專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗精神分裂藥物舍吲哚的中間體N-(4-氟苯基)-N- (2-羧基 -4-氯苯基)甘氨酸的制備方法。
背景技術(shù)：
N-(4-氟苯基)-N- (2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸是制備抗精神分裂藥物舍 n引哚的重要中間體。
目前，文獻(xiàn)J.Med.Chem. ,1992.Vol.35，No.6報(bào)道了如下的方法
用2-溴-5-氯苯甲酸鉀鹽或2， 5-二氯苯甲酸鉀鹽和N- (4-氟苯基)甘 氨酸鉀鹽為原料，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水為反應(yīng)溶劑，銅為催化 劑，在120 130"C條件下，合成目標(biāo)產(chǎn)物
這種方法以NMP為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量焦油狀副產(chǎn)物，反應(yīng)收 率比較低，后處理較繁瑣。
W09851685中，采用2， 5-二氯苯甲酸鉀鹽和N- (4-氟苯基)甘氨酸 鉀鹽用水作溶劑，銅為催化劑，回流溫度下，反應(yīng)20.5小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn) 物。
這種方法以水為溶劑，雖然可以克服焦油狀副產(chǎn)物的產(chǎn)生，后處理也 相對(duì)簡(jiǎn)單，但是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，需要20小時(shí)左右，且產(chǎn)物純度不高(含量 84°%)，其中含有大量的3 —氯水楊酸副產(chǎn)物。
綜上所述，已報(bào)道的兩種合成^(4-氟苯萄咎(2-羧基-4-氯苯基)甘 氨酸的方法，存在副產(chǎn)物多，或者反應(yīng)時(shí)間冗長(zhǎng)等問(wèn)題，不利于工業(yè)化生 產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1^-(4-氟苯基)-:^ (2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸 的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
在溶劑中，以2， 5-二氯苯甲酸和]^- (4-氟苯基)甘氨酸為原料，在催
化量的混合銅的催化下的反應(yīng)，反應(yīng)式如下
0
所述2， 5-二氯苯甲酸可直接由市場(chǎng)上購(gòu)得；
所述N- (4-氟苯基)甘氨酸可根據(jù)文獻(xiàn)J. Chin. Chem. Soc., Vol. 37， No.1,1990中提供的方法進(jìn)行制備；
所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu20、單質(zhì)銅和Cul或單質(zhì)銅和CuBr中的一
種；
單質(zhì)銅和Qi20中，單質(zhì)銅與Cu20的摩爾比為15: 4 1: 4，優(yōu)選為
10: 4 5: 4;
單質(zhì)銅和CuI中，單質(zhì)銅和CuI的摩爾比為15: 4 1: 4;
單質(zhì)銅和CuBr中，單質(zhì)銅和CuBr的摩爾比為15: 4 1: 4; 優(yōu)選的，所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu20;
優(yōu)選的，混合銅的摩爾用量為2， 5-二氯苯甲酸摩爾量的l 15mol%， 催化劑的用量，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要通過(guò)實(shí)驗(yàn)的篩選就很容易 實(shí)現(xiàn)的；
具體的，包括如下步驟
將N- (4-氟苯基)甘氨酸加入溶劑中，然后加入堿性物質(zhì)，再加入2， 5-二氯苯甲酸和混和銅催化劑，N2保護(hù)下，回流反應(yīng)3 5小時(shí)，除去溶劑， 加入酸性物質(zhì)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集^(4-氟苯基)-:^- (2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸；
所述溶劑選自正丁醇、乙二醇乙醚或二甘醇等的一種以上，但不限于 此，只要選用的溶劑不會(huì)對(duì)所得中間體>^-(4-氟苯基)->1- (2-羧基-4-氯苯基) 甘氨酸產(chǎn)生不利即可，這個(gè)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容易做到的；溶 劑中，N- (4-氟苯基)甘氨酸的重量含量為0.15~lg/mL，需要說(shuō)明的是， 溶劑中，N- (4-氟苯基)甘氨酸的含量并非重要的因素，只要能夠溶解即可；
N- (4-氟苯基)甘氨酸與2， 5-二氯苯甲酸的用量摩爾比為1: 1 5: 1，優(yōu)選為1.2: 1 2.5:1。而如何對(duì)兩者投料比更優(yōu)化的控制，這個(gè)對(duì)本領(lǐng) 域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容易做到的。
