專利名稱：用于對抗依賴于腎素活性的疾病的吡咯烷衍生物的制作方法
用于對抗依賴于腎素活性的疾病的吡咯烷衍生物
本發(fā)明涉及(3，4-二-、 3，3,4-三、3，4，4-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷化 合物，這些化合物可以用于診斷和治療溫血動物疾病，尤其是用于治療依 賴于腎素活性的疾病(=障礙)；此類化合物在制備用于治療依賴于腎素活性 的疾病的藥物制劑中的用途；此類化合物在治療依賴于腎素活性的疾病中 的用途；含有所述取代的吡咯烷化合物的藥物制劑，和/或包括施用所述取 代的吡咯烷化合物的治療方法，制備所述取代的吡咯烷化合物的方法以及 用于它的合成的新的中間體及部分步驟。
本發(fā)明特別提供式I化合物或其鹽
R1為未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基； W為氫、烷氧基、烷基、羥基或囟素； R3為氫或烷基；
R4為氫、未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基； R5為未取代或取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代或取代的或未 取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烷基； X為CEb或0;
Y為-(CO)-、 -8(0)2畫或畫<:(0)0畫；和
Ar為未取代或取代的單-或雙環(huán)芳基或未取代或取代的單或雙環(huán)芳族雜環(huán) 基。
其中本發(fā)明化合物顯示出對天然酶腎素的抑制活性。所以，式I化合物可 以用于治療(該術(shù)語也包括預(yù)防)一種或多種障礙或疾病，尤其選自高血壓、 動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌 纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能不全、 慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、 冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異 常、高醛固酮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障 礙。
下面列出了用于描述本發(fā)明化合物及其用途與合成、原料和中間體等 的各種術(shù)語的定義。通過替換本公開中使用的一種、多種或全部的通用表 達(dá)或符號可以得到本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，除非在特定的情況下另外限定， 這些定義優(yōu)選用于本說明書中所用的術(shù)語，它們可以單獨(dú)使用或者作為較 大基團(tuán)的一部分使用。
術(shù)語"低級，，或"d-C7-，，定義為具有多至并包括7(特別是多至并包括4) 個碳原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)為支鏈(一個或多個)或直鏈并通過末端或非末 端碳連接。低級或d-CV烷基，例如，為正戊基、正己基或正庚基，優(yōu)選 d-Cr烷基，特別是曱基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基。
卣代或囟素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選為氟、氯或溴。如果不另 外說明，卣代也可以代表在基團(tuán)(例如烷基、烷?；?中有多于一種的囟 素取代基(例如三氟甲基、三氟乙酰基)。
未取代的或取代的芳基優(yōu)選為具有6-22個碳原子的單環(huán)或多環(huán)(尤其 是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán))芳基，特別是苯基、萘基、茚基或芴基，所述芳基可 以是未取代的或被一個或多個(尤其是1 - 3個)基團(tuán)取代的，所述基團(tuán)優(yōu)選 獨(dú)立選自下列基團(tuán)
式-(Co-C7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷基HYV(C(rC7-亞烷基)-H的取代 基，其中Qr亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨(dú)立為 0或1， X和Y(如果存在)彼此獨(dú)立為-O-、 -NV-、誦S畫、-O-CO誦、畫CO-O畫、
21-NV畫CO誦、-CO-NV-、 -NV-S02-、 S02-NV、 -NV畫CO-NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V為氬或未取代的或取代的如下所定義 的烷基，特別選自d-C7-烷基，或?yàn)楸交⑤粱?、苯?或萘基-d-CV烷基
和卣代-d-Cr烷基；其中所述的取代基-(Co-C7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷
基HY)s-(QrC7-亞烷基)-H優(yōu)選為C廣Cr烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、羥基-d-CV烷基、d-CV烷 氧基-C廣CV烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基,C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-CV烷基、C廣C7-烷酰基氧基-d-CV烷基、^i^-d-cv烷基，例 如氨基甲基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基畫C廣C7-烷基、C廣CV烷 氧基-C廣C7-烷J^-C廣CV烷基、單-(萘基-或苯基)-M-C廣C7-烷基、單-(萘 基-或苯基-d-CV烷基)-iJ^d-C7-烷基、d-C7-烷?；鵡J^C廣CV烷基、 C廣C7-烷基-0-CO-NH-d-C7-烷基、d-C7-烷基磺?；被?d-CV烷基、 C廣C7-烷基-NH-CO-NH-C廣C7國烷基；C廣C7-烷基-NH-SO:rNH-d-C7誦烷基、 C廣Cz-烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、C廣CV烷氧基-d-C7烷氧基、d-CV
