專利名稱：孟魯司特鈉中間體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學合成領域，具體涉及一種孟魯司特鈉中間體的合成方法。

背景技術：
孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)的化學名稱是1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)環(huán)丙基乙酸鈉，結構式如下
該化合物可以用作治療哮喘，抗過敏劑等，該化合物首先由加拿大的麥克氟羅斯特公司合成。并且由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結構及制備方法，在此專利中公開的合成孟魯司特鈉的方法是將2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)-環(huán)丙基乙酸乙酯反應制備。
而CN1420113A中公開了另一種方法，是以2-(2-3(S)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰基)丙基)苯基)丙醇與2-(1-溴甲基)-環(huán)丙基乙酸乙酯反應制備。
在CN101081834A中帶有離去基團的2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸二陰離子二鋰鹽反應得到。
現(xiàn)有技術中關于孟魯司特鈉的合成，多以基本化合物2-(2-3(R or s)-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇為原料，此基本化合物又是在中間體2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯或2-(2-(3-(2-(7-氯2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯的基礎上合成。關于此類中間體的合成，現(xiàn)有技術中報道以下幾種途徑 如在J.Org.Chem.(Vol.61，No.10，1996，3398-3405)中，以7-氯-2-乙烯基喹啉和2-(3-(3-溴甲基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯為起始原料，通過鈀催化偶聯(lián)得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在EP480717提供的制備方法F中，是以3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯與碘甲基苯甲酸甲酯反應，然后脫羧得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在EP480717方法k中是以7-氯喹哪叮為原料和間苯二甲醛反應生成3-(2(E)-2-(7-氯喹唑啉基)乙烯基)苯甲醛，與乙烯基溴化鎂試劑進行格氏反應，然后與2-溴苯甲酸乙酯反應，得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
上述中間體的合成方法中多用到貴重的鈀金屬試劑，加大了生產(chǎn)成本；要么多次進行格氏反應，條件復雜苛刻，需要嚴格控制，副產(chǎn)物較多；同時存在生成的產(chǎn)物不適于長時間的放置的問題，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
雖然合成孟魯司特鈉中間體的方法較多，但另一類重要中間體2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇卻是少見，此中間體在手型還原劑的作用下，可以選擇性的得到所需要的手型母核，故此中間體具有廣泛的前景。
本發(fā)明的目的在于提供一種適合大規(guī)模生產(chǎn)制備的孟魯司特鈉中間體的可替代方法，具體來說，經(jīng)過6步反應，可以獲得良好的收率-中間體(4)的收率可達40％和高的純度以及可靠的控制方法，主要原料間氰基苯甲醛和鄰甲基苯乙酮廉價易得。

為達到上述目的，本發(fā)明方法采用了如下反應路線 本發(fā)明以間氰基苯甲醛為原料和7-氯喹哪啶縮合得到中間體3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，該化合物在空氣中穩(wěn)定，可長久放置而不發(fā)生化學變化，便于儲存和運輸。然后以工業(yè)級鄰甲基苯乙酮為原料與格式試劑反應，生成2-鄰甲基苯基-2-丙醇，經(jīng)二氫吡喃進行羥基保護，保護后的化合物在堿性條件下發(fā)生羥甲基化反應，然后進行鹵化反應，生產(chǎn)的鹵代物在惰性溶劑中和中間體(4)縮合，然后水解得到目標產(chǎn)物。整個過程操作簡單，可控性強，沒有苛刻的反應條件，原料低廉，適合工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明采用如下技術方案 一種合成如下結構(化合物1)的孟魯司特鈉中間體的方法，該方法包括以下步驟
化合物1 a.將7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸鈉的作用縮合下得到化合物(4) 3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反應如下
本反應采用的溶劑優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和六甲基磷酰胺的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選DMF。反應溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，反應溫度為80℃～200℃，優(yōu)選溫度為120～140℃。
b.鄰甲基苯乙酮在惰性溶劑中，鹵化甲基鎂的作用下生成化合物(6)2-鄰甲基苯基-2-丙醇，反應如下
本反應所用的溶劑為苯及其同系物、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。采用的鹵化甲基鎂有氯化甲基鎂和溴化甲基鎂，TLC檢測反應終點，展開劑為正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(體積比)，鑒于溴化甲基鎂比鄰甲基苯乙酮的價格要貴，反應采用苯乙酮過量，鹵化甲基鎂∶鄰甲基苯乙酮＝1mol∶(1.0～1.5mol)，反應溫度為20℃～30℃。滴加溴化甲基鎂的溶液時，反應瓶內(nèi)溫度始終保持在0℃以下。
c.化合物6在催化劑和二氫吡喃作用下生成羥基保護的化合物(7)2-(2-鄰甲基苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
