專(zhuān)利名稱(chēng)：制備3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法
制備3-二卣代曱基吡唑-4-羧酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的 方法以及式(IV) vinamidinium鹽本身，所述方法為在路易斯酸的存 在下，將式(III)的a-氟胺與式(II)丙烯酸衍生物反應(yīng)產(chǎn)生式(IV) 的vhmmidinium鹽，之后將其與肼反應(yīng)。
3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酯、3-二氟甲基吡唑-4-甲酰胺和3-二氟甲基 吡唑-4-腈是制備活性農(nóng)用化學(xué)成分、尤其是制備吡唑基甲酰苯胺殺菌劑 的重要合成單元。
WO-A-05 042 468教導(dǎo)了 一種制備2-二卣代酰基-3-氨基丙烯酸酯的 方法，該方法為將酰基囟與二烷基氨基丙烯酸酯反應(yīng)并將其與肼衍生物 反應(yīng)以生成3-二卣代甲基吡唑-4-羧酸酯。
WO-A-03 051 820教導(dǎo)了通過(guò)將N-取代的3-氨基丙烯酸酯與卣代 烷基羧酸酐反應(yīng)、并將其與肼衍生物反應(yīng)而生成3-卣代烷基吡唑-4-羧酸 酯而制備2-卣代?；?3-氨基丙烯酸酯。生成3-卣代烷基吡唑-4-羧酸酯的 反應(yīng)在室溫下無(wú)選擇性地進(jìn)行，并因此需在低溫(-80。C)下進(jìn)行。
WO-A-06 005 612教導(dǎo)了 一種通過(guò)將2，2-二氟-N-二烷基乙酰胺與乙 酸酯在堿的存在下制備4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的方法。如JACS， 73， 3684 (1951)所述，該4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯隨后與原曱酸三甲酯和乙酸酐反應(yīng) 制備(2-乙氧基亞曱基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯，其可才艮據(jù) US-A-5，489，624使用曱基肼轉(zhuǎn)化為3-二氟甲基-l-曱基-4-吡唑羧酸乙酯。 所描述的路線(xiàn)首先包括多個(gè)反應(yīng)步驟，其次，所使用的2，2-二氟-N-二烷 基乙酰胺不是市售的，并且僅可以低約70%的低產(chǎn)率通過(guò)將2，2-二氯-]\-二烷基乙酰胺氟化而獲得。
目前現(xiàn)有技術(shù)中所描述方法的缺點(diǎn)在于，所使用的羰基卣化物、卣 代烷基羧酸酐和卣代丙烯酸酯昂貴，會(huì)引起腐蝕的問(wèn)題和/或僅可使用高 度復(fù)雜的技術(shù)來(lái)純化。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種更簡(jiǎn)單且更經(jīng)濟(jì)的制備2-卣代酰 基-3-氨基丙烯酸酯衍生物——尤其是酯、腈和酰胺——的可行方法。
根據(jù)本發(fā)明，上述目的通過(guò)一種制備式(I) 3-二卣代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法而達(dá)到，<formula>formula see original document page 8</formula>其中
R1選自Cw2-烷基、C^8-芳基或Cw9-芳基烷基，
Y 選自(C-O)OR6、 CN和(C-0)NR7r8，其中R6、 117和118各
自獨(dú)立地選自dw烷基、<:5.18-芳基或<:7_19-芳基烷基；并 且
X 為F、 Cl或CF3， 該方法為在路易斯酸(Z)的存在下，將式(III)的a-氟胺與式(II) 的丙烯酸矛汙生物反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 8</formula>
(III),
其中
R4選自d.u-烷基、(:5.18-芳基或(:7_19-芳基烷基，
R5獨(dú)立于R4選自Cwr烷基、Cs-『芳基或<:7-19-芳基烷基，并
且
X 為F、 C1或CF3
Y
、
A
(II)
其中
A 選自O(shè)、 S和NR3，
Y 選自(C-O)OR6、 CN和(C-0)NR7r8,其中R6、 r7和r8各 自獨(dú)立地選自dw烷基、C^8-芳基或<:7_19-芳基烷基；并 且
R2和R3各自獨(dú)立地選自dw烷基、(:5.18-芳基或(:7-19-芳基烷
基、-OR，、誦SR，、 -NR，2，其中R，可為一個(gè)(C廣Cs)烷基，或者I^和RS與它們連接的氮原子一起可形成一個(gè)五元環(huán)或: 元環(huán)，
并且其隨后與通式(V)的肼反應(yīng)
2 H
(V)<
本發(fā)明還涉及作為本發(fā)明方法中的一種中間體而形成的式(IV) vinamidinium鹽
N +
FXHCT
.丫
A
A2
z-
(IV)
其中
所有的基團(tuán)如上定義。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案可由所附權(quán)利要求書(shū)和說(shuō)明書(shū)得到
本發(fā)明的方法可參照如下的方案(I)進(jìn)行說(shuō)明
F、 ^ 》N + XFHC 、R5
XFHC V
FT
XFHC 、R
z-
『 、
Y A
^ (II)
R4\+,R5 N
XFH(T
(IV)
z-
X
+ R1HN-NH，
(V)
N
(I)
方案(I) 寬泛性定義
在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)卣素(X)包括選自氟、 和碘的那些元素，優(yōu)選氟、氯和溴，特別優(yōu)選氟和氯。
