專利名稱：合成β-丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法
合成β-丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法本發(fā)明涉及從β -氨基-丙腈制備β -丙氨酸鈉的方法。β -丙氨酸鈉是用于通過將丙氨酸鹽分別與L-或DL-泛內(nèi)酯反應(yīng)制備D-或DL-泛酸鈉或D-或DL-泛酸鈣的中間產(chǎn)物。US 4，258，210描述了從β -氨基丙腈制備晶體D-泛酸鈉的方法，其中用水性氫氧化鈉皂化β -氨基丙腈以產(chǎn)生β -丙氨酸鈉溶液，在兩步驟的干燥過程中獲得水含量1 %的 干燥的β-丙氨酸鈉，將干燥的β-丙氨酸鈉溶于低級鏈烷醇溶劑中并使其與L-泛內(nèi)酯反 應(yīng)，產(chǎn)生晶體D-泛酸鈉。然而已證明，為了獲得純度適用于人消耗的D-泛酸鈉，進(jìn)一步的 結(jié)晶作用是必需的。除無機(jī)離子之外，污染根據(jù)背景技術(shù)方法獲得的β “丙氨酸鈉的主要雜質(zhì)來自 于氨基丙腈的水性氫氧化鈉皂化，即鹽形式的二-(2-羧乙基)_胺(也稱作亞氨 基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分別為I和II)。盡管胺I不與泛內(nèi)酯反 應(yīng)，但是二肽II與L-泛內(nèi)酯反應(yīng)，得到D⑴-N- (2,4- 二羥基-3，3- 二甲基丁?；?_ β _丙 氨酰-β-丙氨酸(III)?？紤]到對用于人消耗的高純度D-泛酸鈣的日益增長的需求，需要進(jìn)一步改進(jìn)上 述方法并開發(fā)高純度晶體D-泛酸鈉和D-泛酸鈣的非常經(jīng)濟(jì)的高產(chǎn)率合成，即不需要額外 的結(jié)晶作用。因此，本發(fā)明涉及由β _氨基-丙腈制備能用于與R-泛內(nèi)酯縮合成D-泛酸鹽的 β “丙氨酸鈉的改進(jìn)方法，所述方法獲得作為醇溶液的β “丙氨酸鈉，其改進(jìn)包括(a)在堿性水性介質(zhì)或醇/水混合物中進(jìn)行β _氨基-丙腈的水解，然后(b)將溶劑替換為醇，使得最終的β-丙氨酸鹽混合物僅以下述量含有副產(chǎn)物 (side-products)或副產(chǎn)品(by-products)，所述量對D-泛酸鹽品質(zhì)無不利影響。皂化可以在水中或者水與一種或多種醇的混合物中進(jìn)行。需要時可以通過使用或 不使用夾帶劑的蒸餾，以本身已知的方式去除水。術(shù)語“替換”包括部分或完全去除原始溶 齊U。這表示最終獲得丙氨酸鈉的醇溶液，其可直接與L-泛內(nèi)酯反應(yīng)，得到純的D-泛酸 鈉，所述D-泛酸鈉又可以被轉(zhuǎn)化為D-泛酸鈣，后者滿足在人食品中使用或用作藥物的規(guī)格 要求。這更特定地意味著，例如泛解酸鈣(calcium pantoate)的含量少于0.80% (w/w), 且泛酸酰- β -丙氨酰- β _ 丙氨酸鈣(calcium panto-β -alanyl-β -alaninate) (III 的 鈣鹽)的含量少于0. 10% (w/w)。更特定地，本發(fā)明的經(jīng)改進(jìn)的方法包括(a)在60-95 °C的溫度下，向過量的氫氧化鈉在水或醇/水中的溶液中添加β _氨 基_丙腈，需要時進(jìn)一步加熱混合物并除去水；(b)用β _丙氨酸中和過量的氫氧化鈉，避免β "丙氨酸的大幅過量，以直接獲得 具有期望濃度的溶液；(c)去除水，和(d)將β-丙氨酸鈉溶于Cp8-醇中，獲得具有期望濃度的β-丙氨酸鈉在醇中的 溶液。
在攪拌下向水中過量的氫氧化鈉(例如約溶液)中添加β -氨基-丙腈是有利的。添加氨基-丙腈的一個優(yōu)選的溫度范圍是90-95°C。產(chǎn)生的氨可以在外部 洗滌塔中以已知的方式被無機(jī)酸的水溶液吸收。β-氨基-丙腈和氫氧化鈉的優(yōu)選的摩爾量在1 1.01-10范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在 1 1.01-2.0范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在1 1.03-1. 1范圍內(nèi)。反應(yīng)完成后，可以將反應(yīng)混合物 進(jìn)一步加熱，例如加熱回流，并通過蒸餾去除至少部分水。在該操作期間，內(nèi)部溫度會升高。 反應(yīng)可以在大氣壓下進(jìn)行或者在超大氣壓下進(jìn)行，需要時在惰性氣體下進(jìn)行。剩余反應(yīng)混合物中過量的氫氧化鈉用β-丙氨酸中和。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法，該 丙氨酸是購買的。然而，根據(jù)本發(fā)明，用于中和步驟(b)中過量氫氧化鈉的丙氨酸
