專利名稱：用于制備snac(n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉)的方法
用于制備SNAC (N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸及其鈉鹽的新方法。
在美國(guó)專利5,650,386號(hào)和國(guó)際公布WO 00/46182和WO 00/59863中 列出了 N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸(SNAC)的通用制備。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)"SNAC"是指N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸及 其藥用鹽，包括其--鈉鹽和二鈉鹽。術(shù)語(yǔ)"SNAC游離酸"是指N-(8-[2-羥 基苯甲?；鵠-氨基)辛酸。除非另外指出，術(shù)語(yǔ)"SNAC"是指所有形式的 SNAC，包括所有無(wú)定形和多晶形形式的SNAC，如三水合SNAC以及在 美國(guó)專利序列號(hào)60/619,418和60/569,476中描述的那些，這兩篇專利都通 過(guò)引用而結(jié)合在此至需要的程度。
有關(guān)雙膦酸鹽的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指所述的化合物或其藥用鹽單 獨(dú)或與載體如SNAC組合對(duì)于治療、預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀有效的
術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"是指如由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所確定的，在特定 值的可接受誤差范圍內(nèi)，這部分地取決于如何測(cè)量或確定該值，即，測(cè)量 體系的限制。例如，"約，，可以指根據(jù)本領(lǐng)域中的實(shí)際，在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)， 或大于l個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差。備選地，有關(guān)制劑的"約"可以指最高10%的范圍， 優(yōu)選最高5%的范圍。
在應(yīng)用到SNAC或其鹽時(shí)，術(shù)語(yǔ)"對(duì)于有利于雙膦酸鹽在胃腸道中的 吸收使得雙膦酸鹽是治療有效的有效量"是指與如果單獨(dú)給藥以達(dá)到治療 效果需要的雙膦酸鹽的量相比，為了減少雙膦酸鹽的量而提高雙膦酸鹽在 胃腸道中的吸收的載體的量。
術(shù)語(yǔ)"在單獨(dú)口服給藥雙膦酸鹽時(shí)，雙膦酸鹽以不是治療有效的量存 在"是指雙膦酸鹽或其藥用鹽對(duì)于治療、預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀無(wú) 效的量。例如，用于治療骨質(zhì)疏松癥的伊班膦酸鹽的治療有效量是如由游 離酸的重量測(cè)量的，每天2.5mg或每月150mg。認(rèn)為對(duì)于它們相應(yīng)的劑量期間，低于上述的伊班膦酸鹽的量不是治療有效的。"在單獨(dú)口服給 藥雙膦酸鹽時(shí)"是指雙膦酸鹽不與有利于雙膦酸鹽在胃腸道中的吸收的藥 劑口服給藥時(shí)。此術(shù)語(yǔ)不排除在包括但不限于一水合乳糖、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、水、硬脂酰基富馬酸鈉等的這類制劑中通常包 括的常規(guī)添加劑。優(yōu)選的口服劑型是片劑，最優(yōu)選含有聚乙烯吡咯垸酮的 片劑。
術(shù)語(yǔ)"藥用的"，如藥用載體、賦形劑等，是指對(duì)于給藥特定化合物的 受試者是藥理上可接受的并且是基本上無(wú)毒的。
術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且由適宜 的無(wú)毒性有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加 成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括那些衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽以及那些衍生自有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、 水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、富馬酸等的鹽。 堿加成鹽的實(shí)例包括那些衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽如氫氫氧 化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物師眾所周知的獲得 化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性和溶解性的技術(shù)。例如，參見(jiàn)
