專利名稱：制備可用作氟苯尼考中間體的*唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由酯酰胺和酯噁唑啉化合物制備噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物的方法。在制備氟苯尼考和有關(guān)化合物的方法中，這些化合物為有用的中間體。

背景技術(shù)：
氟苯尼考為式I廣譜抗生素
式I 它在治療革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌和立克次體感染的獸藥中具有廣泛的應(yīng)用。氟苯尼考又稱為2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基]乙酰胺。
美國(guó)專利號(hào)5,663,361描述了其中R1為苯基或二氯甲基的式II氟苯尼考中間體的合成，和它們?cè)谥苽浞侥峥嫉姆椒ㄖ械挠猛?，該專利的?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。

式II 日本專利申請(qǐng)?zhí)朖P1975148326(A)、Clark等的出版物Synthesis，1991，891-894和中國(guó)專利號(hào)CN1326926A描述了其中R1為苯基的式II氟苯尼考中間體由式III(2R，3S)-2-氨基-3-((4-(甲基磺?；?苯基)-3-羥基-丙酸乙酯的制備，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。

式III 上述方法的主要缺點(diǎn)是，當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，必須采用幾個(gè)另外的步驟制備氟苯尼考。第一，當(dāng)R1為苯基時(shí)，必須將式II化合物氟化；第二，必須將苯基噁唑啉保護(hù)基除去，并需處理得到的等摩爾苯甲酸廢物；第三，必須將得到的化合物?；瘉?lái)制備氟苯尼考。該低效率方法導(dǎo)致高制備成本和廢物處理成本。本發(fā)明解決了這些缺點(diǎn)。
現(xiàn)在，申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于由式V化合物作為起始原料形成式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物來(lái)講，顯著的處理優(yōu)點(diǎn)是允許更有效和節(jié)省成本的處理。因此，對(duì)于制備氟苯尼考、其類似物、酯酰胺、酯噁唑啉和與其有關(guān)的噁唑啉中間體來(lái)講，本發(fā)明具有有效且經(jīng)濟(jì)的方法的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明涉及噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物，和制備有用中間體的備選方法，該中間體包括在氟苯尼考的合成中。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供制備式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物或其酸加成鹽的方法
式IV 其中 R2為氫、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亞硫?；?、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵代苯基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6雜環(huán)基； 和 R4為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6二鹵代烷基、C1-6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8環(huán)烷基、C3-8鹵代環(huán)烷基、C3-8二鹵代環(huán)烷基、C3-8三鹵代環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6雜環(huán)基、芐基或苯基烷基，其中苯環(huán)可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括以下步驟使式V化合物或其酸加成鹽
式V 其中 R2定義同上； R3為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芐基、苯基或C1-6烷基苯基；酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽； 在含有促酰胺形成試劑的容器中，在酰胺形成性溶劑中，與促酰胺形成化合物反應(yīng)，形成式VI酯酰胺化合物
式VI 其中R2、R3和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法繼續(xù)進(jìn)行，在促噁唑啉形成化合物的存在下，通過(guò)使分離或未分離(即原位)的式VI化合物在容器中與促噁唑啉形成試劑在噁唑啉形成性溶劑中反應(yīng)，形成式VII酯噁唑啉
式VII 其中R2、R3和R4定義同上，且與式VI化合物的相比，在不對(duì)稱芐型碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法繼續(xù)進(jìn)行，在容器中，使分離或未分離(即原位)的式VII化合物與手性中心轉(zhuǎn)換性堿在手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑中反應(yīng)，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定義同上，且與式VII化合物的相比，在不對(duì)稱α-羰基碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法繼續(xù)進(jìn)行，在容器中，使分離或未分離(即原位)的式VIII化合物與還原劑在促還原性溶劑中反應(yīng)，形成式IV化合物
式IV 其中R2和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法繼續(xù)進(jìn)行，按美國(guó)專利號(hào)4,743,700、4,876,352、5,332,835、5,382,673和5,567,844中所述，將式IV化合物氟化，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步繼續(xù)進(jìn)行，按美國(guó)專利號(hào)5,382,673和Guangzhong等在J.Org.Chem 62，2996-98，(1997)中所述，使噁唑啉環(huán)開(kāi)環(huán)，形成氟苯尼考和有關(guān)化合物，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明也提供式V化合物或其酸加成鹽
式V 其中R2和R3定義同上，條件是如果R2為甲基磺酰基，則R3不為CH3或CH2CH3，和如果式V化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
本發(fā)明也提供式VI化合物或其酸加成鹽
式VI 其中R2為甲基磺?；籖3為CH3或CH2CH3；R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，條件是如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
本發(fā)明也提供式VII化合物或其酸加成鹽
式VII 其中R2、R3和R4定義同上，條件是如果R2為甲基磺?；?，R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3；和如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
本發(fā)明還提供式VIII化合物或其酸加成鹽
式VIII 其中R2、R3和R4定義同上，條件是如果R2為甲基磺酰基，R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3；且式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
實(shí)施方案的詳述 當(dāng)在本文和權(quán)利要求中使用時(shí)，除另有說(shuō)明外，下列術(shù)語(yǔ)將按如下所示使用和定義。其它術(shù)語(yǔ)的定義可在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中存在。使用的所有術(shù)語(yǔ)將包括術(shù)語(yǔ)的復(fù)數(shù)、主動(dòng)時(shí)和被動(dòng)時(shí)形式。
術(shù)語(yǔ)“乙?；北硎綜H3CO-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“醇溶劑”包括C1-C10一元醇例如甲醇、乙醇及其混合物；C2-C10二醇例如乙二醇；和C1-C10三醇例如甘油?；蛘撸g(shù)語(yǔ)醇溶劑包括與任何合適的助溶劑(即加入原始溶劑中的第二種溶劑，通常濃度較小，形成因協(xié)同作用而具有大大增強(qiáng)的溶解能力的混合物)混合的此類醇。此類助溶劑可包括與醇溶劑可互溶的其它溶劑，例如C4-C10烷烴；芳族溶劑例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代苯例如氯代苯；和醚例如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚和四氫呋喃，或任何以上助溶劑的混合物。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基?；蛘撸擅鞔_烷基中碳的數(shù)目。例如，“C1-6烷基”表示含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的上述“烷基”。
