵠甲氧 基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-( (4-甲酰哌啶)哌啶)甲?；鵠甲氧基} 喹唑啉。
12. —種制備權(quán)利要求1所述化合物或其可藥用鹽的方法，其特征包括以下步驟化合 物(VI)或(VDI)與中間體(IX)在堿性條件下反應(yīng)生成目標(biāo)化合物(I )；其中化合物 (IV )與(V )在堿性條件下反應(yīng)得到化合物(VI)，化合物(IV )與(ΥΠ )在堿性條件下 反應(yīng)得到化合物(VDI)；“\jH + X2-(CH2)n—X3 -- “(CH2)n-X3R2 ^'R2 、~/式(IV) 式(V) 式(VI)\h +X2-CO(CH2)D1-X3 - ^N-CO(CH2)n'-X3R2 —R2式(IV) 式(vn) 式(VDI)式(VDI) 式(IX ) 式(I )式(VI) 式(IX )式(I )。其中Xp禮、R2、a、η、η’和R3的定義同權(quán)利要求1，X2或X3分別為鹵素原子。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽在制備酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽在制備治療細(xì)胞增生疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了喹唑啉類化合物及其應(yīng)用，喹唑啉類化合物如通式(Ⅰ)所示。本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法。本發(fā)明中的喹唑啉類化合物或其可藥用鹽可以在制備酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用，也可以在制備治療細(xì)胞增生疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/12GK101935316SQ200910032700
公開日2011年1月5日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者俞森, 劉飛, 張春娥, 檀愛民, 王冬春, 王歆燕, 胡躍飛, 許成云, 邵鳳 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司