H. Ansel等《藥物劑型和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995) 196禾B 1456-1457頁(yè)。
術(shù)語(yǔ)"色體"是指賦予物質(zhì)顏色的雜質(zhì)。色體可以以低至十億分之幾份 的量存在，并且仍然影響物質(zhì)的顏色。
術(shù)語(yǔ)"前藥"是指在顯示它們的藥理學(xué)效應(yīng)之前進(jìn)行生物轉(zhuǎn)變的化合 物。已經(jīng)將為了克服藥物問(wèn)題對(duì)藥物進(jìn)行的化學(xué)修飾稱為"藥物潛伏化"。 藥物潛伏化是為了形成新化合物，對(duì)生物活性化合物進(jìn)行的化學(xué)修飾，所 述的新化合物通過(guò)在體內(nèi)的酶攻擊而釋放母體化合物。母體化合物的化學(xué)
改變使得物理化學(xué)性質(zhì)的變化將影響吸收、分布和酶代謝。還己經(jīng)將藥 物潛伏化的定義延伸至包括母體化合物的非酶再生。由于水解、離解和不 需要酶介導(dǎo)的其它反應(yīng)，發(fā)生再生。術(shù)語(yǔ)前藥、潛伏化前藥和生物可逆衍 生物可互換地使用。作為參考，潛伏化暗指在體內(nèi)再生生物活性母體分子
時(shí)包括的時(shí)滯要素或時(shí)間成分。術(shù)語(yǔ)前藥是通用的，原因在于它包括潛伏 化藥物衍生物以及在給藥后轉(zhuǎn)化為與受體結(jié)合的實(shí)際物質(zhì)的那些物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)前藥是藥劑的專用術(shù)語(yǔ)，其在顯示它們的藥理學(xué)作用之前進(jìn)行生物轉(zhuǎn) 變。
在一些情況下，SNAC的制備可能導(dǎo)致包括色體的產(chǎn)物。這些色體的 產(chǎn)生似乎與pH無(wú)關(guān)。為了確定導(dǎo)致觀察到的粉紅色的色體的特性，將水 解反應(yīng)在回流下進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)四天的時(shí)間。這得到非常粉紅的SNAC游離酸， 將其溶解于丙酮中，并且迅速通過(guò)硅膠，以達(dá)到雜質(zhì)的一些分離。將粉紅
色帶萃取入水中并且干燥。將此材料由制備型高效液相色譜進(jìn)一步分離。 測(cè)定峰值顯示分子量為約724，但還沒(méi)有說(shuō)明結(jié)構(gòu)。申請(qǐng)人猜測(cè)痕量的金 屬和/或氧是形成粉紅色雜質(zhì)的原因。使用EDTA避免粉紅色的成功表明 污染金屬起了一些作用。其它的抗氧化劑如抗壞血酸(l%)、NaHS03 (1%)、 PPh3(0.P/。)在防止粉紅色形成方面也有效。但是，2，6-二叔丁基-4-甲基苯 酚(BHT) (1%)無(wú)效。發(fā)現(xiàn)由真空和加壓N2進(jìn)行三次脫氣對(duì)于避免粉紅色 是不利的。通過(guò)使用煮沸過(guò)的水脫氣對(duì)于避免粉紅色是成功的。
通常，為了形成基本上無(wú)粉紅色的SNAC游離酸，2，4-二氧代-1,3-苯 并噁嗪基辛酸乙酯可以在EDTA如約0.001當(dāng)量的EDTA存在下，在高溫 如約98。C，與水中的氫氧化鈉(作為40%水溶液)反應(yīng)。在反應(yīng)完成后， 可以將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后可以裝入到容納有20 。C的約4當(dāng)量 的HC1和丙酮的預(yù)先混合的混合物的不同燒瓶中。然后，可以將氫氧化鈉 溶液如20y。NaOH加入到得到的漿液中，以調(diào)節(jié)pH至約4.5。然后可以 將漿液加熱至例如約60。C例如0.5小時(shí)，然后可以隨后冷卻至室溫，并 且老化例如4小時(shí)。然后可以將漿液過(guò)濾，用水洗滌，并且在高真空中于 高溫如約80。C干燥，以提供SNAC游離酸。
備選地，可以如上進(jìn)行反應(yīng)，但是可以使用抗壞血酸、NaHS03或三 苯膦來(lái)代替使用EDTA。還備選地，可以將工藝水在用于水解反應(yīng)之前煮 沸。