在本發(fā)明領(lǐng)域中，反應(yīng)時(shí)間的選擇一般為3 5小時(shí)，其中如何掌握 反應(yīng)的最優(yōu)化時(shí)間，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要通過(guò)實(shí)驗(yàn)的篩選就很 容易來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
所述的堿性物質(zhì)選自K2C03、 Na2C03、 Cs2C03、 t-BuOK、 K3P04或者 是NaOAC，優(yōu)選Na2C03，所用堿的量與2， 5 — 二氯苯甲酸的2， 5-二氯苯
甲酸的摩爾比為5: 1 1: 1，優(yōu)選2.5 1 3: 1 ，而如何對(duì)兩者投料比更 優(yōu)化的控制，這個(gè)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容易做到的。
所述酸性物質(zhì)選自濃鹽酸、重量濃度為40~60%的硫酸、硝酸或磷酸， 酸性物質(zhì)的加入量使反應(yīng)體系的pH為4~7即可。
本發(fā)明的方法，直接以N- (4-氟苯基)甘氨酸為原料，反應(yīng)時(shí)間短， 收率高，純度較好，所使用的原料，試劑廉價(jià)易得，成本低，收率較高，
同時(shí)反應(yīng)時(shí)間短。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是示例 性的，本發(fā)明并不局限此。
實(shí)施例1
將N- (4-氟苯基)甘氨酸(23.7g， 0.140ml)溶解在120ml乙二醇單乙 醚中，加入無(wú)水Na2C03 (40.4g， 0.381mol)，攪拌，然后再加入2， 5-二氯 苯甲酸(24.34g，0.127mol)，Cu(0.73g，0.0115mol)和Cu2O(0.73g,0.005mol)， N2保護(hù)，130'C條件下，回流反應(yīng)5h。將反應(yīng)液冷卻至6(TC左右，加入5g 活性炭，保溫?cái)嚢?0min，將活性炭濾去，蒸除溶劑，加入40ml濃鹽酸， 使反應(yīng)體系的pH為5左右。
所得固體用50ml正庚垸洗滌，得產(chǎn)品N- (4-氟苯基)-N- (2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸36.1g ， 收率87.6% 。
m.p.174.0 176.5°C 。 MS(m/z):324.0436(M+H)。 HPLC: 95.5%。
iHNMR (400固z, DMSO-d6): S 4.30 (s， 2H)， 6.45 6.48(dd,2H),
6.96(t, 2H), 7.44(d， 1H), 7.65~7.68( dd， 1H), 7.77(d,lH), 12.30(s， 1H)， 12.64(s,
1H)。
實(shí)施例2
以二甘醇(120ml)為反應(yīng)溶劑，替代實(shí)施例1中的乙二醇乙醚，其余條 件同實(shí)施例l，得產(chǎn)品27.3g，收率為66.0%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例3
以正丁醇(120ml)為反應(yīng)溶劑，替代實(shí)施例1中的乙二醇乙醚，其余 條件同實(shí)施例l，得產(chǎn)品18.4g,收率為44.8。/。。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例4
用Cu (1.22g,0.019mo1)和Cu20 (0.73g,0,005mo1),回流反應(yīng)3小時(shí)， 其余條件同實(shí)施例l，得產(chǎn)品26.0g，收率63.1%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例5
用Cu (0.08g, 0.0012mol)和Cu20 (0.73g， 0.005mol),其余條件同實(shí)施 例l，得產(chǎn)品21.2 g,收率51.4%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例6
用Cu C0.97g， 0.015mol)和Cul (0.97g， 0.005mol),其余條件同實(shí) 施例l，得產(chǎn)品20.6g,收率50.0%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例7
用Cu (1.22g， 0.019mol)和CuBr (0.71g， 0.005mol),其余條件同實(shí) 施例l，得產(chǎn)品21.3g,收率51.7%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例8
將N- (4-氟苯基)甘氨酸(4.87g， 0.0287ml)溶解在25ml乙二醇單乙 醚中，加入無(wú)水Na2C03 (4.16g， 0.039mol)，攪拌，然后再加入2， 5-二氯 苯甲酸(5g， 0.026mol)， Cu (0.15g， O遠(yuǎn)mol)和Cu20 (0.15g, O.OOlmol)， N2保護(hù),130'C條件下，回流反應(yīng)5h。處理同上。得產(chǎn)品N- (4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸6.64g，收率78.4%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例9