術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”表示不飽和支鏈或無(wú)支鏈烴基，該烴基具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵(-C＝C-)并含2、3、4、5或6個(gè)碳原子。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-戊烯基和2-己烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”表示不飽和支鏈或無(wú)支鏈烴基，該烴基具有至少一個(gè)碳-碳三鍵(-C≡C-)，并含2、3、4、5或6個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”表示烷基-O-基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”定義同本文。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基，或被C1-C6烷基或“鹵基”取代的苯基，其中苯基和鹵基定義同本文。
術(shù)語(yǔ)“C1-6芳烷基”表示被芳基取代的本文中定義的C1-6烷基，該芳基為通過(guò)除去氫原子衍生自芳烴的任何基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C2-6芳烯基”表示被芳基取代的本文中定義的C2-6烯基，該芳基是通過(guò)除去氫原子衍生自芳烴的任何基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“促酰胺形成化合物”是指酸或堿，該酸或堿促進(jìn)、增強(qiáng)、加速或有利于促酰胺形成試劑與游離胺的反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“促酰胺形成試劑”是指試劑，該試劑使當(dāng)與游離胺反應(yīng)時(shí)，將生成酰胺，其中羰基和與酰胺的羰基連接的取代基來(lái)自促酰胺形成試劑。
術(shù)語(yǔ)“促酰胺形成性溶劑”是溶劑，該溶劑促進(jìn)、增強(qiáng)、加速或有利于促酰胺形成試劑與游離胺之間的反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“溴”表示化學(xué)元素溴。
“取代的芐基”表示被C1-C6烷基或“鹵基”取代的芐基，其中芐基為單價(jià)基團(tuán)C6H5CH2，通常衍生自甲苯(即甲基苯)。
術(shù)語(yǔ)“氯”表示化學(xué)元素氯。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”表示飽和環(huán)狀烴基(即環(huán)化烷基)，該環(huán)狀烴基含3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“C3-8鹵代環(huán)烷基”表示被本文中定義的鹵基取代的本文中定義的C3-8環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“C3-8二鹵代環(huán)烷基”表示被本文中定義的鹵基取代兩次的本文中定義的C3-8環(huán)烷基，其中鹵原子可相同或不同。
術(shù)語(yǔ)“C3-8三鹵代環(huán)烷基”表示被本文中定義的鹵基取代三次的本文中定義的C3-8環(huán)烷基，其中鹵原子可相同或不同。
術(shù)語(yǔ)“C2-C10二醇”表示含兩個(gè)羥基和2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的醇。
術(shù)語(yǔ)“C1-6二鹵代烷基”表示被本文中定義的鹵基取代兩次的本文中定義的C1-6烷基，其中鹵原子可相同或不同。
術(shù)語(yǔ)“氟”表示化學(xué)元素氟。
術(shù)語(yǔ)“氟代甲基磺?；北硎綜H2FSO2-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氟代甲基亞硫?；北硎綜H2FSO-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氟代甲硫基”表示CH2FS-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵基”或“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示其中一個(gè)或多個(gè)氫被本文中定義的鹵基置換的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代苯基”表示被本文中定義的鹵基取代的本文中定義的苯基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6雜環(huán)基”表示環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)形成碳原子被雜原子例如氧、氮或硫原子置換，其包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2個(gè)或多個(gè)稠環(huán))環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)系統(tǒng)可含2、3、4、5或6個(gè)碳原子，且可為芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)。
“碘”表示化學(xué)元素碘。
術(shù)語(yǔ)“甲基磺?；北硎綜H3SO2-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“甲基亞硫?；北硎綜H3SO-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“甲硫基”表示CH3S-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C10一元醇”表示含一個(gè)羥基和1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的醇。
術(shù)語(yǔ)“單取代的氨基”表示-NH2基團(tuán)，其中其一個(gè)氫被另一個(gè)原子或基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“硝基”表示-NO2基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“促噁唑啉形成化合物”表示促進(jìn)噁唑啉環(huán)的形成和穩(wěn)定性的堿，該噁唑啉環(huán)通過(guò)促噁唑啉形成試劑與α-羥基β-酰胺基團(tuán)的反應(yīng)形成。
術(shù)語(yǔ)“促噁唑啉形成試劑”表示試劑，該試劑使當(dāng)與α-羥基β-酰胺基團(tuán)反應(yīng)時(shí)，將生成噁唑啉環(huán)，其中與羥基官能團(tuán)的氧連接的碳和該碳的取代基和噁唑啉環(huán)中酰胺官能團(tuán)的胺源自“促噁唑啉形成試劑”。
術(shù)語(yǔ)“噁唑啉形成性溶劑”表示溶劑，該溶劑促進(jìn)、增強(qiáng)、加速或有利于促噁唑啉形成試劑與α-羥基β-酰胺基團(tuán)之間的反應(yīng)以形成噁唑啉環(huán)。
“苯基”表示苯的單價(jià)基團(tuán)C6H5-，苯為芳烴C6H6。
術(shù)語(yǔ)“苯基烷基”表示被本文中定義的苯基取代的本文中定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C10三醇”表示含3個(gè)羥基和1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的醇。
術(shù)語(yǔ)“C1-6三鹵代烷基”表示被本文中定義的鹵基取代3次的本文中定義的C1-6烷基，其中鹵原子可相同或不同。
在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求全文中，給出的化學(xué)式或名稱將包括其所有的立體和旋光異構(gòu)體和外消旋體；以及在存在此類異構(gòu)體和對(duì)映體時(shí)，各對(duì)映體不同比例的混合物；及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑合物例如水合物?？捎贸Ｒ?guī)技術(shù)例如層析或分級(jí)結(jié)晶將異構(gòu)體分離。對(duì)映體可通過(guò)將外消旋混合物分離來(lái)分離，外消旋混合物例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、拆分或高效(或高壓)液相色譜(HPLC)分離。非對(duì)映體可通過(guò)將異構(gòu)體混合物分離來(lái)分離，異構(gòu)體混合物例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、HPLC或閃層析分離。立體異構(gòu)體也可在不造成外消旋化或表異構(gòu)化的條件下，由手性起始原料通過(guò)手性合成制備，或通過(guò)用手性試劑衍生化制備。起始原料和條件在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在一方面，本發(fā)明提供制備式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物或其酸加成鹽的方法
式IV 其中 R2為氫、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺?；?、氟代甲硫基、氟代甲基亞硫酰基、氟代甲基磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵代苯基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6雜環(huán)基；且 R4為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6二鹵代烷基、C1-6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8環(huán)烷基、C3-8鹵代環(huán)烷基、C3-8二鹵代環(huán)烷基、C3-8三鹵代環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6雜環(huán)基、芐基或苯基烷基，其中所述苯基烷基的苯基可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
