一種西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，將酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，然后倒入稀鹽酸中，靜置分去有機(jī)層，水層用稀堿調(diào)節(jié)pH值直至中性，濾出、烘干、重結(jié)晶、烘干后得到N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；將N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，然后倒入稀鹽酸中反應(yīng)得到得到西維來(lái)司他鈉中間體。本發(fā)明的西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，大大縮短了合成工藝路線，易于操作，反應(yīng)條件溫和，提高了工業(yè)生產(chǎn)安全系數(shù)。
【專利說(shuō)明】一種西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及西維來(lái)司他鈉中間體【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種西維來(lái)司他鈉中間體的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 西維來(lái)司鈉（Sivelestatsodium, 1商品名：Elaspol),化學(xué)名為N-[2_[4_(新戍酰 氧基）苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸鈉鹽四水合物，由日本小野制藥株式會(huì)社（Ono)開 發(fā)，目前是世界上第一個(gè)上市的中性白細(xì)胞彈性蛋白酶選擇性抑制劑[1]，臨床上用于治療 由系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合癥引起的急性肺損傷[2]。該病也是傳染性非典型肺炎（SARS)最終死 亡的主要病因?，F(xiàn)行工藝通過(guò)以臨硝基苯甲酰氯，氨基酸為原料，通過(guò)酰氨化，然后在經(jīng)過(guò) 鐵粉的還原，酰氯化，鈀碳還原加氫，得到西維來(lái)司他鈉中間體，其工藝路線為：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，包括： 51、將酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投 入反應(yīng)容器中進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入稀鹽酸中進(jìn)行攪拌，反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī) 層，水層為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液溶液，水層用稀堿調(diào)節(jié)pH值直至pH = 7±0. 1，濾出淡黃色固體，烘干后重結(jié)晶，再烘干得到類白色固體為N-芐氧羰甲基-2-氨 基苯甲酰胺甘氨酸； 52、將S1得到的Ν-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非 極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中升溫回流，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入 稀鹽酸中進(jìn)行攪拌，反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī)層，水層為西維來(lái)司他鈉中間體溶液； 所述西維來(lái)司他鈉中間體的合成工藝路線為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在S1中，酰氯、 非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽及酰胺類催化劑的反應(yīng)溫度為25-30 V， 優(yōu)選為27-29°C，最優(yōu)選為28°C，其反應(yīng)時(shí)間為5_7h，優(yōu)選為6_7h，最優(yōu)選為6h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在S1中，酰 氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :1_3 :1_2，優(yōu)選為1 :1-2 :1_2，最優(yōu)先為 1 ：2 ：1 ;酰氯與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比(mol ：ml)為1 :450_550，優(yōu)選為1 =490-520, 最優(yōu)選為1 :500。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于， 在S1中，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入稀鹽酸中進(jìn)行攪拌，反應(yīng)溫度為20-30°C，優(yōu)選為23-28°C，最優(yōu) 選為25°C，其攪拌時(shí)間為1.8-2. 5h，優(yōu)選為1.8-2. lh，最優(yōu)選為2h，稀鹽酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 18-20wt %，優(yōu)選為 18. 4-19. 2wt %，最優(yōu)選為 18. 8wt %。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在 S1中，酰氯與鹽酸的摩爾體積比為(mol ：ml)為1 :270_330，優(yōu)選為1 :280_310，最優(yōu)選為1 ： 300。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在 S2中，升溫回流時(shí)間為3-10h，優(yōu)選為5-7h，最優(yōu)選為6h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在 S2中，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、堿類縛酸劑的摩 爾比為1 :1-2 :1-3,優(yōu)選為1 :1_2 :2_3，最優(yōu)選為1 :2 ：2 ;N_節(jié)氧擬甲基-2-氨基苯甲酸胺 甘氨酸與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比（mol ：ml)為1 :270_330，優(yōu)選為1 :280_310，最優(yōu) 選為1 :300 ;N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與鹽酸的摩爾體積比（mol ：ml)為1 : 180-220，優(yōu)選為 1 :190-215，最優(yōu)選為 1 :200。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，在 S2中，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4-6%稀鹽酸中進(jìn)行攪拌，反應(yīng)時(shí)間為5-60min，稀鹽酸 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為4. 7-5. 2%，最優(yōu)選為5%，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為17-28min，最優(yōu)選為20min。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，所 述堿類縛酸劑為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、大蘇打、小蘇打中的一種或多種組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述西維來(lái)司他鈉中間體的制備方法，其特征在于，所 述非極性有機(jī)溶劑由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或多種組成。
【文檔編號(hào)】C07C303/38GK104045586SQ201410166734
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月23日
【發(fā)明者】董來(lái)山 申請(qǐng)人:安徽禾益化學(xué)股份有限公司