加入無(wú)水Na2C03 (13.8g， 0.131mol)，其他條件同實(shí)施例7。得產(chǎn)品 N- (4-氟苯基)-N- (2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸6.89g，收率81.3%。熔點(diǎn)及
光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例10
N- (4-氟苯基)甘氨酸(22.1g， (U31mo1)溶解在40ml乙二醇單 乙醚中，其余條件同實(shí)施例7，得產(chǎn)品7.66g，收率90.5%。熔點(diǎn)及光譜數(shù) 據(jù)同上。 .
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本 行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和 說(shuō)明書(shū)中描述的只是本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下 本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所付的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟在溶劑中，以2，5-二氯苯甲酸和N-(4-氟苯基)甘氨酸為原料，在催化量的混合銅的催化下的反應(yīng)；所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu2O、單質(zhì)銅和CuI或單質(zhì)銅和CuBr中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述單質(zhì)銅和Oi20中，單質(zhì)銅與Qi20的摩爾比為15: 4 1: 4;單質(zhì)銅和CuI中，單質(zhì)銅和CuI的摩爾比為15: 4 1: 4;單質(zhì)銅和CuBr中，單質(zhì)銅和CuBr的摩爾比為15: 4 1: 4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，混合銅的摩爾用量為2， 5-二氯苯甲酸摩爾量的l 15mol%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟將N-(4-氟苯基)甘氨酸加入溶劑中，然后加入堿性物質(zhì)，再加入2， 5-二氯苯甲酸和混和銅催化劑，N2保護(hù)下，回流反應(yīng)3 5小時(shí)，除去溶劑，加入酸 性物質(zhì)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集N-(4-氟苯基)-N- (2-羧基-4-氯苯基)甘氨 酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自正丁醇、 乙二醇乙醚或二甘醇的一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，N- (4-氟苯基)甘氨酸 與2， 5-二氯苯甲酸的用量摩爾比為1: 1 5: 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為3 5小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)選自 K2C03、 Na2C03、 Cs2C03、 t-BuOK、 K3P04或者是NaOAC。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)與2， 5-二氯苯甲酸的摩爾比為1: 1.5~1:5。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸性物質(zhì)選自濃 鹽酸、重量濃度為40~60%的硫酸、硝酸或磷酸，酸性物質(zhì)的加入量使反應(yīng) 體系的pH為4 7即可。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制備方法，包括如下步驟在溶劑中，以2，5-二氯苯甲酸和N-(4-氟苯基)甘氨酸為原料，在催化量的混合銅的催化下的反應(yīng)；所述混合銅為單質(zhì)銅和Cu₂O、單質(zhì)銅和CuI或單質(zhì)銅和CuBr中的一種。本發(fā)明的方法，直接以N-(4-氟苯基)甘氨酸為原料，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，純度較好，所使用的原料，試劑廉價(jià)易得，成本低，收率較高，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間短。
文檔編號(hào)C07C227/00GK101362704SQ20081020026
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者葉雪雁, 李建其, 翁志潔, 黃麗瑛 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院