專利名稱：一種新路線的五水頭孢唑啉鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢類化合物，特別涉及一種新路線的五水頭孢唑啉鈉
化合物的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。 五水頭孢唑啉鈉，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3_[[(5-甲基-1， 3， 4_噻二唑_2_基) 硫]甲基]_7-[(111-四唑-l-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽五水化合物，分子式為C14H13N8Na04S3 51120，分子量566. 57，結(jié)構(gòu)式
為 五水頭孢唑啉鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣，其抗菌作用機(jī)制是與細(xì)菌細(xì)胞膜 內(nèi)膜上的靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合(主要作用于PBP1、PBP3)，抑制細(xì)菌細(xì) 胞壁生物合成，從而起抗菌作用。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對(duì)其他革蘭 陽(yáng)性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對(duì)本品高度敏感。臨床主要用于 敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥及軟組織及耳部 感染等，也可作為外科手術(shù)前的預(yù)防用藥。 五水頭孢唑啉鈉的制備通常采用以7-ACA為起始原料通過(guò)取代7-ACA中3位3_乙 酰氧基甲基的乙酰氧基部分引入(2-甲基_1.3. 4-噻二唑-5-基)硫代基團(tuán)，完成五水頭 孢唑啉鈉3位的反應(yīng)。3位的取代反應(yīng)有兩種途徑，但均有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，影響了產(chǎn)物的 純度。 中國(guó)專利CN96117398公開了用7_苯乙酰氨基_3_氯甲基_3_頭孢烯_4_羧酸對(duì) 甲氧基芐酯(簡(jiǎn)稱GCLE)為起始原料制備頭孢唑啉鈉的方法。該方法包括使7-苯乙酰氨 基_3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯與2-巰基-5-甲基-1. 3. 4-噻二唑反應(yīng)；在苯酚化合 物存在下使反應(yīng)產(chǎn)物脫酯基；采用盤尼西林-G酰胺酶使得到的7-苯乙酰氨基-3-(2-甲 基-1. 3. 4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸脫?；?，并使酶催化產(chǎn)物與1H-四 氮唑-l-乙酸和酰鹵代碳酸烷基酯制得的混合酸酐反應(yīng)，制得頭孢唑啉鈉。該方法使用酶 裂解進(jìn)行催化，較為復(fù)雜，成本高，得到的產(chǎn)物純度較低，而且收率不高。
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，解決了現(xiàn)有 技術(shù)存在的問(wèn)題，其不僅操作簡(jiǎn)單，成本低，而且副產(chǎn)物少，產(chǎn)物純度高，收率高。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種式(I)所示的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，

5H70
總的合成路線如下
N-N
H3cr^s紐
N—]
N
S S CH3
(III)
<formula>formula see original document page 4</formula>》



其中，(II)為四氮唑乙酸，
(III) 為2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑，
(IV) 為7-氨基頭孢烷酸(簡(jiǎn)稱7-ACA)。 具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明技術(shù)方案如下
本發(fā)明所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其包括如下步驟(l)以四氮 唑乙酸和2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑?yàn)樵虾铣伤牡蛞宜?-巰基-5-甲基-1，3， 4-噻二唑酯，(2)四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二唑酯和7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)生成頭孢唑啉鈉，其特征在于所述的步驟(1)為將氯甲酸異丙酯加入到四氮唑乙酸的四
氫呋喃溶液中，冷卻，加入N-甲基哌啶，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)，加入2-巰基-5-甲基-l，3，4-噻二 唑的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)，生成四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1， 3， 4-噻二唑酯。
上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其中優(yōu)選步驟(1)中，控制反應(yīng) 溫度不超過(guò)20°C ，優(yōu)選不超過(guò)15°C 。 上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其中優(yōu)選步驟(1)中，將反應(yīng)后 的體系濃縮后，加入石油醚，析出四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1， 3， 4-噻二唑酯的黃色固 體。 進(jìn)一步地，本發(fā)明上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其中所述的步 驟(2)，優(yōu)選為在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將7-氨基頭孢烷酸和堿加入到水中，形成清液，然后加入 四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1， 3， 4-噻二唑酯和有機(jī)溶劑，控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)生成頭孢 唑啉鈉。 其中，上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，所述的步驟(2)中，所述的 反應(yīng)溫度可以為55-65t:，優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為60°C。 其中，上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，所述的步驟(2)中，所述的 堿可以為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀，優(yōu)選所述的堿為碳酸氫鈉。 其中，上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，所述的步驟(2)中，所述的
有機(jī)溶劑可以為丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷，優(yōu)選所述的有機(jī)溶劑為丙酮。 作為優(yōu)選，本發(fā)明上述所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所
述的步驟(2)中，將反應(yīng)后體系的pH值調(diào)節(jié)至中性或堿性，加入乙醇，控制反應(yīng)溫度為
15t:，攪拌2小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，乙醇洗滌濾餅，干燥，即得到五水頭孢唑啉鈉。 其中，步驟(2)中所述中性或堿性，優(yōu)選為調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，更優(yōu)選為用碳酸
氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7. 5。 本發(fā)明所述的五水頭孢唑啉鈉化合物，與現(xiàn)有技術(shù)中合成四氮唑乙酸2-巰基-1，
3，4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基鋁或DCC等昂貴的試劑作為縮合劑相比
較，本發(fā)明對(duì)該合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，簡(jiǎn)化了操作步驟，而且，令人意外地是，其收率和純度
都有很大提高，降低了成本，給工業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。 本發(fā)明所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的純度檢測(cè)方法為 色譜條件照高效液相色譜法(附錄V D)測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充 劑；流動(dòng)相A為磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉14. 54g與磷酸二氫鉀3. 53g，加水溶解并稀 釋至1000ml)，流動(dòng)相B為乙腈，流速為每分鐘1. 2ml，線性梯度洗脫；柱溫為45°C ;檢測(cè)波 長(zhǎng)為254nm。 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)取本品約10mg，加0. 2%氫氧化鈉溶液10ml使溶解，靜置15-30 分鐘，精密量取lml，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)溶 液，取10ia注入液相色譜儀，頭孢唑啉鈉峰和相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。另取對(duì)照 溶液10 iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。