本發(fā)明式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物是形成氟苯尼考和有關(guān)化合物的有用中間體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括以下步驟 a)使式V化合物或其酸加成鹽
式V 其中 R2定義同上；且 R3為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芐基、苯基或C1-6烷基苯基；條件是如果式V化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽， 在含促酰胺形成試劑的容器中，在酰胺形成性溶劑中，與促酰胺形成化合物反應(yīng)，形成式VI酯酰胺化合物
式VI 其中R2、R3和R4定義同上； b)在容器中，在促噁唑啉形成化合物的存在下，使分離或未分離(即原位)的式VI化合物與促噁唑啉形成試劑在噁唑啉形成性溶劑中反應(yīng)，形成式VII酯噁唑啉化合物
式VII 其中R2、R3和R4定義同上，且與式VI化合物的相比，在不對(duì)稱芐型碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)； c)在容器中，使分離或未分離(即原位)的式VII化合物與手性中心轉(zhuǎn)換性堿在手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑中反應(yīng)，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定義同上，且其中與式VII化合物的相比，在不對(duì)稱α-羰基碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)；和 d)在容器中，使分離或未分離(即原位)的式VIII化合物與還原劑在促還原性溶劑中反應(yīng)，形成式IV化合物
式IV 其中R2和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，R2為甲硫基、甲基亞硫?；蚣谆酋；?。在某些實(shí)施方案中，R2為甲基磺酰基。
在某些實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基。在某些實(shí)施方案中，R3為甲基或乙基。在某些實(shí)施方案中，R3為乙基。
在某些實(shí)施方案中，R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。在某些實(shí)施方案中，R4為CH2Cl、CHCl2或CCl3。在某些實(shí)施方案中，R4為CHCl2。
在某些實(shí)施方案中，式V化合物(起始原料)為式Va化合物或其酸加成鹽
式Va 其中R3定義同上。在某些實(shí)施方案中，式Va化合物為酸加成鹽。在某些此類實(shí)施方案中，酸加成鹽為HCl。
在某些實(shí)施方案中，式V化合物為式Vb化合物或其酸加成鹽
式Vb 在某些實(shí)施方案中，式Vb化合物為酸加成鹽。在某些此類實(shí)施方案中，酸加成鹽為HCl。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式V化合物為式Vc化合物或其酸加成鹽
式Vc 在某些實(shí)施方案中，式Vc化合物為酸加成鹽。在某些此類實(shí)施方案中，酸加成鹽為HCl。
如上所述，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法的第一部分需要在容器中使式V化合物在酰胺形成性溶劑中與促酰胺形成試劑和促酰胺形成化合物反應(yīng)，形成式VI化合物
式VI 其中R2、R3和R4定義同上。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“容器”或“反應(yīng)容器”表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的容器，該容器能夠容納反應(yīng)物，同時(shí)允許反應(yīng)步驟進(jìn)行至完成。容器的大小和類型將例如取決于批量大小和選擇的具體反應(yīng)物。
寬范圍的合適的式R5COR4促酰胺形成試劑，其中R4定義同上，且R5為鹵基或C1-6烷氧基，可用于實(shí)施本發(fā)明的方法。在某些實(shí)施方案中，R5為Cl或CH3O，R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。在某些實(shí)施方案中，R4為CH2Cl、CHCl2或CCl3。在某些實(shí)施方案中，R4為CHCl2。在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，促酰胺形成試劑為CH3OCOCHCl2或ClCOCHCl2。在某些實(shí)施方案中，促酰胺形成試劑為ClCOCHCl2。
可用于本發(fā)明方法的酰胺形成性溶劑可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的溶劑中的一種，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些實(shí)施方案中，酰胺形成性溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
可用于本發(fā)明方法的促酰胺形成化合物可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的化合物中的一種，例如但不限于碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三甲胺、三乙胺、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或其混合物。在某些實(shí)施方案中，促酰胺形成化合物包括三乙胺。
在某些實(shí)施方案中，促酰胺形成試劑與式V化合物的摩爾比為約1∶1-約3∶1。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)促酰胺形成試劑為ClCOCHCl2時(shí)，ClCOCHCl2與式V化合物的摩爾比在約1.2和約1.5-約1之間。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)促酰胺形成化合物為三乙胺時(shí)，三乙胺與式V化合物的摩爾比在約1.2和約1.5-約1之間。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)促酰胺形成化合物為三乙胺時(shí)，三乙胺與式V化合物的酸加成鹽的摩爾比為約2∶1-約5∶1。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟a)具有約-25℃至約25℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約0℃-約10℃。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VIa化合物
式VIa 其中R2和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VIb化合物
式VIb 其中R2和R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VIc化合物
式VIc 其中R3和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VId化合物
式VId 其中R2定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VIe化合物
式VIe 其中R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VI化合物為式VIf化合物
式VIf 其中R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式VI化合物為式VIg化合物
式VIg 一旦制得式VI酰胺酯化合物，將分離或未分離(即原位)的該化合物與促噁唑啉形成試劑反應(yīng)，這些促噁唑啉形成試劑有例如但不限于亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷、磷酰氯、對(duì)-甲苯磺酰氯、對(duì)-溴磺酰氯、對(duì)-硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、九氟丁烷磺酰氯、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯或其混合物，形成式VII化合物
式VII 其中R2、R3和R4定義同上，且與式VI化合物的相比，在不對(duì)稱芐型碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，促噁唑啉形成試劑包括亞硫酰氯。
可用于本發(fā)明方法的噁唑啉形成性溶劑可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的溶劑中的一種，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些實(shí)施方案中，噁唑啉形成性溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其混合物。
可用于本發(fā)明方法的促噁唑啉形成化合物可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的化合物中的一種，例如但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、吡啶、三甲胺、三乙胺或其混合物。在某些實(shí)施方案中，促噁唑啉形成試劑與式VI化合物的摩爾比為約1∶1-約6∶1。在某些實(shí)施方案中，該摩爾比為約2∶1。在某些實(shí)施方案中，促噁唑啉形成化合物包括三乙胺，三乙胺與促噁唑啉形成試劑的摩爾比為約1∶1-約3∶1。在某些實(shí)施方案中，該摩爾比為約2∶1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法的反應(yīng)步驟b)具有約-25℃至約25℃的溫度。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約0℃-約10℃。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIIa化合物