烷酰基氧基、單-或二-(C廣C7-烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C廣C7-烷
基)-氨基、N-單-d-C7-烷氧基-d-CV烷氨基、C廣CV烷?；被?、d-Cz-
烷基磺?；被?、d-cv烷氧基-羰基、羥基-d-cv烷氧基羰基、d-cv烷
氧基-CrCV烷氧基羰基、M-CrCV烷氧基羰基、(N-)單-(d-CV烷基)-氨 基-C廣CV烷氧Ul&、 C廣C7畫烷?；鵐-d畫CV烷l^羰基、N-單曙或N,N-二-(C廣CV烷基)-氨基羰基、N-d-C7-烷氧基-C廣Cr烷基氨基曱?；騈-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-iJ^磺?；?br> 國C2畫CV鏈烯基；CVC7-炔基；苯基；萘基；雜環(huán)基，特別是如下面所 定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、瘞吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -3-或一5-基和苯并[l，3j間二氧雜環(huán)戊烯基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-d-Cr烷基 (其中雜環(huán)基如下面所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、塞吩基和苯并[1，3
間二氧雜環(huán)戊烯基)，例如節(jié)基或萘?xí)趸?；卣?CrCV烷基(例如三氟甲基)； 苯氧基-或萘基氧基-d-CV烷基；苯基-d-C7-烷氧基-或萘基-CrCV烷氧基 畫C廣C7畫烷基；二畫(萘基-或苯基)-氨基-C廣C7-烷基；二-(萘基-或苯基-d誦CV
22烷基)-氨基-CVCV烷基；苯甲?；?或萘甲酰基氨基-d-CV烷基；苯基-或萘 基磺酰基氨基-d-CV烷基(其中苯基或萘基為未取代的或者被一個或多個 (特別是1-3個)d-CV烷基取代)；苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基 -d-CV烷基；M-C廣Cr烷基；鹵素；羥基；苯基-C廣CV烷氧基，其中苯 基為未取代的或被d-CV烷氧基和/或卣素所取代；卣代-d-CV烷氧基(例 如三氟甲氧基)；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-d-C"烷基lLfc苯甲酰 基-或萘甲?；趸回沾?C廣CV烷硫基(例如三氟曱硫基)；^P克基或萘硫 基；苯基-或萘基-CVCV烷硫基；苯曱酰基-或萘?xí)貂^?；?；硝基； 二-(萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-M;苯甲?；?或萘甲酰基氨基；苯基-或萘 基磺酰基氨基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個(特別是1-3 個)C,-CV烷基基團(tuán)所取代；苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；被霍然?； C!-C7-烷基-羰基；g代-C廣CV烷基羰基；羥基-C廣CV烷基羰基；C廣CV烷 氧基-Q-CV烷基羰基；氨基-CVCV烷基羰基；(N-)單-或(N，N-)二-(C廣CV 烷基)-氨基-C,-Cr烷基羰基；CrCV烷?；被?CrC7-烷基羰基；面代 -C廣CV烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基a&;苯基-或萘基-C廣C7-烷氧基羰 基；(N,N-)二-(C,-C7-烷基)-氨基-d-C7-烷氧基羰基；氨基甲?；?；N-單-或N，N-二-(萘基畫或苯基曙)誦氨基羰基；N畫單-或N，N畫二-(萘基-或苯基畫C廣C7-烷基)-JL&羰基；氰基；C廣C7-亞烷基，它可以是未取代的或被至多4個 d-CV烷基取代基取代并與芳基部分的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合；與芳基部分 的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合的C2-CV亞鏈烯基或-亞炔基；氧硫基(sulfenyl);亞 磺?；?；d-O烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺酰基，其中苯基或萘基為 未取代的或被一個或多個(特別是1 - 3個)d-CV烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘 基-C廣CV烷基亞磺?；换酋；籆,-C7-烷基磺?；?；面代-C廣CV烷基磺 ?；涣u基-d-CV烷基磺?；?；d-CV烷氧基-CrC7-烷基磺?；?氨基 -d-O烷基磺酰基；(N，N曙)二-(C廣C7-烷基)-絲畫C廣C7畫烷基磺?；?；C廣C" 烷酰基JL^-C廣C7-烷基磺?；?；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基為未 取代的或被一個或多個(特別是1 - 3個)d-Cr烷基基團(tuán)取代；苯基-或萘基 -C廣C7-烷基磺?；?；氨磺酰基和N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d-Cr烷基和/或萘基-d-C7-烷基)-M磺?；?。
未取代或取代的雜環(huán)基是單或雙、不飽和、部分飽和或飽和的環(huán)體系，其中優(yōu)選具有3-22(更優(yōu)選3-14)個環(huán)原子和一個或多個(優(yōu)選1-4個)獨(dú)立地選自下述的雜原子氮(=]\-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、石克(-S-、 S(-O)-或S-(-0)2-)，所述環(huán)體系是未取代的或被一個或多個(例如至多3個)獨(dú)立地選自上文關(guān)于芳基所述的取代基或氧取代。優(yōu)選地，未取代或取代的雜環(huán)基選自下述基團(tuán)<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
在NH存在的各種情況下，雜環(huán)基基團(tuán)通過帶有星號的鍵與分子的其它部分連接，H可以被所述鍵代替和/或H可以被取代基代替，并且可以如前所述存在一個或多個取代基。