溴
9任選取代的基團(tuán)可以是單取代的或多取代的，并且在多取代的情況 下取代基可以相同或不同。
在本發(fā)明中，-x基團(tuán)是指這樣一個(gè)卣素原子，該原子選自氟、氯、 溴和硤，優(yōu)選選自氟、氯和溴，更優(yōu)選選自氟和氯。
被一個(gè)或多個(gè)卣素原子(-X)取代的烷基例如選自三氟曱基(CF3)、 二氟曱基(CHF2)、 CF3CH2、 C1CH2、 CF3CC12。
本發(fā)明中，除非被不同地限定，烷基可為這樣一些直鏈的、支鏈的 或環(huán)狀的烴基，其可任選具有一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)單不飽和度或雙不飽 和度，或者一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)選自O(shè)、 N、 P和S的雜原子。此外，本 發(fā)明的烷基可任選被選自-R，、卣素(-X)、烷氧基(-OR，)、石克醚或巰基 (-SR，)、氨基(-NR，2)、甲硅烷基(-SiR，3)、羧基(國(guó)COOR，)、氰基(-CN)、 ?；?-(C-0)R，)和酰胺基(-CONR2，)的其它基團(tuán)取代，其中R，可為氫或
一個(gè)Cwr烷基，優(yōu)選<:2_1()-烷基，更優(yōu)選<:3.8-烷基，其可具有一個(gè)或多
個(gè)選自N、 O、 P和S的雜原子。
Crdr烷基的定義嚢括了本文中對(duì)烷基基團(tuán)限定的最大范圍。具體 而言，該定義包括以下含義例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二曱基丁基、3，3-二 曱基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本發(fā)明中，除非被不同地限定，烯基為這樣一些含有至少一個(gè)單 不飽和度(雙鍵)的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴基，其可任選具有一個(gè)、 兩個(gè)或更多個(gè)單不飽和度或雙不飽和度，或者一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)選自 N、 O、 P和S的雜原子。此外，本發(fā)明的烯基可任選被選自-R，、 鹵素 (-X)、烷氧基(-OR，)、硫醚或巰基(-SR，)、氨基(-NR，2)、曱硅烷基(-SiR，3)、 羧基(-COOR，)、氰基(-CN)、?；?-(C-0)R，)和酰胺基(-CONR2，)的其它
基團(tuán)取代，其中R，可為氫或一個(gè)Cw2-烷基，優(yōu)選C2-nr烷基，更優(yōu)選
Cw烷基，其可具有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O、 P和S的雜原子。
Crd2-烯基的定義嚢括了本文對(duì)烯基基團(tuán)所限定的最大范圍。具體 而言，該定義包括以下含義乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基 (l-甲基乙烯基)；丁-l-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-l-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-l-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-l-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛畫(huà)6-烯基、辛-7-烯基；壬-l-
10烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-l-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯 基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-l-烯基、十一誦2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯 基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-l-烯基、十二-2-烯 基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯 基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-ll-烯基；丁-l，3-二 烯基、戊-l，3-二烯基。
本發(fā)明中，除非被不同地限定，炔基為這樣一些含有至少一個(gè)雙不 飽和度(三鍵)的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴基，其可任選具有一個(gè)、 兩個(gè)或更多個(gè)單不飽和度或雙不飽和度，或者一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)選自 O、 N、 P和S的雜原子。此外，本發(fā)明的炔基可任選被選自-R，、 卣素 (-X)、烷氧基(-OR，)、硫醚或巰基(-SR，)、氨基(-NR，2)、曱硅烷基(-SiR，3)、 羧基(-COOR，)、氰基(-CN)、酰基(-(C-O)R，)和酰胺基(-CONR2，)的其它 基團(tuán)取代，其中R，為氫或者一個(gè)可具有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O、 P和S 的雜原子的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的d-『烷基。