本反應采用的催化劑有氫溴化三苯基磷、氫溴化三叔丁基磷、鹽酸(包括氯化氫氣體)、氫溴酸(包括溴化氫氣體)、三氯氧磷、對甲苯磺酸及其吡啶鹽、三氟化硼-乙醚中的一種或多種，優(yōu)選氫溴化三苯基磷，所用的物料比為2-鄰甲基苯基-2-丙醇∶二氫吡喃∶催化劑＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。加料過程為先加入1/2用量的二氫吡喃和氫溴化三苯基磷，反應液攪拌回流24小時后，再加入1/2用量的二氫吡喃和氫溴化三苯基磷，反應液繼續(xù)攪拌回流至結束。
d.化合物7在催化劑存在的條件下與甲醛反應，生成化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
實驗所用的催化劑為氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機季銨堿中的一種，實驗所用的催化劑優(yōu)選有機季銨堿，所用的溶劑為極性溶劑，例如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、水中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選DMSO，所用的甲醛為多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛。所用的物料比為2-(2-鄰甲基苯基丙基)四氫吡喃醚∶催化劑∶甲醛＝1mol∶(0.001～0.1mol)∶(1～4mol)，反應溫度為55℃～65℃。加料過程為先加入一部分催化劑和甲醛，每反應0.5～2小時后，分次均勻補加剩余的催化劑和甲醛。
反應溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，溫度較高時，有二醇化合物產(chǎn)生，反應時間較長時，相應的雙羥甲基化產(chǎn)物增多，本發(fā)明通過分批次補加催化劑和甲醛來減少雙羥基化合物的產(chǎn)生，效果較好。
e.化合物8在鹵化劑的作用下，生成了鹵代化合物(9)2-(2-鄰(2-鹵乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
在此步驟中，發(fā)現(xiàn)鹵化試劑的用量要控制，以防止副反應發(fā)生，溫度最好控制在10℃以下，溫度高了容易發(fā)黑，影響收率，溫度太低容易結塊影響反應。所用的溶劑為苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六烷、六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選三溴化磷，反應溫度為-5℃～10℃。
f.鹵代化合物9在金屬鎂和惰性溶劑的條件下和化合物4反應，生成了目標化合物(1)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反應如下
本反應在氮氣保護下，將新打磨至光亮的鎂條加入到溶有2-(2-鄰(2-溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚的溶液中，反應結束后，濾除過量的鎂條備用。后稱取化合物3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶解，然后慢慢的向冷卻液中滴加上述制備好的四氫呋喃的格氏試劑溶液，滴加溫度為0～5℃，酸性條件下去除保護劑并水解成化合物1，物料比為2-(2-鄰(2-溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚∶金屬鎂∶3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰＝1mol∶(1.2～2.5mol)∶(0.8～1mol)。
本發(fā)明的技術效果通過技術優(yōu)化，提供了一種原料來源易得，適合大規(guī)模生產(chǎn)制備的孟魯司特鈉中間體的可替代方法以及可靠地控制的方法。

具體實施例方式 現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實施例1制備化合物(4)3-(2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰 氮氣保護下，將137.6g(1.05mol)間氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸鈉，加入1000ml乙酸酐中，攪拌下加熱至125～135℃，反應24個小時后，蒸出大部分的乙酸酐，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，剩余物快速柱層析得產(chǎn)品266.8g，收率92％。
1H NMR(DMSO-d)8.38(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.50-8.08(m，9H)； IR(KBr，cm-1)，2230，1597，1504，976，824； HRMS calcd for(M+)C18H11ClN2290.0611，found 290.0617. 實施例2制備化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰 氮氣保護下，將137.6g(1.05mol)間氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸鈉，加入200ml乙酸酐和800ml二甲基甲酰胺(DMF)中，攪拌下加熱至回流。反應24個小時后，蒸出大部分的溶劑，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮后，剩余物快速柱層析得產(chǎn)品241g，收率83％。
實施例3制備化合物(6)2-鄰甲基苯基-2-丙醇 氮氣保護下，將134g(1.0mol)鄰甲基苯乙酮溶于1000ml四氫呋喃中，冷卻至-5℃，慢慢滴加2M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液550ml到-5℃的反應液中，保持溫度在0℃以下，滴加完畢后，將反應液在室溫下攪拌3h，TLC跟蹤檢測，待反應完全后，將200ml飽和NH4Cl溶液慢慢滴加到反應液中，攪拌直到?jīng)]有氣泡冒出為止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，活性碳吸附，過濾旋干溶劑即得淡黃色粘稠液體2-鄰甲基苯基-2-丙醇132g，收率88％。