由根據(jù)本發(fā)明的步驟(a)獲得的部分丙氨酸鈉通過離子交換，而得自該方法自身。該 副步驟(side-st印)使得整個方法在經(jīng)濟(jì)上更有吸引力。許多合適的離子交換樹脂可以商 業(yè)獲得，并且可用于這一目的。在適當(dāng)直徑的柱中，將丙氨酸鹽溶液加載樹脂上并用軟化水洗滌樹脂后，用 水性無機(jī)酸再生樹脂。當(dāng)然，用于中和的β-丙氨酸也可以通過添加等量酸(優(yōu)選地為水 性無機(jī)酸)由其鈉鹽獲得。在本方法的中和步驟中，應(yīng)當(dāng)避免使用大幅過量的β-丙氨酸。這可以通過本領(lǐng) 域公知的方法實現(xiàn)，例如通過滴定實現(xiàn)。優(yōu)選地，獲得60% β-丙氨酸鈉水溶液。從β -丙氨酸鈉溶液中去除剩余的水可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法在常壓或減壓 下實現(xiàn)，例如通過使用夾帶劑的共沸蒸餾或如US 4. 258. 210中所述實現(xiàn)。如果使用該特定 的兩步驟水去除方法，則以下是有利的在第一步驟中使用降膜蒸發(fā)器并在減壓下蒸發(fā)至 5-15% (w/w)的殘余水含量，和在第二步驟中在甚至更低的壓強(qiáng)下使用薄膜蒸發(fā)器蒸發(fā)至 少于0.5% (w/w)、更優(yōu)選地不超過0. 20% (w/w)的殘余水含量。第二蒸發(fā)步驟可以通過用 氮汽提來完成。作為減壓下兩步驟水去除方法的結(jié)果，獲得了高度純凈的β-丙氨酸鈉的熔化 物，所述熔化物在去除真空后溶于Ci_8鏈烷醇中(優(yōu)選甲醇或乙醇)，得到β-丙氨酸鈉在 這類鏈烷醇中的1-40% (w/w)溶液，其含有不多于0. 5%、優(yōu)選地不多于0. 2% (w/w)的水。 術(shù)語“溶解的(dissolved)”和“溶解(dissolving)”分別包括“分散的(dispersed) ”和 “分散(dispersing)，，。由此獲得或者能夠由此獲得的β _丙氨酸鈉溶液(其本身代表了本發(fā)明的一個方 面)可隨后與R-泛內(nèi)酯反應(yīng)得到泛酸鈉，所述泛酸鈉任選地被轉(zhuǎn)化為泛酸或其鹽，優(yōu)選鈣 鹽，而不需要額外的結(jié)晶步驟。術(shù)語“溶液”和“溶解”包括“分散系/分散”。根據(jù)本身已知的方法或其類似方法，分別獲得了 D-泛酸鈣或D-泛酸鈉，所述 D-泛酸鈉隨后可以被轉(zhuǎn)化為D-泛酸鈣。可以從這些溶液中以高產(chǎn)率和下述純度獲得期望的D-泛酸鈣，所述純度滿足用 于人食品應(yīng)用、人維生素制劑或藥物配制物的制備中的規(guī)格。根據(jù)上文和以下實施方式中所述的方法獲得或能夠獲得的丙氨酸鈉溶液以 及D-泛酸鈣是本發(fā)明的一個方面。最后，根據(jù)本文所述的方法獲得的D-泛酸鈣在生產(chǎn)人食品和動物飼料應(yīng)用、維生 素制劑和藥物配制物中的用途也是本發(fā)明的一個方面。
這類人食品和動物飼料應(yīng)用、維生素制劑和藥物配制物的生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的。本發(fā)明通過以下的實施例更詳細(xì)地闡述。除非另有說明，所有的百分比以w/w為
■石出。