Qrd2-炔基的定義嚢括了本文中對(duì)炔基所限定的最大范圍。具體而 言，該定義包括，例如乙炔基、丙-l-炔基和丙-2-炔基的含義。
本發(fā)明中，除非被不同地限定，芳基為這樣一些可具有一個(gè)、兩個(gè) 或更多個(gè)選自O(shè)、 N、 P和S的雜原子的芳香烴基，其可任選被選自-R，、 卣素(-X)、烷氧基(-OR，)、疏醚或巰基(-SR，)、氨基(-NR'2)、曱硅烷基 (-SiR，3)、羧基(-COOR，)、氰基(-CN)、?；?-(C-O)R，)和酰胺基(-CONR ) 的其它基團(tuán)取代，其中R，為氫或一個(gè)Cw2-烷基，優(yōu)選(:2_10-烷基，更優(yōu) 選C3-8-烷基，其可具有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O、 P和S的雜原子。
C^8-芳基的定義嚢括了本文對(duì)具有5至18個(gè)原子的芳基所限定的 最大范圍。具體而言，該定義包括，例如環(huán)戊二烯基、苯基、環(huán)庚三烯 基、環(huán)辛四烯基、萘基和蒽基的含義。
本發(fā)明中，除非被不同地限定，芳基烷基(芳烷基)為這樣一些被 芳基取代的烷基，其可具有一個(gè)Ci8-亞烷基鏈并且可在芳基骨架或亞烷 基鏈上被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、 P和S的雜原子取代，并且可任選被選 自國(guó)R，、卣素(謹(jǐn)X)、烷氧基(畫(huà)OR，)、硫醚或巰基(-SR，)、 ^J^(國(guó)NR'2)、曱 硅烷基(-SiR，3)、羧基(-COOR，)、氰基(-CN)、?；?-(CK))R，)和酰胺基(-CONR2，)的其它基團(tuán)取代，其中R，為氫或一個(gè)d-『烷基，優(yōu)選QMo-烷基，更優(yōu)選<:3.8-烷基，其可具有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O、 P和S的雜 原子。
<:7-19-芳烷基的定義嚢括了本文中對(duì)在骨架上和亞烷基鏈上共具有7 至19個(gè)原子芳基烷基所限定的最大范圍。具體而言，該定義包括，例如 苯曱基和苯乙基的含義。
本發(fā)明中，除非被不同地限定，烷基芳基(烷芳基)為這樣一些祐: 烷基取代的芳基，其可在芳基骨架或亞烷基鏈上被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、P和S的雜原子取代，并且可任選被選自-R'、卣素(-X)、烷氧基(-OR，)、 硫醚或巰基(-SR，)、氨基(-NR'2)、曱硅烷基(-SiR，3)、羧基(-COOR，)、 氰基(-CN)、?；?-(C-0)R，)和酰胺基(-CONR2，)的其它基團(tuán)取代，其中R，
為氳或一個(gè)Cwr烷基，優(yōu)選Cw。-烷基，更優(yōu)選C3-8-垸基，其可具有一
個(gè)或多個(gè)選自N、 O、 P和S的雜原子。
Cw9-烷基芳基的定義嚢括了本文中對(duì)在骨架和亞烷基鏈上共具有7 至19個(gè)原子的烷基芳基所限定的最大范圍。具體而言，該定義包括，例 如甲苯基、2，3-二曱基苯基、2，4-二曱基苯基、2，5-二曱基苯基、2，6-二曱 基苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二曱基苯基的定義。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基可另外具有一個(gè)或多個(gè) 雜原子，除非被不同地限定，所述雜原子選自N、 O、 P和S。在這種情 況下，雜原子代替了被計(jì)入的碳原子。不包括那些與自然規(guī)律相抵觸的 并因此被本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其技術(shù)知識(shí)而排除在外的組合。例如，具 有三個(gè)或更多個(gè)相鄰的氧原子的環(huán)結(jié)構(gòu)被排除。
本發(fā)明的化合物可任選以不同的可能存在的異構(gòu)體的混合物形式存 在，尤其是立體異構(gòu)體的混合物，例如E和Z、蘇式和赤式，以及旋光 異構(gòu)體的混合物，但任選也可以是互變異構(gòu)體的混合物。所有的E和Z 異構(gòu)體，蘇式和赤式異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體，這些異構(gòu)體的任意混合物， 以及可能的互變異構(gòu)體形式都被本發(fā)明公開(kāi)并要求保護(hù)。
丙烯酸衍生物
本發(fā)明中使用的丙烯酸衍生物是通式(II)的化合物。
<formula>formula see original document page 12</formula>在該化合物中，A選自O(shè)、 S和NR3，并且112和113各自獨(dú)立地選自 Cwr烷基、C^8-芳基、(:7-19-芳基烷基、烷氧基(-OR，)、巰基(-SR，)、 氨基(-NR，2)，其中R，可為一個(gè)d-5-烷基。
或者，112和113與它們連接的氮原子一起形成一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)。
R2和R3優(yōu)選各自獨(dú)立地選自Qj-8-烷基、0-(C2-6-烷基)、S-(C2-6-烷基)、
N(CW烷基)2。
R2和R3更優(yōu)選各自獨(dú)立地選自C^-烷基、0-((:3.4-烷基)、S-(C3.4-烷基)、N(Cw烷基)2。
-烷基氨基丙烯酸衍生物示于下式(II-a)至(II-e)中。
本發(fā)明中優(yōu)選的.