式VIIa 其中R2和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIIb化合物
式VIIb 其中R2和R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIIc化合物
式VIIc 其中R3和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIId化合物
式VIId 其中R2定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIIe化合物
式VIIe 其中R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VII化合物為式VIIf化合物
式VIIf 其中R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式VII化合物為式VIIg化合物
式VIIg 一旦制得式VII酯噁唑啉化合物，使分離或未分離(即原位)的該化合物與手性中心轉(zhuǎn)換性堿反應(yīng)，這些手性中心轉(zhuǎn)換性堿為例如但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物，形成式VIII化合物
式VIII 其中R2、R3和R4定義同上，且其中與式VII化合物的相比，在不對(duì)稱α-羰基碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“手性中心轉(zhuǎn)換性堿”是指堿，該堿將從手性α-羰基碳上脫氫，導(dǎo)致α-羰基碳的相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型轉(zhuǎn)換，或與其原始立體化學(xué)構(gòu)型相反。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑”是指溶劑，該溶劑促進(jìn)、增強(qiáng)、加速或有利于通過(guò)手性中心轉(zhuǎn)換性堿導(dǎo)致的α-羰基碳的相對(duì)立體化學(xué)轉(zhuǎn)換?？捎糜诒景l(fā)明方法的手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的溶劑中的一種，例如但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。在某些實(shí)施方案中，手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIIa化合物
式VIIIa 其中R2和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIIb化合物
式VIIIb 其中R2和R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIIc化合物
式VIIIc 其中R3和R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIId化合物
式VIIId 其中R2定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIIe化合物
式VIIIe 其中R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式VIII化合物為式VIIIf化合物
式VIIIf 其中R3定義同上。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式VIII化合物為式VIIIg化合物
式VIIIg 一旦制得式VIII化合物，將分離或未分離(即原位)的該化合物在促還原性溶劑中與還原劑反應(yīng)，形成式IV化合物
式VI 其中R2和R4定義同上。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“還原劑”是指試劑，該試劑促使化合物的氧原子失去并且該化合物得到電子，或使化合物的氧化值(氧化態(tài))降低。寬范圍的合適的還原劑可用于實(shí)施本發(fā)明的方法。非限制性列舉的合適還原劑包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4及其混合物。在某些實(shí)施方案中，還原劑包括KBH4、NaBH4或其混合物。在某些實(shí)施方案中，還原劑包括KBH4。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“促還原性溶劑”是指溶劑，該溶劑促使化合物的氧原子失去并且該化合物得到電子，或使化合物的氧化值(氧化態(tài))降低。本發(fā)明方法中的促還原性溶劑可以是多種本領(lǐng)域公認(rèn)的溶劑中的一種，例如但不限于水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。在某些實(shí)施方案中，促還原性溶劑包括水、甲醇、乙醇或其混合物。在某些實(shí)施方案中，促還原性溶劑包括甲醇。
在某些實(shí)施方案中，還原劑與式VIII化合物的摩爾比為約1∶1-約2∶1。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)還原劑為KBH4時(shí)，KBH4與式VIII化合物的摩爾比為約1.5∶1。在某些此類實(shí)施方案中，促還原性溶劑包括甲醇。
在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟d)可在約30℃-約80℃的溫度下，進(jìn)行約8小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，溫度小于約60℃，且反應(yīng)步驟在小于約6小時(shí)內(nèi)基本上完成。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)需要無(wú)水條件時(shí)，還原劑包括例如LiAlH4、NaAlH4或其混合物。在此類實(shí)施方案中，促還原性溶劑包括例如醚、四氫呋喃或其混合物。
在某些實(shí)施方案中，式IV化合物為式IVa化合物
式IVa 其中R2定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式IV化合物為式IVb化合物
式IVb 其中R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式IV化合物為式IVc化合物
式IVc 一旦制得式IV化合物，人們可用該化合物作為制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的中間體。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法然后繼續(xù)進(jìn)行，在有機(jī)溶劑的存在下，將式IV化合物用氟化劑氟化，分離或不分離(即原位)得到式IX化合物
式IX 其中R2和R4定義同上。
用于本發(fā)明方法的合適的氟化劑包括但不限于氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化四丁銨、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-嗎啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)三氟化硫、二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa試劑)及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，氟化劑包括N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。在某些實(shí)施方案中，氟化劑例如N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺與式IV化合物的摩爾比為約1∶1-約2∶1。在某些實(shí)施方案中，N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺與式IV化合物的摩爾比為約1.5∶1。
在某些實(shí)施方案中，氟化步驟在約80℃-約110℃的溫度下和在約60psi的壓力下進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，在氟化步驟期間使用的有機(jī)溶劑包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯代烴或其混合物。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括二氯甲烷。
在某些實(shí)施方案中，式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXa化合物
式IXa 其中R2定義同上。
在某些實(shí)施方案中，式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXb化合物
式IXb 其中R4定義同上。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXc化合物
式IXc 式IX化合物制得后，分離或未分離(即原位)的該化合物可用水和酸性催化劑或堿性催化劑水解，形成式X化合物
式X 其中R1和R4定義同上。
寬范圍的酸性催化劑可用于實(shí)施本發(fā)明的方法。非限制性列舉的合適酸性催化劑包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸的稀水溶液及其混合物；和有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸及其混合物。在某些實(shí)施方案中，酸性催化劑為至少一種無(wú)機(jī)酸和至少一種有機(jī)酸的混合物。在某些實(shí)施方案中，酸性催化劑包括對(duì)-甲苯磺酸。
寬范圍的堿性催化劑可用于實(shí)施本發(fā)明的方法。非限制性列舉的合適堿性催化劑包括無(wú)機(jī)堿例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物；和有機(jī)堿例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及其混合物。在某些實(shí)施方案中，堿性催化劑為至少一種無(wú)機(jī)酸和至少一種有機(jī)酸的混合物。在某些實(shí)施方案中，堿性催化劑包括NH4OH。