因此，本發(fā)明提供用于合成N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸而避免 或減少色體雜質(zhì)在其中產(chǎn)生的新方法，該方法包括以下步驟通過(guò)將2，4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯與氫氧化鈉、水和選自乙二胺四乙酸 (EDTA)、抗壞血酸、NaHS03和三苯膦中的成員混合以產(chǎn)生反應(yīng)混合物， 水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
6本發(fā)明還提供用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸而避免或減 少色體雜質(zhì)在其中產(chǎn)生的新方法，該方法包括以下步驟通過(guò)將2,4-二氧
代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯與氫氧化鈉和預(yù)先煮沸過(guò)的水混合以產(chǎn)生反 應(yīng)混合物，水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
在另一實(shí)施方案中，上面列出的用于制備SNAC游離酸的方法還包括 將丙酮和鹽酸與反應(yīng)混合物混合的步驟。
為了制備SNAC鈉鹽，SNAC游離酸可以與例如約1.02當(dāng)量的氫氧 化鈉(作為20%水溶液)在2-丙醇中、在約40。C反應(yīng)。在加入完成后， 可以將反應(yīng)混合物在例如約50。C加熱，并且冷卻至例如約35。C，然后 可以裝入晶種。在約35。C攪拌約1小時(shí)后，應(yīng)當(dāng)形成懸浮液，然后可以 將其慢慢地冷卻至例如約30 。C，并且于約30 。C保持約1小時(shí)，得到稠 懸浮液。可以將另外的2-丙醇在約30。C加入，然后可以將得到的漿液慢 慢地冷卻至約0。C，并且老化至少約4小時(shí)。然后，可以將漿液過(guò)濾，用 2-丙醇和水(約10 : 1， v/v)的混合溶劑洗滌，并且在高真空中，于約90。C 干燥，得到具有單峰粒徑分布的SNAC鈉鹽。
因此，本發(fā)明還提供用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽 的方法，該方法包括將懸浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基) 辛酸與氫氧化鈉水溶液混合，以形成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉 鹽的溶液。具體而言，該方法采用已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明的方法制備的>^-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸，因此最后的N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸 鈉鹽產(chǎn)物具有減少的或沒(méi)有色體雜質(zhì)。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，上面列出的用于合成N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉鹽的方法包括以下步驟將另外的2-丙醇加入到N-(8-[2-羥基 苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽的溶液中，用晶體N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基) 辛酸鈉鹽接種N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽的溶液以引起溶解的 N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氮基)辛酸鈉鹽從溶液中沉淀出來(lái)，然后將更多的 2-丙醇加入到溶液中，以得到具有單峰粒徑分布的SNAC鈉鹽。
本發(fā)明還提供用于口服給藥的固體藥物劑型，其包括雙膦酸鹽或其 藥用鹽，所述的雙膦酸鹽以在單獨(dú)口服給藥雙膦酸鹽時(shí)不是治療有效的量 存在；和SNAC，其是根據(jù)本文公開(kāi)的方法制備的，以有利于雙膦酸鹽在
7胃腸道中的吸收使得雙膦酸鹽是治療有效的有效量存在。相應(yīng)地，雙膦酸
鹽與SNAC的比例為約1:30至約1:1。這些新型的固體藥物劑型可以用于 治療或控制由增加的骨吸收為特征的骨疾病，如骨質(zhì)疏松癥和高鈣血癌癥 (hypercalcemia of cancer),以及治療或控制伴隨這些疾病的疼痛。本發(fā)明 還提供采用所述固體藥物劑型治療這些病癥的方法以及用于制備所述藥 物劑型的方法。