、N'
O(CJ陽(yáng)Alkyl
(ll-a)
「Y
、眉C卜6)-Alkyl]2<formula>formula see original document page 13</formula>(ll-e)
Y基團(tuán)選自羧酸酯基((C-0)OR6)、腈基(CN)和酰胺基((C-0)NR7R8); 在這些式中，R6、 R 和R8各自獨(dú)立地選自Cwr烷基、(:5_18-芳基或C7.19-芳基烷基；優(yōu)選選自Cw烷基，更優(yōu)選選自Cw烷基。
本發(fā)明中合適的丙烯酸酯的實(shí)例為甲氧基丙烯酸酯、烷基硫代丙烯 酸酯、3-(N，N-二曱基氨基)丙烯酸曱酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、 3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯腈、N，,N，-二甲 基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺和N，，N，-二乙基-3-(N，N-二曱基氨基)丙、 烯酰胺，特別優(yōu)選3-(N，N-二乙基氨基)丙蟑酸乙酯。
制備二烷基氨基丙烯酸酯的方法之前已記載于現(xiàn)有技術(shù)中，例如在 EP-A-0 608 725中。
制備二烷基氨基丙烯腈的方法之前已記載于現(xiàn)有技術(shù)中，例如Rene 等人在Synthesis (1986)， (5)， 419-420中的描述。
如果需要，可將丙烯酸衍生物純化，例如通過(guò)蒸餾純化。然而，這 通常不需要與本發(fā)明的反應(yīng)相關(guān)。a-氟胺
本發(fā)明中使用的a-氟胺是通式(III)的化合物，<formula>formula see original document page 14</formula>(III)
其中
R4選自Cwr烷基、(:5.18-芳基或(:7.19-芳基烷基，優(yōu)選選自C2.8-
烷基，更優(yōu)選選自Cs-6-烷基。
115獨(dú)立于114選自d.u-烷基、C^8-芳基或<:7.19-芳基烷基，優(yōu)選選
自Q^8-烷基，更優(yōu)選選自C3—6-烷基。
X 為CF3、 F或Cl。
這些化合物可才艮據(jù)Petrov等人，Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31和Dmowski等人，Chemistry of Organic Fluorine Compounds II， A Critical Review, ACS, Washington DC (1995) 263通過(guò)
將氟化的/卣化的烯烴與仲胺反應(yīng)而獲得，并且它們是可從例如DuPont 購(gòu)得。
本發(fā)明中優(yōu)選使用的a-氟胺選自，例如1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲基 胺、1,1，2，2-四氟乙基-N,N-二乙基胺、1，1，2糊三氟-2-(三氟曱基)乙基誦N，N國(guó) 二曱基胺、1，1，2-三氟-:2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙基胺(Ishikawa試劑)、 1，1，2-三氟-2-氯代乙基-N，N-二曱基胺和1，1，2-三氟-2-氯代乙基-N,N-二乙 基胺(Yarovenko試劑)，優(yōu)選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二曱基胺和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙基胺，并且特別優(yōu)選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲基胺。
路易斯酸
上述a-氟胺在路易斯酸(Z)的存在下反應(yīng)生成亞胺鹽(immonium salt)，如Wakselman等人在J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956中所述。
a-氟胺與路易斯酸優(yōu)選在-80至50。C、優(yōu)選在-40至40。C、更優(yōu)選在 0至30。C的溫度下反應(yīng)。
任選，可無(wú)需加入路易斯酸。
該反應(yīng)可本體(in bulk)進(jìn)行或在溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行該反 應(yīng)。合適的溶劑例如選自脂族的和芳香族的烴，如正己烷、苯或曱苯，它們可被氟和氯原子取代，如二氯曱烷、二氯曱烷、三氯甲烷、四氯化