在某些實(shí)施方案中，在有機(jī)溶劑、水或有機(jī)溶劑和水的混合物中，采用式IX化合物和酸性催化劑或堿性催化劑進(jìn)行水解步驟。可用于水解步驟的非限制性列舉的有機(jī)溶劑包括丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃及其混合物。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括異丙醇、二氯甲烷或其混合物。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑和水的混合物包含二氯甲烷。在某些實(shí)施方案中，每摩爾式IX化合物使用約0.5-約3摩爾當(dāng)量的水。在某些實(shí)施方案中，每摩爾式IX化合物使用約1-約2摩爾當(dāng)量的水。
本發(fā)明方法中的水解步驟可在最高達(dá)約100℃下進(jìn)行。也就是說(shuō)，水解在小于或等于約100℃的溫度下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，溫度小于約30℃。
在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，水解步驟還包括在小于約100℃的溫度下，將式IX化合物和酸性催化劑或堿性催化劑一起在有機(jī)溶劑和水的混合物中加熱。
其它合適的水解步驟對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。
在某些實(shí)施方案中，式X化合物對(duì)應(yīng)于式Xa化合物
式Xa 其中R4同上述。
在某些實(shí)施方案中，式X化合物對(duì)應(yīng)于式Xb化合物
式Xb 其中R2同上述。
在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，式X化合物對(duì)應(yīng)于式I的氟苯尼考
式I 在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，將得到的式VI酰胺酯化合物、得到的式VII酯噁唑啉化合物，得到的式VIII化合物、得到的式IV化合物、得到的式IX氟化化合物、得到的式X水解化合物或其任何組合分離。在某些實(shí)施方案中，得到的化合物或其任何組合不分離(即原位)。
式X化合物制得后，式X化合物任選可用C1-10烷基一元醇、C1-10烷基二醇或C1-10烷基三醇和水的混合物純化，形成純的式X化合物。非限制性列舉的C1-10一元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇及其混合物。非限制性列舉的C1-10二醇包括乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。C1-10三醇的非限制性實(shí)例是甘油。
在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，用于純化步驟的C1-10一元醇包括異丙醇。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，純化步驟的C1-10二醇包括丙二醇。在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，純化步驟的C1-10三醇包括甘油。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)氟苯尼考為需要的終產(chǎn)物時(shí)，醇和水的混合物含至少一種C1-10一元醇。在某些此類實(shí)施方案中，所述至少一種C1-10一元醇為異丙醇。
在某些實(shí)施方案中，醇(例如異丙醇)和水按約1∶5-約5∶1的比例提供。在某些實(shí)施方案中，醇與水的比例為約1∶1。在某些實(shí)施方案中，醇包括異丙醇，且異丙醇與水混合物的比例為約1∶1。在某些實(shí)施方案中，式X化合物與約1∶1的異丙醇和水混合物的重量比體積比為約1∶1-約10∶1。在某些實(shí)施方案中，式X化合物與約1∶1的異丙醇和水混合物的重量比體積比為約1∶4.6。
在本發(fā)明方法的純化步驟的某些實(shí)施方案中，將式X化合物溶于約1∶1的異丙醇和水混合物中，其中式X化合物與約1∶1的異丙醇和水混合物的重量比體積比為約1∶4.6，并加熱至混合物的回流點(diǎn)。通過(guò)用活性碳和助濾劑過(guò)濾，使得到的溶液澄清，然后冷卻至約10℃-約30℃，得到結(jié)晶的式X化合物，該化合物為純的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“純”或“純化”表示與未純化的化合物相比，雜質(zhì)水平降低和色澤改善。在某些實(shí)施方案中，將溶液冷卻至約20℃-約25℃，使純化的式X化合物從溶液中結(jié)晶。在某些實(shí)施方案中，從溶液中結(jié)晶的純化的式X化合物為氟苯尼考。
在另一方面，本發(fā)明提供式V化合物或其酸加成鹽
式V 其中R2和R3定義同上，條件是如果R2為甲基磺酰基，則R3不為CH3或CH2CH3，且如果式V化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供式VI化合物或其酸加成鹽
式VI 其中R2為甲基磺?；籖3為CH3或CH2CH3；且R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，條件是如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，R4為CH2Cl。
在另一方面，本發(fā)明提供式VII化合物或其酸加成鹽
式VII 其中R2、R3和R4定義同上，條件是如果R2為甲基磺?；?，R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3，且如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，R2為甲基磺?；?，R3為CH3或CH2CH3；R4為CHCl2。
在另一方面，本發(fā)明提供式VIII化合物或其酸加成鹽
式VIII 其中R2、R3和R4定義同上，條件是如果R2為甲基磺?；?，R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3，且如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，其中R2為甲基磺?；?，R3為CH3或CH2CH3；R4為CHCl2。
實(shí)施例 以下理想的制備實(shí)施例為本發(fā)明方法和化合物的代表性實(shí)施例。雖然本發(fā)明根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案進(jìn)行了特異性的描述，但以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明和闡述本發(fā)明，且無(wú)意限制或約束本發(fā)明的有效范圍。
實(shí)施例1 (2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物VIg)的制備 可在約0℃-約10℃下，使(2R，3S)2-氨基-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物II)(5g，0.01740摩爾)的含三乙胺(約2.1g，0.0210摩爾)的甲醇(約75mL)溶液與二氯乙酰氯(約3.1g，0.0210摩爾)反應(yīng)。加入二氯甲烷和水，將有機(jī)層分離，將有機(jī)層用水洗滌，然后將溶劑蒸發(fā)，干燥，可得到(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物VIg)。
實(shí)施例2 2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)的制備 可在約0℃-約10℃下，使(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物VIg)(約5g，0.0126摩爾)的氯仿(約50mL)溶液與亞硫酰氯(約3.0g，0.0252摩爾)反應(yīng)。加入三乙胺(約5.1g，0.0504摩爾)和水(約100mL)，將各層分離，用另外的水洗滌有機(jī)層，將溶劑蒸發(fā)，然后干燥，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)。
實(shí)施例3 2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)的制備 可使2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)(約5g，0.0131摩爾)在含甲醇鈉(約0.7g，0.0131摩爾)的甲醇(約50mL)中進(jìn)行差向異構(gòu)化。然后用鹽酸中和，加入二氯甲烷(約200mL)，有機(jī)層用水萃取，將溶劑蒸發(fā)，將得到的固體過(guò)濾，干燥，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)。
實(shí)施例4 (4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇化合物IVc)的制備 在約6小時(shí)時(shí)間內(nèi)，可使2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)(約5g，0.0131摩爾)的甲醇(約50mL)溶液與硼氫化鉀(約1.1g，0.0204摩爾)反應(yīng)，同時(shí)使溫度保持在約60℃以下。加入約1N HCl和水，將得到的固體過(guò)濾，用水洗滌，干燥，可得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)。
實(shí)施例5 (4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)的制備 步驟1可在約0℃-約10℃下，使(2R，3S)2-氨基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物II)(約5g，0.01740摩爾)的含三乙胺(約2.1g，0.0210摩爾)的甲醇(約75mL)溶液與二氯乙酰氯(約3.1g，0.0210摩爾)反應(yīng)，形成(2R，3S)2-(二氯乙酰氨基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-羥基-丙酸乙酯(化合物VIg)，該產(chǎn)物無(wú)需分離直接用于下一步驟。
