一種西維來司他鈉的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西維來司他鈉的新合成方法，將酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)器反應(yīng)，倒入稀鹽酸中，分去有機(jī)層，水層用稀堿調(diào)節(jié)pH至中性，濾出、烘干、重結(jié)晶、烘干后得到N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；將N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，然后倒入稀鹽酸中，靜置分去有機(jī)層，水層投入氫氧化鈉，反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻濾出結(jié)晶、溶解、脫色后得到西維來司他鈉。本發(fā)明的西維來司他鈉的新合成方法，大大縮短了合成工藝路線，易于操作，反應(yīng)條件溫和，提高了工業(yè)生產(chǎn)安全系數(shù)。
【專利說明】一種西維來司他鈉的新合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及西維來司他鈉【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種西維來司他鈉的新合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 西維來司他（Sivelestatsodium,商品名Elaspol)，化學(xué)名為N-[2_[4_(新戍酰氧 基）苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸鈉鹽四水合物，由日本小野制藥株式會(huì)社（Ono)開發(fā)， 于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一個(gè)上市的中性白細(xì)胞彈性蛋白酶選擇性 抑制劑。西維來司他鈉臨床上用于治療由系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合癥引起的急性肺損傷，該病也 是傳染性非典型肺炎（SARS)最終死亡的主要病因。
[0003] 在現(xiàn)行工藝中，以臨硝基苯甲酰氯（1)和甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽（2)為原料，通 過酰氨化反應(yīng)得到N-芐氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺（3)，經(jīng)鐵粉還原得到N-(2-氨基苯甲 ?；└拾彼崞S酯（4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯（5)經(jīng)酰氯化反應(yīng)得到中間體￠)，再 經(jīng)鈀碳還原氫化還原反應(yīng)得到西維來司他（7)，再與氫氧化鈉反應(yīng)得到西維來司他鈉，其工 藝路線為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，包括： 51、將酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入 反應(yīng)容器中，在25-30°C下反應(yīng)5-7h，其中酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比 為1 :1_3 :1_2，酰氯與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比（mol ：ml)為1 :450-550 ;將反應(yīng)產(chǎn)物 倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18-20被％的鹽酸中，在20-30°C下攪拌反應(yīng)1. 8-2. 5h，其中酰氯與鹽酸的 摩爾體積比為（mol ：ml)為1 :270-330 ;反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī)層，水層為N-芐氧羰 甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水層用稀堿調(diào)節(jié)pH值直至pH = 7±0. 1，濾出淡黃色固 體，烘干后用無水乙醇重結(jié)晶，烘干得到類白色固體為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘 氨酸； 52、將S1得到的N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、 非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，升溫回流3-10h，其中 N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、堿類縛酸劑的摩爾比 為1 :1-2 ：l-3, N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比 (mol ：ml)為1 :270_330，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4_6 %的鹽酸中，攪拌反應(yīng)5_60min， 其中N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與鹽酸的摩爾體積比（mol :ml)為1 :180-220 ； 反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī)層，水層為中間體溶液，在水層中投入氫氧化鈉，升溫至 80-90°C攪拌反應(yīng)1. 5-3h，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與氫氧化鈉的摩爾比為 1 :0. 5-1. 2 ;將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻并濾出結(jié)晶，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-85%的乙醇水溶液溶解，脫色 后得到西維來司他鈉； 中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述堿類縛酸劑 為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、大蘇打、小蘇打中的一種或多種組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述非極性有 機(jī)溶劑由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或多種組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S1 中，酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :2 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S2 中，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及堿類縛酸劑的摩爾 比為1 :2 :3。
【文檔編號(hào)】C07C311/29GK104045587SQ201410166778
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月23日
【發(fā)明者】董來山 申請(qǐng)人:安徽禾益化學(xué)股份有限公司