檢測(cè)法取本品適量，精密稱定，用流動(dòng)相A溶解并制成每lml中含2. 5mg的溶液， 作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試 品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0% )，各 雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3. 5倍(3. 5% )。(供試品溶液中任何小于 對(duì)照溶液主峰面積0. 05倍的峰可忽略不計(jì))
時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A (%)流動(dòng)相B (%)
0彌2
2，2
4S515
106040
11.53565
123565
15懇2
21具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解 為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。 實(shí)施例1四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1，3，4_噻二唑的合成 將275ml的氯甲酸異丙酯加入到含256克(2mo1)四氮唑乙酸的四氫呋喃1升溶
液中，冷卻到l(TC，加入243ml的N_甲基哌啶，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)15。C，攪拌，加入264
克的2-巰基-l，3，4-噻二唑的四氫呋喃溶液800ml，在15°C的條件下反應(yīng)2小時(shí)，然后將
反應(yīng)液濃縮到粘稠狀時(shí)，加入2升石油醚劇烈攪拌2小時(shí)，形成固體，繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，過(guò)
濾，得黃色固體產(chǎn)品464克，收率96 % 。 實(shí)施例2五水頭孢唑啉鈉的合成 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將272克的7-ACA和碳酸氫鈉加入到水中，形成清液，然后加入 242克實(shí)施例1所制得產(chǎn)品(四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑)和2升的丙 酮，然后此混合液在6(TC反應(yīng)4小時(shí)，用3%的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7. 5，在反應(yīng)完后， 加入4L乙醇，控制反應(yīng)溫度為15t:，攪拌2小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，用乙醇洗滌濾餅，在4(TC 下干燥3小時(shí)，得五水頭孢唑啉鈉產(chǎn)品515克，收率91%。
元素分析C14H13N8Na04S3 5H20 理論值C :29. 67%， H :4. 09%， N :19. 77%， 0 :25. 41%， S :16. 97%， 實(shí)驗(yàn)值C :29. 72%， H :4. 05%， N :19. 80%， 0 :25. 38%， S :16. 96%。 核磁:(CDCL3) S卯m :2. 80(S，3H) ，3. 68(dd，2H) ，3. 76(S， SH) ， 4. 30(dd，2H)，
4. 93 (d， 1H) ， 5. 16 (S， 2H) ， 5. 35 (dd， 2H) ， 5. 77 (q， 1H) ， 6. 84 (d， 2H) ， 7. 33 (d， 2H) ， 8. 30 (d，
1H) ，8. 86(s， 1H)。
權(quán)利要求
一種五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，包括如下步驟(1)以四氮唑乙酸和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑?yàn)樵虾铣伤牡蛞宜?-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯，(2)四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯和7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)生成頭孢唑啉鈉，其特征在于所述的步驟(1)為將氯甲酸異丙酯加入到四氮唑乙酸的四氫呋喃溶液中，冷卻，加入N-甲基哌啶，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)，加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)，生成四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中 控制反應(yīng)溫度不超過(guò)20°C ，優(yōu)選不超過(guò)15°C 。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(1) 中，將反應(yīng)后的體系濃縮后，加入石油醚，析出四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1 ， 3， 4-噻二唑 酯固體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所述的步 驟(2)為在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將7-氨基頭孢烷酸和堿加入到水中，形成清液，然后加入四氮唑 乙酸2-巰基-5-甲基-1， 3， 4-噻二唑酯和有機(jī)溶劑，控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)生成頭孢唑啉鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所述的步 驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為55-65t:，優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為6(rC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所述的步 驟(2)中，所述的堿可以為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀，優(yōu)選 所述的堿為碳酸氫鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所述的步 驟(2)中，所述的有機(jī)溶劑可以為丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷，優(yōu)選所述的有機(jī) 溶劑為丙酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于所述的步 驟(2)中，將反應(yīng)后體系的pH值調(diào)節(jié)至中性或堿性，加入乙醇，控制反應(yīng)溫度為15t:，攪拌 2小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，乙醇洗滌濾餅，干燥，即得到五水頭孢唑啉鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8所述的五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(2) 中所述中性或堿性為調(diào)節(jié)PH值至6. 0-8. O，優(yōu)選為用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7. 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新路線的五水頭孢唑啉鈉化合物，具體地說(shuō)，提供一種五水頭孢唑啉鈉鈉化合物的合成方法，包括以四氮唑乙酸和2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑?yàn)樵虾铣伤牡蛞宜?-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯，以及四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑酯和7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)生成頭孢唑啉鈉的步驟。與現(xiàn)有技術(shù)中合成四氮唑乙酸2-巰基-1，3，4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基鋁或DCC等昂貴的試劑作為縮合劑相比較，本發(fā)明對(duì)該合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，不僅簡(jiǎn)化了操作步驟，而且，令人意外地是，在產(chǎn)品收率和純度上都有很大提高，降低了成本，給工業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D501/04GK101696215SQ20091016964
公開日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者邱民 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司;