與單獨(dú)口服給藥雙膦酸鹽相比，口服給藥雙膦酸鹽與根據(jù)本文中所述 的發(fā)明制備的SNAC導(dǎo)致雙膦酸鹽生物利用度提高，從而可以在仍然達(dá)到 雙膦酸鹽的等價(jià)藥效的同時(shí)，可以降低雙膦酸鹽的劑量。口服給藥雙膦酸 鹽與SNAC可以導(dǎo)致在攝入雙膦酸鹽之前減少大約2小時(shí)的禁食時(shí)間，并 且預(yù)期在攝入雙膦酸鹽之后減少大約30-60分鐘的坐著或站立時(shí)間。
如上所述，本發(fā)明提供用于口服給藥的新型固體藥物劑型，其包括雙 膦酸鹽或其藥用鹽，所述的雙膦酸鹽以在單獨(dú)口服給藥雙膦酸鹽時(shí)不是治 療有效的量存在；和SNAC或其藥用鹽，其是根據(jù)本文公開(kāi)的方法制備的， 所述的SNAC以有利于雙膦酸鹽在胃腸道中的吸收使得雙膦酸鹽是治療 有效的有效量存在。相應(yīng)地，雙膦酸鹽與SNAC的比例為約1:30至約1:1。 可以將所述的劑型給藥于哺乳動(dòng)物如人。
本發(fā)明中的雙膦酸鹽可以選自各種各樣的雙膦酸鹽及其藥用鹽。雙膦 酸鹽可以由式(HO)2(0)P-C(R')(r2)-P(0)(OH)2表示。在上述式中，r"可 以選自O(shè)H， CI禾B H，并且R2可以選自(CH2)3NH2， Cl， 012-1-吡咯 烷基，CH3， CH2CH2N(CH3) (CH2CH2CH2CH2CH3) ， N-環(huán)庚基，H， (CH2)5NH2， (CH2)2N(CH3)2， (CH2)2NH2， 012-3-卩比啶基，S-4-氯苯基，CH2-2-咪唑并-吡啶基和CH2-2-咪唑基。雙膦酸鹽的示例而非限制性實(shí)例包括 阿侖膦酸鹽[Fosamax⑧，R1 = OH， R2 = (CH2)3NH2]，氯膦酸鹽[R1 = Cl， R2 = Cl]， EB-1053 [R1 = OH， R2 = CH2-l-吡咯烷基]，依替膦酸鹽 [Didrocal , 1^ = 011， R2 = CH3]，伊班膦酸鹽[Boniva⑧，R1 = OH， R2 = CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3)]，伊卡膦酸鹽[R1 = H， R2 = N-環(huán)庚 基]，亞甲膦酸鹽[R^H， R2 = H]，奈立膦酸鹽[R、OH， R2 = (CH2)5NH2]， 奧帕膦酸鹽[R1 = OH， R2 = (CH2)2N(CH3)2]，帕米膦酸鹽[Aredia⑧，R1 = OH， R2=(CH2)2NH2]，利塞膦酸鹽[Actone應(yīng)，R1 = OH， R2= CH2-3-口比啶基]，替魯膦酸鹽[Skelid , R1=H， R2:S-4-氯苯基]，YH529 [R1 = OH， R2 = CH2-2-咪唑并-卩比啶基]和唑來(lái)膦酸鹽[Zometa⑧，R1=OH， 112 = (^2-2-咪唑 基]。特別地，雙膦酸鹽是阿侖膦酸鹽或伊班膦酸鹽，或它們的藥用鹽。最 特別地，雙膦酸鹽是伊班膦酸鹽或其藥用鹽。
伊班膦酸鹽公開(kāi)于美國(guó)專利4,927,814，該專利的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用而 結(jié)合在此。伊班膦酸鹽可以由下式表示
伊班膦酸鹽作為鈉鹽，即3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羥基丙烷-l,l二膦 酸一鈉鹽一水合物(Boniva⑧)而被商業(yè)化。伊班膦酸鹽具有分子式 C9H22NO7P2Na.H20和359.24的分子量。伊班膦酸鈉是白色到灰白色粉末， 其可以自由地溶解于水中，并且實(shí)際上不溶于有機(jī)溶劑中。
雙膦酸鹽與SNAC的比例使得相對(duì)于單獨(dú)口服給藥時(shí)雙膦酸鹽在胃 腸道中的吸收，其有利于口服給藥的雙膦酸鹽在胃腸道中的吸收。根據(jù)本 發(fā)明的雙膦酸鹽與SNAC的比例可以在此限度內(nèi)變化。可以調(diào)節(jié)雙膦酸鹽 與SNAC的比例以滿足每種特殊情況下的要求，包括給藥的特定雙膦酸 鹽、采用的特定SNAC、治療的癥狀以及治療的患者。優(yōu)選雙膦酸鹽與 SNAC的比例使得口服給藥的雙膦酸鹽在胃腸道中的吸收至少是單獨(dú)口 服給藥時(shí)雙膦酸鹽的吸收的2倍，優(yōu)選3倍，更優(yōu)選4倍，并且最優(yōu)選5 倍。通常，在對(duì)重量大約70Kg的成年人口服給藥的情況下，如由藥物組 合物中作為游離酸的每種化合物的重量測(cè)量的，相應(yīng)地，雙膦酸鹽與SNAC 的比例為約1:30至約1:1，優(yōu)選約1:20，更優(yōu)選約1:10，并且最優(yōu)選約1:5。