碳、氟代苯、氯代苯或二氯代苯；醚，如二乙醚、二苯醚、曱基叔丁基 醚、異丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二曱醚、二甲基乙二醇或THF;腈， 如甲基腈、丁腈或苯腈，特別優(yōu)選二氯甲烷和乙腈。
合適的路易斯酸例如選自BF3、 A1C13、 A1F3、 ZnCl2、 PF5、 SbF5、 SnCl4、 BiCI3、 GaCl3、 SiCU的化合物。
路易斯酸和a-氟胺優(yōu)選以等摩爾的量使用?；蛘撸芬姿顾嵋部蛇^(guò) 量使用。本發(fā)明中，路易斯酸:a-氟胺的比例在1:1至10:1之間，優(yōu)選在 1:1至5:1之間，更優(yōu)選在1:1至1:1.3之間。
在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，a-氟胺首先本體加入或溶于 一種合適的溶劑中并漸漸與路易斯酸混合。
由于a-氟胺的水解敏感性，a-氟胺與路易斯酸的反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水裝置 中于惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。
相比之下，所得的式(IV)的vinamidinium鹽既不具有吸濕性也不 具有水解敏感性，因此可在空氣中處理和儲(chǔ)存。
亞胺鹽與式(II)的二烷基氨基丙烯酸酯的進(jìn)一步反應(yīng)優(yōu)選在不進(jìn) 行前述亞胺鹽分離的情況下進(jìn)行。在另一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，亞胺鹽 可預(yù)先分離并按需使用。
生成式(IV)的vinamidinium鹽的亞胺鹽與式(II)的丙烯酸矛汙生 物的反應(yīng)可在-40至60。C、優(yōu)選-20至4(TC、更優(yōu)選0至5(TC的溫度下 進(jìn)行，
FXHC
N
/R。
Y
R，
FXHC
N
/R。
A
、
A
R2
+
z-
(IV)
其中陰離子Z-可例如選自[BF4]-、 [AlCl3F-、[A1F4_、 [ZnCl2F-、 [SbF6-、[SnClJT、 [BiCl3F〗-、[GaCl3F]-、 [ZnCl2F-、[SnCl4F]-、 [BiCl3F-、 〖GaCl3F-、[SiCl4F]-。
優(yōu)選，亞胺鹽與丙烯酸衍生物以等摩爾的量使用?；蛘?，亞胺鹽或
15丙烯酸^f生物也可過(guò)量使用。本發(fā)明中，亞胺鹽丙烯酸f;t生物的比例在
1:10和10:1之間，優(yōu)選在1:5和5:1之間，更優(yōu)選地在1.3:1和1:1.3之間。
所使用的溶劑優(yōu)選是先前用于合成亞胺鹽時(shí)也曾使用的那些溶劑。 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，亞胺鹽首先本體加入或溶解 在一種合適的溶劑中并漸漸與丙烯酸矛汙生物混合。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，丙烯酸^f生物(II)和a-氟胺 (III)任選首先加入一種溶劑中并漸漸與路易斯酸混合。最后，則加入 式(V)的肼。
式(IV)的亞胺鹽可通過(guò)簡(jiǎn)單地將溶劑除去而分離。 然而，式(IV)的亞胺鹽優(yōu)選在不進(jìn)行前述分離的情況下與通式(V) 的肼、優(yōu)選與曱基肼反應(yīng)，以生成式(I)的3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸 酯。
特別優(yōu)選使用肼、曱基肼、乙基肼，甚至更優(yōu)選使用甲基肼。 優(yōu)選的通式①化合物包括
1-甲基-3-二氟曱基-4-吡唑羧酸甲酯、1-甲基-3-二氟曱基-4-吡唑羧 酸乙酯、l-曱基-3-氯氟曱基-4-吡唑羧酸乙酯、l-甲基-3-氯氟曱基-4-p比喳 羧酸乙酯、l-曱基-3-(三氟曱基)氟甲基-4-吡唑羧酸曱酯、l-甲基-3-(三氟 甲基)氟甲基-4-吡唑羧酸乙酯，特別優(yōu)選l-曱基-3-二氟甲基-4-吡唑羧酸 乙酯和l-曱基-3-二氟曱基-4-吡唑羧酸曱酯。
優(yōu)選在溶劑的存在下實(shí)施式(IV)亞胺鹽與式(V)肼的反應(yīng)。合 適的溶劑為例如也曾具體指明用于前述步驟實(shí)施中的那些溶劑。
與烷基肼的反應(yīng)可在例如-30至+80。C之間、更優(yōu)選在-20至+25。C之 間、最優(yōu)選在-10至+40。C之間實(shí)施。
由于經(jīng)濟(jì)上可行性的原因，優(yōu)選在室溫(RT)下實(shí)施。