步驟2將甲醇蒸發(fā)，并用二氯甲烷替換，冷卻至約0℃-約10℃，加入亞硫酰氯(約4.1g，0.0348摩爾)，攪拌約2小時(shí)，然后加入冰水混合物，將有機(jī)層分離，用飽和NaHCO3和水洗滌，可得到2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(R)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIg)，該產(chǎn)物無(wú)需分離直接用于下一步驟。
步驟3將二氯甲烷蒸發(fā)，并用甲醇替換，加入甲醇鈉(約0.9g，0.0174摩爾)，用鹽酸中和，可原位得到2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-4(S)-噁唑甲酸乙酯(化合物VIIIg)。
步驟4可原位向化合物VIIIg中加入硼氫化鉀(約1.4g，0.0261摩爾)，攪拌約6小時(shí)，同時(shí)將溫度保持在約60℃以下。然后，加入約1NHCl和水，將得到的固體過(guò)濾，用水洗滌，干燥，可得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)。
實(shí)施例6 氟苯尼考(化合物I)的制備 可使(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-噁唑甲醇(化合物IVc)(約5g，0.0148摩爾)在含N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(約5g，0.0224摩爾)的二氯甲烷中，在約95℃-約100℃下反應(yīng)，原位得到(4S，5R)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-4，5-二氫-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-噁唑(化合物IXc)。冷卻至約25℃以下，加入水(約0.4g，0.0222摩爾)和氫氧化銨(約0.0237摩爾)，將得到的固體過(guò)濾，用異丙醇和水洗滌，然后干燥，可得到氟苯尼考(化合物I)。
實(shí)施例7 氟苯尼考的純化 可在回流下，將實(shí)施例6的氟苯尼考(化合物I)(約25g，0.0700摩爾)溶于水(約60mL)和異丙醇(約60mL)，得到混合物。加入木炭后，通過(guò)過(guò)濾澄清，冷卻至約20℃-約25℃，將固體過(guò)濾，用約1∶1的水/異丙醇(約20mL)洗滌，然后干燥，該混合物可得到純的氟苯尼考(化合物I)。
必須注意，除非上下文中另外清楚的指出，否則本文和權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物。在該專利文件中提及的專利、專利申請(qǐng)、技術(shù)論文和報(bào)告；政府、貿(mào)易和工業(yè)出版物；印刷出版物包括書(shū)籍和任何前述出版物各自將通過(guò)引用而整體結(jié)合到本文中。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的那樣，可對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和修改，而不背離本發(fā)明的宗旨。所有此類變體將落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物或其酸加成鹽的方法
式IV
其中
R2為氫、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺?；?、氟代甲硫基、氟代甲基亞硫?；?、氟代甲基磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、芐基、苯基、鹵代苯基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6雜環(huán)基；且
R4為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6二鹵代烷基、C1-6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8環(huán)烷基、C3-8鹵代環(huán)烷基、C3-8二鹵代環(huán)烷基、C3-8三鹵代環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6雜環(huán)基、芐基或苯基烷基，其中所述苯基烷基的苯基可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
所述方法包括以下步驟
a)使式V化合物或其酸加成鹽
式V
其中
R2定義同上；且
R3為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芐基、苯基或C1-6烷基苯基；
條件是如果式V化合物為酸加成鹽，則所述酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽，
在含促酰胺形成化合物的酰胺形成性溶劑中，與促酰胺形成試劑反應(yīng)，形成式VI酯酰胺化合物
式VI
其中R2、R3和R4定義同上；
b)在促噁唑啉形成化合物的存在下，使式VI化合物與促噁唑啉形成試劑在噁唑啉形成性溶劑中反應(yīng)，形成式VII酯噁唑啉化合物
式VII
其中R2、R3和R4定義同上，且與式VI化合物的相比，在不對(duì)稱芐型碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)；
c)使式VII化合物與手性中心轉(zhuǎn)換性堿在手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑中反應(yīng)，形成式VIII化合物
式VIII
其中R2、R3和R4定義同上，且與式VII化合物的相比，在不對(duì)稱α-羰基碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)；且
d)使式VIII化合物與還原劑在促還原性溶劑中反應(yīng)，形成式IV化合物
式IV
其中R2和R4定義同上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2為甲硫基、甲基亞硫?；蚣谆酋；?br> 3.權(quán)利要求2的方法，其中R2為甲基磺酰基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R3為甲基或乙基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R3為乙基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R4為CH2Cl、CHCl2或CCl3。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R4為CHCl2。
10.權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物為式Va化合物或其酸加成鹽
式Va
其中R3定義同上。
11.權(quán)利要求10的方法，其中式Va化合物為酸加成鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述酸加成鹽為HCl鹽。
13.權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物為式Vb化合物或其酸加成鹽
式Vb
。
14.權(quán)利要求13的方法，其中式Vb化合物為酸加成鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述酸加成鹽為HCl鹽。
16.權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物為式Vc化合物或其酸加成鹽
式Vc
。
17.權(quán)利要求16的方法，其中式Vc化合物為酸加成鹽。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述酸加成鹽為HCl鹽。
19.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中所述促酰胺形成試劑具有式R5COR4，其中R4定義同上，且R5為鹵基或C1-6烷氧基。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，且R5為Cl或CH3O。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R4為CH2Cl、CHCl2或CCl3。
22.權(quán)利要求21的方法，其中R4為CHCl2。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述促酰胺形成試劑為CH3OCOCHCl2或ClCOCHCl2。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述促酰胺形成試劑為ClCOCHCl2。
25.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
26.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的酰胺形成性溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述酰胺形成性溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
28.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的促酰胺形成化合物包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三甲胺、三乙胺、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或其混合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述促酰胺形成化合物包括三乙胺。