實施例1從β_氨基丙腈牛產(chǎn)β_丙氨酸鈉在63L不銹鋼反應(yīng)罐中，將13. 34kg軟化水(麗=18. 02,740. 29摩爾，2. 6當(dāng)量) 和 25. 12kg 水性 NaOH(50% ) (NaOH =Mff = 40. 00,314. 00 摩爾，1. 1 當(dāng)量；水MW = 18. 02， 697. 00摩爾，2. 4當(dāng)量)的混合物加熱至90°C的內(nèi)部溫度(IT)。在90-95 °C的內(nèi)部溫度下， 在30分鐘的時間段內(nèi)向該經(jīng)預(yù)熱的混合物中添加20. 02gi3 -氨基丙腈(APN) (MW = 70. 09， 99.0w/w%，282. 77摩爾，1.0當(dāng)量)。在裝有10%硫酸水溶液的外部洗滌塔中吸收產(chǎn)生的 氨。完成APN的添加后，將反應(yīng)混合物在90°C的IT下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合 物加熱回流。在回流下從反應(yīng)混合物中餾出6. 57kg水。在水的蒸餾/回流下3. 5小時后， 通過HPLC分析反應(yīng)混合物。結(jié)果β-丙氨酸52. 37w/w% ；IDPA 0. 68w/w% ；二肽0. 02w/w% ·獲得46. 45kg反應(yīng)混合物(通過上述分析，產(chǎn)率為96. 7% )。將反應(yīng)混合物冷卻 至30°C的IT并分成兩部分。其中40.88kg(88% )直接用于中和步驟，5. 57kg(12% )用 3. 55kg軟化水稀釋，并用于離子交換步驟以生產(chǎn)β -丙氨酸。實施例2通過離子交換生產(chǎn)β -丙氨酸在離子交換步驟中使用實施例1中生產(chǎn)的經(jīng)稀釋的反應(yīng)混合物(9. Okg)，用于產(chǎn) 生β-丙氨酸溶液。分析(HPLC) β -丙氨酸32. 01w/w% ；IDPA 0. 28w/w% ；二肽0. 01w/w%o用4. 5L 的 Rohm&Haas 的 Amberlyst 15 (1. 7mole/L, 7. 65 摩爾)裝填直徑 5. 3cm 的2. 5m不銹鋼柱，使用前用軟化水洗滌。以300g/min的流速將Na- β -Ala進(jìn)料溶液(feed solution)加料到柱中。使用該具體的裝置，用該進(jìn)料溶液進(jìn)行五個循環(huán)。在每個循環(huán)后用10%硫酸溶液 使柱再生，并且之后用水洗滌。將所有五個循環(huán)中含有用于中和的β-丙氨酸的主要級分合并，得到9. 76kg。 β-丙氨酸的回收率95.6%。分析β-丙氨酸28. 21w/w% ；IDPA 0. 35w/w% ；二肽0. 01w/w% ；鈉(離子色譜 [IC]) :438ppm。實施例3過量NaOH的精確中和在63L不銹鋼罐中，用精確量的實施例2中獲得的7. 12kg β -丙氨酸溶液中和如 實施例1中所述獲得的38. 57kg未經(jīng)稀釋的反應(yīng)溶液的過量NaOH。在< 27°C的IT下在30 分鐘期間添加β-丙氨酸溶液。通過滴定反應(yīng)溶液的小樣測定β -丙氨酸溶液的需要量。β -丙氨酸過量2. 50%的中和被認(rèn)為是最適的。添加β -丙氨酸溶液后，將混合物再攪拌15分鐘。獲得45. 69kg被中和的溶液。結(jié)果β-丙氨酸48. 26w/w% ；IDPA 0. 67w/w% 二肽0. 01w/w%o結(jié)果獲得60. 19% Na-β-Ala的水溶液。混合 物中β -丙氨酸的過量為0. 22%。實施例4從水件β_丙氨酸鈉溶液中去除水將5. 59kg/h的來自實施例3的β -丙氨酸鈉溶液加料到帶循環(huán)的降膜蒸發(fā)器中。 降膜蒸發(fā)器在以下條件下運(yùn)行；壓強(qiáng)175mbar。降膜溫度150°C。降膜底部溫度100°C。降膜循環(huán)溫度120°C。 循環(huán)20kg/h。在降膜中從混合物中蒸餾1. 65kg/h水。通過有護(hù)套的管(溫度130°C )將濃縮 物直接輸入薄膜蒸發(fā)器。濃縮物具有以下組成(針對β-Ala和副產(chǎn)物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸66. 75w/w% ；IDPA 2. llw/w% ；二肽0. 01w/w% ；水14. 6Iw/w%。將3. 90kg/h濃縮物加料到薄膜蒸發(fā)器中。薄膜蒸發(fā)器使用以下的參數(shù)運(yùn)行壓強(qiáng)18mbar ；薄膜溫度160°C ；薄膜底部溫度150°C。在薄膜蒸發(fā)器中從Na- β -Ala中蒸餾0. 55kg/h水。