特別有利地，可發(fā)現(xiàn)3-卣代烷基-4-吡唑羧酸衍生物的形成甚至在室 溫下也具有較高的區(qū)域選擇性。
以低比例($8% )形成的區(qū)域異構(gòu)的4-離代烷基-3-吡唑羧酸衍生物 可基于不同的物理性質(zhì)而通過(guò)合適的方法或者^(guò)_用例如環(huán)己烷進(jìn)行簡(jiǎn)單 的洗滌從所需產(chǎn)物中除去，所述方法例如蒸餾或結(jié)晶，。
還應(yīng)提及的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明方法的所有反應(yīng)步驟可接連進(jìn)行，而 無(wú)需進(jìn)行中間體純化/中間體分離。式(I)的3-卣代烷基-4-吡唑羧酸衍生物可任選以 一種本身已知的方式 (Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], 4th edition, volume E5， p. 223ff.)轉(zhuǎn)化，例如通過(guò)酸或堿水解 被轉(zhuǎn)化成3-卣代烷基-4-吡唑羧酸。
優(yōu)選堿水解。這可通過(guò)一種本身已知的方式，例如通過(guò)與堿——如 堿金屬氬氧化物(如氫氧化鋰、氫氧經(jīng)鈉或氫氧化鐘)——或其7JC溶液 反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。合適溶劑的實(shí)例包括水；醇，如甲醇、乙醇和異丙醇；芳 香烴，如甲苯；丙酮；吡咬或這些溶劑的混合物。
本發(fā)明中優(yōu)選的3-鹵代烷基-4-吡唑羧酸為l-曱基-3-二氟曱基-4-吡 唑羧酸、l-曱基-3-氯氟曱基-4-吡唑羧酸、1-曱基-3-(三氟甲基)氟曱基-4-吡唑羧酸、3-二氟曱基-4-吡唑羧酸、3-(三氟曱基)氟曱基-4-吡唑羧酸和 3-氯氟曱基-4-吡唑羧酸，特別優(yōu)選l-曱基-3-二氟曱基-4-吡唑羧酸。
本發(fā)明將參照以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明，但不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例
實(shí)施例1:
N- K2E)-l-(二氟曱基)-3-(二甲基氨基)-2-(乙氧基羰基)丙-2-烯-1-亞 基l -N-甲基甲胺鑰四氟硼酸鹽
氬氣中，首先將8.8 g (60 mmol) N-l，l，2，2-四氟乙基二曱基胺加入 50 ml 二氯曱烷中，并在室溫下加入8.2 g (60 mmol)三氟化硼-二乙醚的 復(fù)合物。將該混合物攪拌30min，然后與7.15 g (50 mmol)二曱基氨基丙 烯酸乙酯混合。室溫下攪拌2 h并在減壓下除去二氯曱烷，之后獲得12.4 g黃色油狀的產(chǎn)物(產(chǎn)率100%)。
19F NMR (CDC13) 3=-120.35， (d， 2F， J=51 Hz); -151.2 (s， 4F) ppm. NMR (CDC13) S=1.25 (t， 3H); 2.8， (s， 6H)， 3.45 (m， 6H); 4.2 (qu， CH2); 6.87 (t， 1H); 8.16 (s， 1 H) ppm.
實(shí)施例2:
N-『(2EVl-(氯氟甲基V3-(二甲基氨基)-2-(乙氣基羰基)-丙-2-烯-l-亞 基l-N-甲基甲胺鑰四氟硼酸鹽
氬氣中，首先將17.6 g (0.1 mmol) N-l，l，2-三氟-2-氯乙基二甲基胺加 入100ml二氯曱烷中，并在室溫下與13.6 g (0.1 mol)三氟化硼-二乙醚 的復(fù)合物混合。攪拌30min后，加入14.3 g (0.1 mol)二甲基氨基丙烯酸 乙酯，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將二氯曱烷減壓下除去，之 后獲得25.2 g (理論值的95% )的產(chǎn)物。
實(shí)施例3:
3-(二氟曱基)-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯<formula>formula see original document page 19</formula>
將10.0 g (30 mmol) N-[(2E)-l-(二氟甲基)-3-(二曱基氨基)-2-(乙氧基 羰基)丙-2-烯-l-亞基卜N-甲基甲胺鎗四氟硼酸鹽溶解于50 ml乙腈中并與 2.3g曱基肼混合。室溫下攪拌2小時(shí)，之后減壓下完全除去乙腈。減壓 下蒸餾或用正己烷結(jié)晶產(chǎn)生5.3g(理論值的86%)熔點(diǎn)為63-65°。的產(chǎn)物。
19F醒R (CDC13): S =國(guó)117.2 (d) ppm.
