專利名稱：頭孢唑啉中間體tda的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢唑啉中間體TDA的制備領(lǐng)域，特別地，涉及一種頭孢唑啉中間體 TDA的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢唑啉鈉又名先鋒霉素，該藥物對革蘭氏陽性球菌(如肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌)有良好的抗菌活性。同時該藥物還對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和克雷伯肺炎桿菌具有良好抗菌活性。頭孢唑啉鈉作為第一代頭孢菌素，具有相對耐酶、高效、低毒、藥代動力學較理想等優(yōu)點，用于肝、腎、心、脾、 肺、肌肉等器官敏感菌感染，特別是用于某些嚴重感染的臨床治療呼吸系統(tǒng)及泌尿系感染有著顯著效果，并廣泛應(yīng)用于預(yù)防外科手術(shù)后預(yù)防感染?，F(xiàn)有技術(shù)中常用TDA為原料通過化學法在TDA的7位上接上四氮唑乙酰基團得到頭孢唑啉酸。頭孢唑啉酸的鈉鹽即頭孢唑啉鈉。TDA為7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4_噻二唑_5_基)硫甲基_3_頭孢烯_4_羧酸，
結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢唑啉中間體TDA的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)以頭孢菌素C鈉鹽為原料反應(yīng)制得GL-7-ACA溶液；2)按2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的克數(shù)NaCO3的克數(shù)水的毫升數(shù)為 (27 11 100) (40 16 100)混合后升溫至60 70°C，加入所述GL-7-ACA溶液， 得到第一反應(yīng)液，所述第一反應(yīng)液在60 70°C下反應(yīng)3 4h后，得到GL-TDA粗品，所述 GL-TDA粗品經(jīng)過第一提純步驟得到所述GL-TDA溶液；3)將5000 7000U的GL-7-ACA?；讣尤胨鯣L-TDA溶液中，得到第二反應(yīng)液，在 18 25°C下進行反應(yīng)，反應(yīng)時用氨水保持所述第二反應(yīng)液pH值為7. 8 8. 2，反應(yīng)至所述第二反應(yīng)液中GL-TDA含量小于I. 5 %時止，過濾，得到TDA粗品，所述TDA粗品經(jīng)第二提純步驟得到所述TDA。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述2)步驟中所述第一反應(yīng)液為在65°C 下反應(yīng)4h ;所述GL-7-ACA?；傅募尤肓繛?000U，所述第二反應(yīng)液pH值為8。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述第一提純步驟包括以下步驟將所述GL-TDA粗品降溫至室溫，加入所述GL-7-ACA粗品體積3 5%。的活性炭和保險粉脫色O.5 lh，過濾后降溫至O 5°C，用第一鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5. O 5. 2，慢慢攪拌O. 5 2h,過濾，所得濾液為所述GL-TDA溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一鹽酸當量濃度為6.0N。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述第二提純步驟包括以下步驟將所述 TDA粗品降溫至O 5°C，用第二鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值為4. 0，慢慢攪拌I 2h，過濾，得到濾餅，分別用O 5°C的去離子水和丙酮洗滌并真空干燥所述濾餅2h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二鹽酸當量濃度為3.0N。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述GL-7-ACA溶液的制備方法包括以下步驟1)向所述頭孢菌素C鈉鹽的氨水溶液中加入D-氨基酸氧化酶3000 5000U后，得到第三反應(yīng)液；2)在15 20°C下進行反應(yīng)，反應(yīng)時用氨水保持所述第三反應(yīng)液的pH值為7.25 7.50,至所述第三反應(yīng)液的液相中所述頭孢菌素C鈉鹽的含量低于O. 5wt. %時,停止反應(yīng), 過濾，得到所述GL-7-ACA溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述D-氨基酸氧化酶的加入量為3000U， 反應(yīng)時，所述第三反應(yīng)液的PH值為7. 3。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8中任一項所述的方法，其特征在于，所述氨水當量濃度為3.ON0
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢唑啉中間體TDA的制備方法，包括以下步驟頭孢菌素C經(jīng)D-氨基酸氧化酶氧化成GL-7-ACA，再與2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑反應(yīng)，采用GL-7-ACA酰化酶脫去戊二?；玫絋DA。本發(fā)明對TDA合成路線進行了改進，采用了生物酶法反應(yīng)合成，綠色環(huán)保無污染，解決了化學生產(chǎn)中有機溶劑用量大，合成路線長等問題。并且甲巰噻二唑可以回收，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了側(cè)鏈用量，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C12P35/02GK102605033SQ201210014470
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者彭沙, 曾紅宇, 許崗 申請人:湖南福來格生物技術(shù)有限公司