將來自薄膜蒸發(fā)器的熔化的β -丙氨酸鈉直接加入裝有5. 78kg/h甲醇的63L不 銹鋼溶解罐中。將溶解罐的溫度調(diào)節(jié)至5°C，導(dǎo)致熔化物溶解期間內(nèi)部溫度< 25°C。從溶解罐中獲得9. 16kg/h干燥的Na- β -Ala甲醇溶液。分析β_ 丙氨酸28. 67w/w % ；IDPA 1. 41w/w% ；二肽0. 01w/w% ；水0. 19w/ w%。對總體兩步驟干燥方法而言，針對β-丙氨酸計算的回收率為99.0%。將該溶液直接用于泛酸鈉縮合反應(yīng)。Calpan 的制備將IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(321. 8mmole)與 41. 9g(321. 8mmole)R-泛內(nèi) 酯反應(yīng)，獲得D-泛酸鈉溶液。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行后處理，所述后處理包括從鈉到鈣的離子交換。Calpan 產(chǎn)物79.64g，163. 93mmole。產(chǎn)率93.6%。分析泛酸鈣98. 09w/w%泛解酸鈣0. 59w/w%pant-β-Ala-β-Ala 鈣 0. 02w/w%水a(chǎn)d 100w/w%實施例5用氮從水性丙氨酸鈉溶液中去除水這一步驟使用不同的水性β-丙氨酸鈉溶液。用于水去除的初始材料具有過量3. 4%的β-丙氨酸中和，并且被分析為含有β-丙氨酸46.； IDPA:1.69w/w% ；
二肽0. 06w/w%。將5. 75kg/h該溶液加料到帶有循環(huán)的降膜蒸發(fā)器中。降膜蒸發(fā)器在以下條件下 運(yùn)行壓強(qiáng)175mbar。降膜溫度150°C。降膜底部溫度100°C。降膜循環(huán)溫度120°C。 循環(huán)20kg/h。在降膜中從混合物中蒸餾1. 86kg/h水。通過有護(hù)套的管(溫度130°C )將濃縮 物直接輸入薄膜蒸發(fā)器。濃縮物具有以下組成(針對β-Ala和副產(chǎn)物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸68. 59w/w% ；IDPA 1. 94w/w% ；二肽0. 09w/w% ；水11. 55w/ w%。將3. 90kg/h濃縮物加料到薄膜蒸發(fā)器中。薄膜蒸發(fā)器在以下條件下運(yùn)行壓強(qiáng)22mbar ；薄膜溫度160°C ；薄膜底部溫度150°C。在薄膜蒸發(fā)器底部進(jìn)料氮30L/h。在薄膜蒸發(fā)器中餾出0.41kg/h水。將來自薄膜蒸發(fā)器的熔化的β-丙氨酸鈉直 接加入裝有5. 85kg/h甲醇的63L不銹鋼溶解罐中。將溶解罐的溫度調(diào)節(jié)至5°C，導(dǎo)致熔化 物溶解期間內(nèi)部溫度< 25 °C。從溶解罐中獲得9. 27kg/h干燥的Na- β -Ala甲醇溶液。分析β_ 丙氨酸28· 82w/w % ；IDPA 1. 28w/w % ；二肽0· 04w/w % ；水0· 09w/ w%。對總體兩步驟干燥方法而言，針對丙氨酸計算的回收率是定量的。將該溶液 直接用于泛酸鈉縮合反應(yīng)。Calpan 的制備將IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(323. 4mmole)與 42. lg(323. 4mmole)R-泛內(nèi) 酯反應(yīng)，獲得D-泛酸鈉溶液。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行后處理，所述后處理包括從鈉到鈣的離子交換。Calpan 產(chǎn)物79.78g，160. 68mmole。產(chǎn)率92.9%。分析泛酸鈣99. 73w/w%泛解酸鈣0. 25w/w%pant- β -Ala- β -Ala 鈣 0. 08w/w%7jCad 100w/w%實施例6過量OH的過度中和在63L不銹鋼罐中，用8.91kg β -丙氨酸溶液中和40. 88kg未經(jīng)稀釋的反應(yīng)溶液(來自以與實施例1相同的方式進(jìn)行的水解步驟)的過量NaOH，所述反應(yīng)溶液含有 β-丙氨酸，51.80w/w% ； IDPA n. a.和二肽，0. 17w/w% ；所述β _丙氨酸溶液被分析為含 有β-丙氨酸，26.91w/w% ； IDPA n. a. ； 二肽，0.03w/w% ；鈉(IC)，380ppm。