力NMR (CDC13): 3= 1.35 (t， 3H); 3.96 (s， 3H); 4.31 (qu， 2H); 7.10 (t， 1H)， 8.15 (s， 1H) ppm.
實(shí)施例4:
3-(氯氟曱基)-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯
<formula>formula see original document page 19</formula>
與實(shí)施例3不同，使用了 N-[(2E)小(二氟曱基)-3-(二曱基氨基)-2-(乙 氧基羰基)丙-2-烯-1-亞基]-^曱基曱胺鑰四氟硼酸酯。 19F NMR (CDC13): S=-133.8 (d， J=47.5) ppm. 實(shí)施例5:
3-(l,2,2,2-四氟乙基)-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯
氬氣中，首先將25.3 g (0.1 mmol)N，N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟丙胺加 入100 ml 二氯曱烷中并在室溫下與13.6 (0.1 mol)三氟化硼-二乙醚的復(fù) 合物混合。攪拌30min，之后加入14.3 g (0.1 mmol)二甲基氨基丙烯酸 乙酯并在室溫下將該混合物攪拌2h。減壓下將二氯甲烷除去，之后獲得 約35 g vinamidinium鹽。首先將5.6 g曱基肼加入40 ml乙腈中，并在 10°C下加入溶于30ml乙腈的vinamidinium鹽的溶液。室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下完全除去乙腈。將20g(82。/。)產(chǎn)物 通過(guò)Si02色i普分離，產(chǎn)物呈油狀。
19F匪R (CDC13): S = -76.8 (dd.， 3F), -191.86 (d. qw, IF)- ppm.
力匪R (CDC13): 3= 1.35 (t， 3H); 3.96 (s， 3H); 4.35 (qu， 2H); 6.52 (d， qu， 1H)， 8.10 (s， 1H) ppm.
實(shí)施例6
N4f2EVl-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-(曱氧基羰基)丙-2-烯-1-亞基1-^曱
基曱胺鎗四氟硼酸鹽
氬氣中，首先將8.7 g (60 mmol) N-l，l，2，2-四氟乙基二曱基胺加入 50 ml 二氯曱烷中，并在室溫下加入8.2 g (60 mmol)三氟化硼-二乙醚的 復(fù)合物。將該混合物攪拌30min,然后與6.38 g (55 mmol)甲氧基丙烯酸 曱酯混合。室溫下攪拌2h,并在減壓下除去二氯曱烷，之后獲得12.4g 黃色油狀的產(chǎn)物(產(chǎn)率100%)。
19F NMR (CDC13) 8=-121.55， (d， 2F， J=51 Hz); -150.2 (s， 4F) ppm.
實(shí)施例7
3-(二氟甲基Vl-曱基-lH-吡唑-4-羧酸甲酯
重復(fù)實(shí)施例2的步驟，不同之處在于使用]\-『(2￡)-1-(二氟曱基)-3-曱氣基-2-(曱氧基羰基)丙-2-烯-1-亞基1-]\-甲基曱胺鎗四氟硼酸鹽。
產(chǎn)物通過(guò)Si02色語(yǔ)法分離，呈黃色油狀。
19F NMR (CDC13): 5 =-117.5 (d) ppm.