30.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的促酰胺形成試劑與式V化合物的摩爾比為約1∶1-約3∶1。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述促酰胺形成試劑為ClCOCHCl2，且ClCOCHCl2與式V化合物的摩爾比在約1.2和約1.5-約1之間。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述促酰胺形成化合物為三乙胺，且三乙胺與式V化合物的摩爾比在約1.2和約1.5-約1之間。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述促酰胺形成化合物為三乙胺，且三乙胺與式V化合物的酸加成鹽的摩爾比為約2∶1-約5∶1。
34.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中溫度為約-25℃至約25℃。
35.權(quán)利要求30的方法，其中步驟a)中溫度為約0℃至約10℃。
36.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIa化合物
式VIa
其中R2和R4定義同上。
37.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIb化合物
式VIb
其中R2和R3定義同上。
38.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIc化合物
式VIc
其中R3和R4定義同上。
39.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VId化合物
式VId
其中R2定義同上。
40.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIe化合物
式VIe
其中R4定義同上。
41.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIf化合物
式VIf
其中R3定義同上。
42.權(quán)利要求1的方法，其中式VI化合物為式VIg化合物
式VIg
。
43.權(quán)利要求42的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
44.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)中的促噁唑啉形成試劑包括亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷、磷酰氯、對(duì)-甲苯磺酰氯、對(duì)-溴磺酰氯、對(duì)-硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、九氟丁烷磺酰氯、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯或其混合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中式VI化合物和步驟b)的促噁唑啉形成試劑形成式VII化合物
式VII
其中R2、R3和R4定義同上，且與式VI化合物的相比，在不對(duì)稱芐型碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述促噁唑啉形成試劑包括亞硫酰氯。
47.權(quán)利要求45的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
48.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)的噁唑啉形成性溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述噁唑啉形成性溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其混合物。
50.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)的促噁唑啉形成化合物包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、吡啶、三甲胺、三乙胺或其混合物。
51.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)的促噁唑啉形成試劑與式VI化合物的摩爾比為約1∶1-約6∶1。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述摩爾比為約2∶1。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述促噁唑啉形成化合物包括三乙胺，且三乙胺與所述促噁唑啉形成試劑的摩爾比為約1∶1-3∶1。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述摩爾比為約2∶1。
55.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)中溫度為約-25℃至約25℃。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述溫度為約0℃-約10℃。
57.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIIa化合物
式VIIa
其中R2和R4定義同上。
58.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIIb化合物
式VIIb
其中R2和R3定義同上。
59.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIIc化合物
式VIIc
其中R3和R4定義同上。
60.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIId化合物
式VIId
其中R2定義同上。
61.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIIe化合物
式VIIe
其中R4定義同上。
62.權(quán)利要求1的方法，式VII化合物為式VIIf化合物
式VIIf
其中R3定義同上。
63.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物為式VIIg化合物
式VIIg
。
64.權(quán)利要求63的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
65.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)中的手性中心轉(zhuǎn)換性堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
66.權(quán)利要求1的方法，其中式VII化合物和步驟c)中的手性中心轉(zhuǎn)換性堿形成式VIII化合物
式VIII
其中R2、R3和R4定義同上，且與式VII化合物的相比，在不對(duì)稱α-羰基碳上存在轉(zhuǎn)換的相對(duì)立體化學(xué)。
67.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)中的手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯或其混合物。
68.權(quán)利要求66的方法，其中所述手性中心轉(zhuǎn)換性溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或其混合物。
69.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIa化合物
式VIIIa
其中R2和R4定義同上。
70.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIb化合物
式VIIIb
其中R2和R3定義同上。
71.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIc化合物
式VIIIc
其中R3和R4定義同上。
72.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIId化合物
式VIIId
其中R2定義同上。
73.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIe化合物
式VIIIe
其中R4定義同上。
74.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIf化合物
式VIIIf
其中R3定義同上。
75.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物為式VIIIg化合物
式VIIIg
76.權(quán)利要求75的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
77.權(quán)利要求1的方法，其中所述式VIII化合物和步驟d)中的還原劑在促還原性溶劑中形成式IV化合物
式VI
其中R2和R4定義同上。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述還原劑包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或其混合物。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述還原劑包括KBH4、NaBH4或其混合物。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述還原劑包括KBH4。
81.權(quán)利要求77的方法，其中所述促還原性溶劑包括水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述促還原性溶劑包括水、甲醇、乙醇或其混合物。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述促還原性溶劑包括甲醇。
84.權(quán)利要求77的方法，其中步驟d)中的還原劑與式VIII化合物的摩爾比為約1∶1-約2∶1。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述還原劑為KBH4，且KBH4與式VIII化合物的摩爾比為約1.5∶1。