根據(jù)本發(fā)明的雙膦酸鹽的治療有效量或劑量可以在寬限度內(nèi)變化。將 這些的劑量調(diào)節(jié)以滿足在每種特殊的情況下的個(gè)別要求，包括治療的癥 狀、治療的患者以及給藥的特定雙膦酸鹽。
例如，在單獨(dú)對(duì)重量大約70Kg的成年人給藥時(shí)，用于治療骨質(zhì)疏松
9癥的伊班膦酸鹽的推薦口服劑量是每天2.5mg或每月150 mg。在本發(fā)明 中，在與SNAC—起給藥時(shí)，將用于治療骨質(zhì)疏松癥的伊班膦酸鹽的日劑 量降低至約1.25 mg至約0.25 mg，優(yōu)選約1 mg至約0.4 mg，更優(yōu)選約0.65 mg至約0.5mg，并且最優(yōu)選約0.5mg。在與SNAC—起給藥時(shí)，將用于 治療骨質(zhì)疏松癥的伊班膦酸鹽的月劑量降低至約75 mg至約15 mg，優(yōu)選 約60mg至約25mg，更優(yōu)選約40 mg至約30 mg，并且最優(yōu)選約30mg。
在單獨(dú)對(duì)重量大約70 Kg的成年人給藥時(shí)，用于治療高鈣血癌癥或治 療轉(zhuǎn)移性骨痛的伊班膦酸鹽的推薦口服劑量是每天50mg。在本發(fā)明中， 在與SNAC —起給藥時(shí)，將用于治療高鈣血癌癥或治療轉(zhuǎn)移性骨痛的伊班 膦酸鹽的日劑量降低至約25mg至約5mg，優(yōu)選約20 mg至約8 mg，更 優(yōu)選約13 mg至約10 mg，并且最優(yōu)選約10 mg。
在單獨(dú)對(duì)重量大約70 Kg的成年人給藥時(shí)，用于治療高鈣血癌癥或治 療轉(zhuǎn)移性骨痛的伊班膦酸鹽的預(yù)期口服劑量是每周350 mg。。在本發(fā)明中， 在與SNAC —起給藥時(shí)，將用于治療高鈣血癌癥或治療轉(zhuǎn)移性骨痛的伊班 膦酸鹽的預(yù)期周劑量預(yù)期降低至約175 mg至約35 mg，優(yōu)選約140 mg至 約56mg，更優(yōu)選約90mg至約70mg，并且最優(yōu)選約70mg。
本發(fā)明的藥物劑型可以在給藥前通過(guò)簡(jiǎn)單地將雙膦酸鹽與SNAC混 合而制備。該劑型還可以剛好在給藥前將雙膦酸鹽水溶液與SNAC混合而 制備。溶液可以任選含有添加劑如一水合乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚 乙烯吡咯院酮、水、硬脂?；获R酸鈉等。優(yōu)選地，通過(guò)使雙膦酸鹽與SNAC 密切地接觸，制備固體藥物劑型。
劑型優(yōu)選是片劑或膠囊形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是片劑并且包 括聚乙烯吡咯烷酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型是膠囊并且包括聚乙烯吡 咯烷酮。按整個(gè)組合物的重量計(jì)，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮在劑型中以約2% 至約30%,優(yōu)選約10%至約20%，最優(yōu)選約12%至約15%的量存在。
還可以將SNAC用于形成含有雙膦酸鹽的微膠囊。微膠囊可以特別用 于口服給藥不通過(guò)或僅微少地通過(guò)胃腸道或在胃腸道中容易化學(xué)或酶裂 開(kāi)的活性藥劑。制備微膠囊的方法是已知的并且公開(kāi)例如于美國(guó)專利 5,650,386中，該專利的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用而結(jié)合在此。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括對(duì)需要它的受試者口服給藥本發(fā)明的新型藥物劑型。在再一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療高鈣血癌癥的方法，該方法包括: 對(duì)需要它的受試者口服給藥本發(fā)明的新型固體藥物劑型。在又一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供一種用于治療轉(zhuǎn)移性骨痛的方法，該方法包括對(duì)需要 它的受試者口服給藥本發(fā)明的新型固體藥物劑型。在上述方法中利用的劑 型含有
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備用于口服給藥的固體藥物 劑型的方法，該方法包括混合
(a)雙膦酸鹽或其藥用鹽，所述的雙膦酸鹽以在單獨(dú)口服給藥雙膦酸 鹽時(shí)不是治療有效的量存在；和
O))SNAC，其是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的，以有利于雙膦酸鹽在胃腸 道中的吸收使得雙膦酸鹽是治療有效的有效量存在；