在< 27°C的IT下在30分鐘期間添加β -丙氨酸溶液。根據(jù)滴定，這是β-丙氨酸過量21. 5%的中和。添加β -丙氨酸溶液后，將混合物再攪拌15分鐘。獲得49.49kg中和的溶液。結(jié)果β-丙氨酸47. 37w/w%, IDPA 0. 70w/w%、二肽0. 02w/w%?；旌衔镏笑?-丙氨酸過量2. 02w/w%。實施例7從過度中和的水件β ~丙氨酸鈉溶液中去除水將來自實施例6的7. 29kg/h過度中和的β -丙氨酸鈉溶液加料到帶循環(huán)的降膜 蒸發(fā)器中。降膜蒸發(fā)器在以下條件下運(yùn)行壓強(qiáng)175mbar。降膜溫度150°C。降膜底部溫度100°C。降膜循環(huán)溫度120°C。 循環(huán)20kg/h。在降膜中從混合物中餾出2. 23kg/h水。通過有護(hù)套的管(溫度130°C )將濃縮 物直接輸入薄膜蒸發(fā)器。濃縮物具有以下組成(針對β-Ala和副產(chǎn)物的HPLC，平衡量的 水)分析β-丙氨酸64. 16w/w% ；IDPA 0. 34w/w% ；二肽0. 05w/w% ；水13. 49w/ w%。將5. 06kg/h濃縮物加料到薄膜蒸發(fā)器中。薄膜蒸發(fā)器使用以下的參數(shù)運(yùn)行壓強(qiáng)29mbar ；薄膜溫度160°C ；薄膜底部溫度150°C。在薄膜蒸發(fā)器底部加入氮40L/h。在薄膜蒸發(fā)器中餾出0.57kg/h水。將來自薄膜蒸發(fā)器的熔化的β-丙氨酸鈉直 接加入裝有7. 39kg/h甲醇的63L不銹鋼溶解罐中。將溶解罐的溫度調(diào)節(jié)至5°C，導(dǎo)致熔化 物溶解期間內(nèi)部溫度< 25 °C。從溶解罐中獲得11. 69kg/h干燥的Na-β -Ala甲醇溶液。分析β-丙氨酸27. 02w/w % ；IDPA 0. 29w/w % ；二肽0. 07w/w % ；水0. 15w/ w%。對總體兩步驟干燥方法而言，針對β-丙氨酸計算的回收率是91.5%。將該溶液直接用于泛酸鈉縮合反應(yīng)。Calpan 的制備將IOOg 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(303. 3mmole)與 39. 5g(303. 8mmole)R-泛內(nèi) 酯反應(yīng)，獲得D-泛酸鈉溶液。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行后處理，所述后處理包括從鈉到鈣的離子交換。Calpan 產(chǎn)物79· 19g，160. 06mmole。產(chǎn)率94.3%。分析；泛酸鈣96. 32w/w%泛解酸鈣0. 14w/w%pant-0-Ala-0_Ala — O.16w/w% (比實施例 4 和 5 中明顯更高)水a(chǎn)d 100w/w%實施例8
二flt降解不完全的反應(yīng)，1. 1當(dāng)量NaOH未中和在室溫下將21. 7g氫氧化鈉丸粒(540. 2mm0le，l. 1當(dāng)量)溶于45. Ig軟化水 (2503. Ommole, 5. 1當(dāng)量)中。將溶液加熱至90°C的IT。在該溫度下開始添加35. Og氨基 丙腈(490. 5mmole, 1. 0當(dāng)量)。APN的添加在30分鐘內(nèi)完成。然后將反應(yīng)混合物在90°C IT下攪拌10. 5小時。分析β-丙氨酸48. 54w/w% ；IDPA 0. 15w/w% ；二肽0. 21w/w%0將45. Ilg反應(yīng)混合物(來自總計93. 5g ；246. Ommol β-丙氨酸鈉)放入旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)器中。在60°C的溫育溫度和700-600mbar的減壓下，去除剩余的氨和大部分水。分三部 分，向水性懸浮液中添加總量147. 4g的正丁醇。在每次正丁醇添加后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器共沸 (azeotropically)去除正丁醇/水，得到68. 