1H NMR(CDCl3)7.18-7.42(4H，m)，4.38(1H，brs)，2.36(3H，s)，1.33(6H，s) 實施例4制備化合物(6)2-鄰甲基苯基-2-丙醇 氮氣保護下，將134g(1.0mol)鄰甲基苯乙酮溶于1000ml四氫呋喃中，冷卻至-5℃，慢慢滴加2M氯化甲基鎂的四氫呋喃溶液550ml到-5℃的反應液中，保持溫度在0℃以下，滴加完畢后，將反應液在室溫下攪拌4h，TLC跟蹤檢測，待反應完全后，將200ml飽和NH4Cl溶液慢慢滴加到反應液中，攪拌直到?jīng)]有氣泡冒出為止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，活性碳吸附，過濾旋干溶劑即得淡黃色粘稠液體2鄰甲基苯基-2丙醇124g，收率82.6％。
實施例5制備化合物(7)2-(2-鄰甲基苯基丙基)四氫吡喃醚 將75g(0.5mol)化合物6加入500ml干燥二氯甲烷中，攪拌下加入84.0g(1.0mol)二氫吡喃和3.43g(0.01mol)氫溴化三苯基磷，反應液攪拌回流24小時后，再加入84.0g(1.0mol)二氫吡喃和3.43g(0.01mol)三苯磷溴化物。反應液繼續(xù)攪拌回流24小時，反應完畢，將反應液濃縮，余物用硅膠柱層析(洗脫液為甲苯)，收集產(chǎn)品相得油狀物108g，收率92％。
實施例6制備化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反應液中滴加1ml三甲基芐基氫氧化銨(30％的甲醇溶液)，顏色變成深褐色，保持溫度在60-65℃，每1小時向反應液中補加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml三甲基芐基氫氧化銨(30％的甲醇溶液)，共加入多聚甲醛12g，反應結束后調(diào)節(jié)溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml飽和的氯化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，柱層析分離純化得到淡黃色粘稠物51.5g，收率78％。
實施例7制備化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反應液中滴加1ml四甲基氫氧化銨(40％水溶液)，顏色變成深褐色，保持溫度在60～65℃，每1小時向反應液中補加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml四甲基氫氧化銨(40％水溶液)，共加入多聚甲醛12g，反應結束后調(diào)節(jié)溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml飽和的氯化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，柱層析分離純化得到淡黃色粘稠物47.7g，收率72.3％。
實施例8制備化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)和0.70g(0.006mol)苯酚鈉加入到50mlDMSO中，顏色變成深褐色，保持溫度在60-65℃，每2小時向反應液中補加3g(0.1mol)多聚甲醛，共加入多聚甲醛12g，反應結束后調(diào)節(jié)溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml飽和的氯化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，柱層析分離純化得到粘稠物41.6g，收率63％。
實施例9制備化合物(9)2-(2-鄰(2溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml乙醚中，冷卻至0℃，然后慢慢的向反應液中滴加3.8ml(0.04mol)三溴化磷，保持溫度在5℃以下，滴加完畢后，室溫攪拌5h，反應結束后，向反應液中滴加飽和NaHCO3水溶液，調(diào)節(jié)至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品32g(HPLC99.2％)，收率98％。
實施例10制備化合物(9)2-(2-鄰(2-溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml甲苯中，冷卻至0℃，然后慢慢的向反應液中滴加16g 48％的氫溴酸溶液，保持溫度在5℃以下，滴加完畢后，室溫攪拌過夜，反應結束后，向反應液中滴加飽和NaHCO3水溶液，調(diào)節(jié)至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品30.9g，收率95％。
實施例11制備化合物(9)2-(2-鄰(2-氯乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，然后慢慢的向反應液中滴加8ml二氯亞砜，保持溫度在5℃以下，滴加完畢后，室溫攪拌5h，反應結束后，向反應液中滴加飽和NaHCO3水溶液，調(diào)節(jié)至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品27g，收率95％。
實施例12制備化合物(9)2-(2-鄰(2-氯乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚 將26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，然后慢慢的向反應液中滴加9g三溴化磷，保持溫度在5℃以下，滴加完畢后，室溫攪拌5h，反應結束后，向反應液中滴加飽和NaHCO3水溶液，調(diào)節(jié)至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品32g，收率99％。
實施例13制備化合物(1)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氫吡喃 氮氣保護下，將2.16g(0.09mol)新打磨至光亮的鎂條加入到溶有16.3g(0.06mol)2-(2-鄰(2-溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚的60ml四氫呋喃中，反應結束后，濾除過量的鎂條備用。稱取14.5g(0.05mol)化合物3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶于100ml四氫呋喃中，然后冷卻至0℃，然后慢慢的向冷卻液中滴加上述制備好的四氫呋喃的格氏試劑溶液，保持溫度在5℃以下，滴加完畢后，回流攪拌3h，反應結束后，向反應液中滴加30mL(6mol/L)的鹽酸溶液，加熱攪拌回流6h，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品18.9g，收率70％。
HRMS calcd for(M+)C34H34ClNO3539.2227，found 539.2216.