實(shí)施例8
3-(二氟曱基〗-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯( 一鍋法)
20<formula>formula see original document page 21</formula>氬氣中，首先將10.8gN-l，l，2，2-四氟乙基二甲基胺加入50ml乙腈 中，并在室溫下加入26gl7。/。的三氟化硼的CH3CN溶液。將該混合物 攪拌30min，然后與8.67 g 二甲基氨基丙烯酸乙酯混合。將該混合物在 室溫下攪拌2 h,然后在l(TC下將其緩慢加入3.4 g溶于10 ml乙腈的甲 基肼溶液中。在室溫下攪拌2h后，減壓下完全除去乙腈，并將產(chǎn)物與 水混合并濾出。減壓下蒸餾，或者用環(huán)己烷洗滌，得到10g產(chǎn)物，純度 為99% ,熔點(diǎn)為62-63 。C。
權(quán)利要求
1. 制備式(I)3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，其中R1選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，Y選自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且X為F、Cl或CF3，該方法為在路易斯酸(Z)的存在下，將式(III)α-氟胺與式(II)丙烯酸衍生物反應(yīng)，其中R4選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，R5獨(dú)立于R4選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基，并且X為F、Cl或CF3，其中A選自O(shè)、S和NR3，Y選自(C＝O)OR6、CN和(C＝O)NR7R8，其中R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基；并且R2和R3各自獨(dú)立地選自C1-12-烷基、C5-18-芳基或C7-19-芳基烷基、-OR’、-SR’、-NR’2，其中R’可為一個(gè)(C1-C5)烷基，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起可形成一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)，生成式(IV)vinamidinium鹽，其中Z-為一個(gè)陰離子；并且隨后將其與通式(V)的烷基肼反應(yīng)，
2.制備式(I) 3-二卣代曱基吡唑-4-羧酸衍生物的方法,<formula>formula see original document page 3</formula> (I)，其中R1選自氫、Cw2-烷基Cs-『芳基或<:7.19-芳基烷基，Y 選自(C-o)or6、 CN和(C-0)NR7r8，其中r6、 r7和r8各自獨(dú)立地選自Cm-烷基、Qw芳基或<:7.19-芳基烷基；并且X 為F、 Cl或CF3, 該方法為將式(III) a-氟胺與式(II)丙烯酸f;f生物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula>(iii)其中R4選自Cwr烷基、<:5.18-芳基或(:7_19-芳基烷基， R5獨(dú)立于R4選自Cwr烷基、(:5_18-芳基或C^9-芳基烷基，并 且<formula>formula see original document page 4</formula> (ii)，其中A 選自O(shè)、 S和NR3，Y 選自(C-O)OR6、 CN和(C-0)NR7r8，其中R6、 117和118各自獨(dú)立地選自Cwr烷基、C^8-芳基或07.19-芳基烷基；并且R2和R3各自獨(dú)立地選自Cw2-烷基、C^s-芳基或(:7-19-芳基烷 基、-OR，、 -SR'、畫(huà)NR，2，其中R，可為一個(gè)(CrCs)烷基，或者R2和R3與它們連接的,氮原子一起可形成一個(gè)五元環(huán)或六 元環(huán)，并且其隨后與通式(V)的肼反應(yīng)<formula>formula see original document page 4</formula>(V)'
3. 權(quán)利要求l或2的方法，其中所述陰離子Z-選自[BF4-、[AlCl4-、 [A1F4]'、 [ZnCl3]-、 [PF6-、[SbF6]-、 [SnCl5]-、 [BiCl4-、[GaCU]-。
4. 權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述Y基團(tuán)為一種 羧酸酯基團(tuán)(C-O)OR6，其中R6選自Cwr烷基、C^8-芳基或(:7_19-芳基烷基。
5.權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)的方法，其特征在于，實(shí)施所有的反應(yīng)步 驟時(shí)都無(wú)需進(jìn)行中間體純化/中間體分離。
6.式(IV)的vinamidinium鹽，<formula>formula see original document page 5</formula>其中所有的基團(tuán)如上定義，并且 Z一為一個(gè)陰離子。
7. 權(quán)利要求6的vinamidinium鹽，其中X=F。
8. 權(quán)利要求6和7中任一項(xiàng)的vinamidinium鹽，其特征在于，所述 Y基團(tuán)為一個(gè)式(C-0)OI^的羧酸酯基團(tuán)，其中W選自Cwr烷基、C5_18-芳基或(:7.19-芳基烷基。
9. 權(quán)利要求6至8中一項(xiàng)的vinamidinium鹽，其特征在于，所述陰 離子Z選自[BF4-、[AlCl4]-、 [AlF4-、[ZnCl3]-、 [PF6'、[SbF6]-、 [SnCl5]-、 [BiCl4、[GaCl4。
10. 式(V)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
11.式(VI)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
12.式(VII)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(VII)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法及式(IV)vinamidinium鹽本身；所述方法為在路易斯酸的存在下，將式(III)α-氟胺與式(II)丙烯酸衍生物反應(yīng)，以生成式(IV)的vinamidinium鹽，隨后將其與肼反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101506173SQ200780031363
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者A·尼夫, N·呂, S·帕森諾克 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司