6g蠟狀固體。將固體溶于49. 5g甲醇中。分析β-丙氨酸19. 13w/w%;IDPA 0. 05w/w%:二肽0. 07w/w% ；水 0. 20w/w%o 253. 9mmole β -丙氨酸，產(chǎn)率103. 2%Calpan 的制備將110. 5g 干燥的 Na-β-Ala 甲醇溶液(237. 4mmole)與 31. 2g (237. 3mmole) R-泛 內(nèi)酯反應(yīng)，獲得D-泛酸鈉溶液。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行后處理，所述后處理包括從鈉到鈣的離子交換。Calpan 產(chǎn)物56.71g，110. OOmmole。產(chǎn)率83. 2%。分析泛酸鈣92. 72w/w%泛解酸鈣3. 06w/w% (比實施例4、5、7中明顯更高)pant- β -Ala- β -Ala 鈣 0. 19w/w% (比實施例 4 和 5 中明顯更高)水a(chǎn)d 100w/w%
權(quán)利要求
一種由β-氨基-丙腈制備能用于與R-泛內(nèi)酯縮合成D-泛酸鹽的β-丙氨酸鈉的改進(jìn)方法，所述方法獲得作為醇溶液的β-丙氨酸鈉，其改進(jìn)包括(a)在堿性水性介質(zhì)或醇/水混合物中進(jìn)行β-氨基-丙腈的水解，然后(b)將溶劑替換為醇，使得最終的β-丙氨酸鹽混合物僅以對D-泛酸鹽品質(zhì)無不利影響的量含有副產(chǎn)物或副產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)方法，其中所述改進(jìn)包括(a)在60-95°C的溫度下，向過量的氫氧化鈉的在水或醇/水中的溶液中添加β-氨 基_丙腈，需要時進(jìn)一步加熱混合物并除去水；(b)用β-丙氨酸中和過量的氫氧化鈉，避免β-丙氨酸的大幅過量，以直接獲得具有 期望濃度的溶液；(C)去除水，和(d)將β-丙氨酸鈉溶于C"-醇中，獲得具有期望濃度的β-丙氨酸鈉在醇中的溶液。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于，用于步驟(b)中的中和的丙氨酸通過如下得自 所述方法自身由步驟(a)中獲得的丙氨酸鈉的一部分通過離子交換獲得，或者通過用 等當(dāng)量的酸酸化該β-丙氨酸鈉的一部分而獲得。
4.通過權(quán)利要求1到3中任一項的方法獲得或能夠通過權(quán)利要求1到3任一項的方法 獲得的β-丙氨酸鈉溶液。
5.權(quán)利要求1到3中任一項的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求1(b)或權(quán)利要求2(d)獲得的 β -丙氨酸鈉醇溶液與R-泛內(nèi)酯反應(yīng)得到泛酸鈉，所述泛酸鈉被任選地轉(zhuǎn)化為其它泛酸鹽 而不需要額外的結(jié)晶步驟。
6.通過權(quán)利要求5的方法獲得或者能夠通過權(quán)利要求5的方法獲得的泛酸鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法獲得或者能夠根據(jù)權(quán)利要求5的方法獲得的泛酸鈣在生產(chǎn)人 食品和動物飼料應(yīng)用、維生素制劑和藥物配制物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了從β-氨基-丙腈制備能與泛內(nèi)酯縮合成泛酸鹽的β-丙氨酸鈉的方法中獲得作為醇溶液的β-丙氨酸鈉的改進(jìn)，所述改進(jìn)包括在水中進(jìn)行β-氨基-丙腈的水解，然后進(jìn)行從水到醇的溶劑替換，由此實現(xiàn)最終的β-丙氨酸鹽混合物僅以下述量含有副產(chǎn)物或副產(chǎn)品，所述量對泛酸鹽品質(zhì)無不利影響。
文檔編號C07C231/02GK101801915SQ200880101427
公開日2010年8月11日 申請日期2008年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月31日
發(fā)明者弗蘭克·艾瑟利, 羅伯特·斯普魯伊坦伯格, 里恩哈德·卡治 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司