權利要求
1.一種合成如下結構(化合物1)的孟魯司特鈉中間體的方法，該方法包括以下步驟
化合物1
(a)將7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸鈉的作用下縮合得到化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反應如下
(b)鄰甲基苯乙酮在惰性溶劑中，鹵化甲基鎂的作用下，生成化合物(6)2-鄰甲基苯基-2-丙醇，反應如下
(c)化合物6在催化劑和二氫吡喃作用下生成了羥基保護的化合物(7)2-(2-鄰甲基苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
(d)化合物7在催化劑存在的條件下與甲醛反應生成化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
(e)化合物8在鹵化劑的作用下，生成了鹵代化合物(9)2-(2-鄰(2-鹵乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚，反應如下
(f)鹵代化合物9，在金屬鎂和惰性溶劑的條件下和化合物4反應，生成了目標化合物(1)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反應如下
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲苯和硝基苯中的一種或一種以上的混合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中反應溫度為120℃～140℃。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的鹵化甲基鎂是氯化甲基鎂或溴化甲基鎂。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的鹵化甲基鎂是溴化甲基鎂。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的物料比為鹵化甲基鎂鄰甲基苯乙酮＝1mol∶1.0～1.5mol。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的溶劑為苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的溶劑為四氫呋喃。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中反應溫度為20℃～30℃。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中TLC檢測反應終點，展開劑體積比為正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中催化劑為氫溴化三苯基磷、氫溴化三叔丁基磷、鹽酸、氫溴酸、三氯氧磷、對甲苯磺酸和三氟化硼-乙醚中的一種或多種。
14.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中催化劑為氫溴化三苯基磷。
15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、二氧六烷、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一種或多種。
16.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的溶劑為二氯甲烷。
17.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的物料比為2-鄰甲基苯基-2-丙醇∶二氫吡喃∶催化劑＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。
18.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和水中的一種或一種以上的混合物。
19.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的溶劑為二甲亞砜。
20.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的催化劑為堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機季銨堿中的一種。
21.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的催化劑為有機季銨堿。
22.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的甲醛為多聚甲醛或三聚甲醛或氣態(tài)甲醛。
23.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中所用的物料比為2-(2-鄰甲基苯基丙基)四氫吡喃醚∶催化劑∶甲醛＝1mol∶0.001～0.1mol∶1～4mol。
24.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中反應溫度為20℃～100℃。
25.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中反應溫度為55℃～65℃。
26.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中反應時間為1.5～10小時。
27.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(e)中所用的溶劑為苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六烷和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物。
28.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(e)中所用的鹵化劑為二氯亞砜、鹽酸-氯化鋅、五氯化磷、三氯氧磷、溴化氫和三溴化磷中的一種或一種以上的混合物。
29.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(e)中所用的鹵化劑為三溴化磷。
30.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(e)中反應溫度為-5℃～10℃。
31.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(f)中滴加格氏試劑溫度為0～5℃。
32.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(f)中物料比為2-(2-鄰(2-溴乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚∶金屬鎂∶3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰＝1mol∶1.2～2.5mol∶0.8～1mol。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適合大規(guī)模生產(chǎn)制備的孟魯司特鈉中間體2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇的方法，以7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛為起始原料縮合后，與鹵代化合物2-(2-鄰(2-氯乙基)苯基丙基)四氫吡喃醚反應制得，該方法原料易得，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D215/18GK101638381SQ200910168970
公開日2010年2月3日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權日2009年9月2日
發(fā)明者趙志全, 王海昕, 王增學 申請人:魯南制藥集團股份有限公司