其中相應(yīng)地，雙膦酸鹽與SNAC的比例為約1:30至約1:1。
列出實(shí)施例用于證明而不是限制本發(fā)明方法的目的。
實(shí)施例 實(shí)施例1: 方案l:
SNAC游離酸的制備
o 、o
MW = 333.39 MF = C1SH NCU
c《
NaOH,水
.OEt
1. 0.001 eq. EDTA
2. 4eq.NaOH
3. HCI
MW = 279.34 MF = C15H21N04
在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、冷卻器和加料漏斗的干燥、清潔的500
ml半夾套的4頸圓底燒瓶中，加入153 g的水，22 mg的EDTA (0.08 mmol) 和30 g的2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯(76.49 mmol)。將混合物在 20 ± 5 。C攪拌30分鐘。然后將29.22 g的40% NaOH溶液(292.18 mmol)加入到混合物中。將混合物加熱至 97。C并且保持20小時(shí)。然后將混合 物冷卻至20士5。C。將該批次加入到加料漏斗中，并且燒瓶中加入29g 的丙酮和36.25 g的31% HC1。在將溫度保持〈30。C的同時(shí)，在40分鐘內(nèi) 將在第一燒瓶中的該批次轉(zhuǎn)移到丙酮/HCl溶液中。在轉(zhuǎn)移后，用20% NaOH溶液，將該批次的pH調(diào)節(jié)至 4.5。將混合物加熱至-60 。C，保持 0.5 h，然后冷卻至20士5。C。將該批次于20士5。C保持至少2小時(shí)。將 固體過(guò)濾，用水洗滌，并且在80 ± 5 。C在真空下干燥過(guò)夜，得到20.4 g (95% 收率)的SNAC游離酸。
實(shí)施例2: SNAC鈉鹽的形成
方案2: <formula>formula see original document page 12</formula>
在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、加料漏斗和冷凝器的1L半夾套的4 頸圓底燒瓶中加入46.35 g的SNAC游離酸(165.9 mmol)和180 ml的 iPrOH，并且于室溫(rt)攪拌。將懸浮液加熱至40。C。向得到的懸浮液中， 在30分鐘的跨度內(nèi)，加入33.84 g的20% NaOH (169.2 mmol)溶液。在約 僅一半的堿加入時(shí)，懸浮液變?yōu)橥该魅芤骸Ｔ谌苛康膲A加入后，透明溶 液的pH為9.0。然后將反應(yīng)溫度升高至50。C，并且于50。C攪拌30分 鐘。用1小時(shí)將幾乎無(wú)色的透明溶液冷卻至35。C。然后，將透明溶液用 100 mg的晶體SNAC鈉鹽(0.33 mol)接種，并且于35 。C攪拌1小時(shí)。透 明溶液變成奶狀稀懸浮液。用1小時(shí)將懸浮液進(jìn)一步冷卻至30。C，并且 于30。C保持1小時(shí)，它變?yōu)榉浅３淼陌咨珣腋∫?。在l小時(shí)的跨度內(nèi)， 加入180ml的i-PrOH。在加入的整個(gè)過(guò)程中，將內(nèi)部溫度保持于30 。C。 在加入后，攪拌實(shí)際上變得更加容易。然后，在l小時(shí)的跨度內(nèi)，將懸浮 液冷卻至0。C，并且在該溫度老化18小時(shí)。將固體用粗燒結(jié)玻璃漏斗過(guò) 濾，并且過(guò)濾非?？臁⒐腆w空氣干燥l小時(shí)。將得到的白色固體轉(zhuǎn)移至結(jié)晶盤(pán)中，并且于35。C干燥6小時(shí)，并且于90。C，在氮?dú)獬闅庀赂稍?另外18小時(shí)。在真空下，將其在烘箱中冷卻至rt(需要低于40。C)，然后 從烘箱中移出。收集到總共46.8g(93.6。/。收率)白色固體，發(fā)現(xiàn)它是無(wú)水 SNAC鈉鹽，具有單峰粒徑分布。如由卡爾費(fèi)歇爾滴定判斷的，發(fā)現(xiàn)含水 量為0.52%。該鹽的水溶液具有pK^7.0。在干燥處理過(guò)程中需要仔細(xì)地 監(jiān)測(cè)含水量，以確保水含量低于1%，優(yōu)選低于0.5%。在過(guò)濾之前，可以 將反應(yīng)內(nèi)容物于0。C老化過(guò)夜。觀察到?jīng)]有質(zhì)量劣化。無(wú)水單峰SNAC 鈉鹽產(chǎn)物在水中具有良好的溶解度，其明顯高于三水合物形式在水中的溶 解度。
權(quán)利要求