86.權(quán)利要求77的方法，其中所述促還原性溶劑包括甲醇。
87.權(quán)利要求77的方法，其中所述反應(yīng)步驟d)在約30℃-約80℃的溫度下進(jìn)行約8小時(shí)。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所述溫度小于約60℃，且步驟b)在小于約6小時(shí)內(nèi)基本上完成。
89.權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑包括LiAlH4、NaAlH4或其混合物。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述促還原性溶劑包括醚、四氫呋喃或其混合物。
91.權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV化合物為式IVa化合物
式IVa
其中R2定義同上。
92.權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV化合物為式IVb化合物
式IVb
其中R4定義同上。
93.權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV化合物為式IVc化合物
式IVc
。
94.權(quán)利要求93的方法，其中氟苯尼考為終產(chǎn)物。
95.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括在有機(jī)溶劑的存在下，將式IV化合物用氟化劑氟化，得到式IX化合物的步驟
式IX
其中R2和R4定義同上。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述氟化劑包括氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化四丁銨、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-嗎啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)三氟化硫、二-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺或其混合物。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述氟化劑為N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
98.權(quán)利要求96的方法，其中所述氟化劑與式IV化合物的摩爾比為約1∶1-約2∶1。
99.權(quán)利要求98的方法，其中所述氟化劑為N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
100.權(quán)利要求99的方法，其中N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺與式IV化合物的摩爾比為約1.5∶1。
101.權(quán)利要求95的方法，其中所述氟化步驟在約80℃-約110℃的溫度下和在約60psi的壓力下進(jìn)行。
102.權(quán)利要求95的方法，其中所述氟化步驟的有機(jī)溶劑包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯化烴或其混合物。
103.權(quán)利要求95的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷。
104.權(quán)利要求95的方法，其中所述式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXa化合物
式IXa
其中R2定義同上。
105.權(quán)利要求95的方法，其中所述式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXb化合物
式IXb
其中R4定義同上。
106.權(quán)利要求95的方法，其中所述式IX化合物對(duì)應(yīng)于式IXc化合物
式IXc
107.權(quán)利要求95的方法，所述方法還包括用酸性催化劑或堿性催化劑和水將式IX化合物水解，形成式X化合物的步驟
式X
其中R1和R4定義同上。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述式X化合物為氟苯尼考。
109.權(quán)利要求107的方法，其中所述酸性催化劑包括至少一種無(wú)機(jī)酸、至少一種有機(jī)酸或其混合物。
110.權(quán)利要求108的方法，其中所述酸性催化劑包括稀鹽酸水溶液、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸或其混合物。
111.權(quán)利要求110的方法，其中所述酸性催化劑包括對(duì)-甲苯磺酸。
112.權(quán)利要求107的方法，其中所述堿性催化劑包括至少一種無(wú)機(jī)堿、至少一種有機(jī)堿或其混合物。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述堿性催化劑包括LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或其混合物。
114.權(quán)利要求112的方法，其中所述堿性催化劑包括NH4OH。
115.權(quán)利要求107的方法，其中所述水解步驟在小于或等于約100℃的溫度下進(jìn)行。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述溫度小于約30℃。
117.權(quán)利要求107的方法，其中所述水解步驟還包括將式IX化合物和酸性催化劑或堿性催化劑和水一起在小于約100℃的溫度下加熱。
118.權(quán)利要求107的方法，其中每摩爾式IX化合物使用約0.5-約3摩爾當(dāng)量的水。
119.權(quán)利要求107的方法，其中每摩爾式IX化合物使用約1-約2摩爾當(dāng)量的水。
120.權(quán)利要求1的方法，其中所述式X化合物對(duì)應(yīng)于式Xa化合物
式Xa
其中R4描述同上。
121.權(quán)利要求1的方法，其中所述式X化合物對(duì)應(yīng)于式Xb化合物
式Xb
其中R2同上所述。
122.權(quán)利要求120的方法，其中所述式X化合物為氟苯尼考。
123.權(quán)利要求120的方法，所述方法還包括將式X化合物純化，得到純化的式X化合物的步驟。
124.權(quán)利要求123的方法，其中所述純化步驟包括使用C1-10烷基一元醇、C1-10烷基二醇或C1-10烷基三醇和水的混合物。
125.權(quán)利要求124的方法，其中所述混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物和水。
126.權(quán)利要求125的方法，其中所述混合物包含異丙醇和水。
127.權(quán)利要求126的方法，其中所述異丙醇和水混合物具有約1∶5-約5∶1的比例。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述異丙醇與水的比例為約1∶1。
129.權(quán)利要求128的方法，其中所述式X化合物與約1∶1的異丙醇和水混合物的重量比體積比為約1∶1-約10∶1。
130.權(quán)利要求129的方法，其中所述式IX化合物與約1∶1的異丙醇和水混合物的重量比體積比為約1∶4.6。
131.權(quán)利要求130的方法，其中所述純化步驟具有為1∶1的異丙醇和水混合物的回流點(diǎn)的溶解溫度。
132.權(quán)利要求123的方法，其中所述純化步驟包括用約10℃-約30℃的冷卻溫度，以得到結(jié)晶的式X化合物。
133.權(quán)利要求132的方法，其中所述冷卻溫度為約20℃-約25℃。
134.權(quán)利要求132的方法，其中所述式X化合物為氟苯尼考。
135.一種式V化合物或其酸加成鹽
式V
其中R2和R3定義同上，條件是
如果R2為甲基磺?；?，則R3不為CH3或CH2CH3；且
如果式V化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
136.一種式VI化合物或其酸加成鹽
式VI
其中R2為甲基磺酰基；R3為CH3或CH2CH3；且R4為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，條件是如果式VI化合物為酸加成鹽，則所述酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
137.權(quán)利要求136的化合物，其中R3為CH3或CH2CH3；且R4為CHCl2。
138.一種式VII化合物或其酸加成鹽
式VII
其中R2、R3和R4定義同上，條件是
如果R2為甲基磺酰基，且R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3；且
如果式VI化合物為酸加成鹽，則所述酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
139.權(quán)利要求138的化合物，其中R2為甲基磺酰基，R3為CH3或CH2CH3；且R4為CHCl2。
140.一種式VIII化合物或其酸加成鹽
式VIII
其中R2、R3和R4定義同上，條件是
如果R2為甲基磺?；?，且R4為苯基，則R3不為CH3或CH2CH3；且
如果式VI化合物為酸加成鹽，則該酸加成鹽為HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸鹽。
141.權(quán)利要求140的化合物，其中R2為甲基磺?；琑3為CH3或CH2CH3；且R4為CHCl2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了制備式IV噁唑啉保護(hù)的氨基二醇化合物的方法。在制備氟苯尼考和有關(guān)化合物的方法中，這些化合物為有用的中間體。
文檔編號(hào)C07D263/14GK101784534SQ200880101386
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2008年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月30日
發(fā)明者J·C·陶森 申請(qǐng)人:先靈-普勞有限公司