1. 一種用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的方法，該方法包括以下步驟通過(guò)將2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯與氫氧化鈉、水和選自乙二胺四乙酸、抗壞血酸、NaHSO3和三苯膦中的成員混合，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
2. —種用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的方法，該方法包 括以下步驟通過(guò)將2,4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯與氫氧化鈉和預(yù)先煮沸過(guò) 的水混合，水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，該方法還包括將丙酮和鹽酸與所述2，4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氫氧化鈉、水和選自乙二胺四乙酸、 抗壞血酸、NaHS03和三苯膦中的成員混合的步驟。
4. 權(quán)利要求2所述的方法，該方法還包括加入丙酮和鹽酸與所述 2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氫氧化鈉和預(yù)先煮沸過(guò)的水的步 驟。
5. —種用于合成N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉鹽的方法，該方 法包括將懸浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸與氫氧化鈉水 溶液混合，以形成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽的溶液。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，該方法還包括以下步驟將另外的2-丙 醇加入到所述溶液中，用晶體N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉鹽接種 N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽的所述溶液，以引起所述^(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉鹽從所述溶液中沉淀出來(lái)，然后將更多的2-丙醇加入到所述溶液中。
7. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述晶體N-(8-[2-羥基苯甲酰萄-氨 基)辛酸鈉鹽是無(wú)水N《8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉鹽。
8. 權(quán)利要求l所述的方法，其中與如果在乙二胺四乙酸、抗壞血酸、 NaHS03和三苯膦中的至少一種的不存在下水解所述2,4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸含有更少的 粉紅色體。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中與如果在沒(méi)有預(yù)先煮沸過(guò)的水中水解 所述2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羥基苯甲酰 基]-氨基)辛酸含有更少的粉紅色體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)用于合成N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的改進(jìn)方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些化合物在被包括在酯水解反應(yīng)中時(shí)可以用于防止有色雜質(zhì)的形成。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在厭氧條件下進(jìn)行酯水解以使有色雜質(zhì)的形成最少化。本發(fā)明還公開(kāi)了用于合成N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸的鈉鹽的改進(jìn)方法。
文檔編號(hào)C07C235/60GK101506147SQ200780031639
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月7日
發(fā)明者喬治·弗雷德里克·克萊因, 奕 任, 威廉姆·埃利奧特·貝, 張平生, 約瑟夫·諾爾曼·伯納迪諾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司;意米斯菲爾技術(shù)公司