未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選單環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)的C3-C,。-環(huán)烷基，它可以包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基中)并且為未取代的或#_一個或多個(例如1-3個)優(yōu)選獨(dú)立選自那些上述芳基的取代基所取代。
未取代的或取代的烷基優(yōu)選為Q-C2o-烷基，更優(yōu)選CrCV烷基，可以是直鏈或支鏈(一個支鏈，或者適當(dāng)?shù)脑?，多個支鏈)，其為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)獨(dú)立選自下列的取代基取代上述未取代的或取代的芳基，特別是苯基或萘基，如上文所述的未取代的或取代的芳基一樣，所述芳基的每一個為未取代或取代的；如上所述的未取代的或取代的雜環(huán)基，特別是吡咯基、呋喃基、蓉吩基、嗜咬-2，4-二酮-l-、 -2-、 -3-或-5-基或苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯基，如上文所述的未取代的或取代的雜環(huán)基一樣，所述雜環(huán)基的每一個為未取代或取代的；上述未取代的或取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，如上文所述的未取代的或取代的環(huán)烷基一樣，所述環(huán)烷基的每一個為未取代的或取代的；C2-C7-鏈烯基；QrC7-炔基；卣素；羥基；d-Cr烷氧基；卣代-d-Cr烷氧基，例如三氟曱氧基；羥基-C廣CV烷氧基；C廣C7-烷氧基-C廣CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-d-CV烷基氧基；d-C"烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘?xí)貂；趸?；C廣C7-烷硫基；卣代-C廣CV烷疏基，例如三氟甲硫基；羥基-C廣C"烷硫基；d誦C"烷氧基-d誦C"烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C廣CV烷硫基；C廣CV烷酰J^L基；苯甲酰基-或萘?xí)貂^克基；硝基；單-或二-(C廣C"烷基、羥基-C廣C7-烷基和/或C廣CV烷氧基-C廣C7畫烷基)-M;單-或二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基；C廣CV烷?；鵐;苯甲?；?或萘?xí)貂；被籨-C"烷基磺?；鵐;苯基-或萘基磺?；被渲斜交蜉粱鶠槲慈〈幕虮灰粋€或多個(特別是1 -3個)d-CV烷基所取代；苯基-或萘基-C廣C7-烷基磺酰基氨基；羧基；d-C7-烷基-皿；C廣CV烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-CrCV烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-氨基羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基M;氰基；C廣CV亞鏈烯基或-亞炔基；C,國C7-亞烷基二氧基；氧硫基；(-S-OH)磺酰基(-S(-O)-OH); C廣CV烷基亞磺?；?C廣C7-烷基-S(-0)-);苯基-或萘基亞磺?；渲斜交蜉粱鶠槲慈〈幕虮灰粋€或多個(特別是1-3個)C,-CV烷基所取代；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺酰基；磺酰基；C,-CV烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個(特別是1-3個)d-CV烷基所取代；苯基-或萘基-d國Cr烷基磺?；话被酋；籒-單誦或N,N-二畫(d-CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d-C7-烷基或萘基-d-CV烷基)-M磺?；籒-
單_、]\，-單-、]\，]\-二畫或1^，]\，]\，-三-(<:1-07-烷基、羥基-(:1-<:7畫烷基和/或<:1國(:7-
烷氧基-C廣C7-烷基)-氨基羰基M和N-單-、N，畫單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(C廣Cr烷基、羥基-C廣C7-烷基和/或d誦CV烷氧基-C廣C7畫烷基)^J^磺?；被．?dāng)未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的芳基-烷基或未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)作為取代基時，未取代的或取代的烷基的定義指這樣的基團(tuán)，即除了未取代的或取代的雜環(huán)基、芳基或環(huán)烷基外，它們含有至少另外一個不同的基團(tuán)(特別是來自本段提及的那些)作為烷基取代基。
在取代的或未取代的烷基磺?；?，取代的或未取代的烷基優(yōu)選如上文未取代的或取代的烷基中所定義。
在取代的或未取代的芳基磺?；校〈幕蛭慈〈姆蓟鶅?yōu)選如上文未取代的或取代的芳基中所定義。
在取代的或未取代的雜環(huán)基磺?；校〈幕蛭慈〈碾s環(huán)基優(yōu)選如上文未取代的或取代的雜環(huán)基中所定義。
在取代的或未取代的環(huán)烷基磺酰基中，未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選如上文未取代的或取代的環(huán)烷基所定義。
在上下文中，低級基團(tuán)和化合物應(yīng)理解為，例如具有至多且包括7個碳原子、優(yōu)選至多且包括4個碳原子的那些。
在上面所有的定義中，不言而喻，只有本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的實(shí)驗(yàn)和考慮就能夠確定的穩(wěn)定化合物是重要的(例如那些足以穩(wěn)定的用于藥物生產(chǎn)的化合物，例如那些半衰期超過30秒的化合物)，并因此優(yōu)選包含在本權(quán)利要求的范圍內(nèi)，而且只包含化學(xué)上可行的鍵和取代以及，如果存在的話，互變異構(gòu)體形式。
優(yōu)選鹽為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)存在鹽形成基團(tuán)(例如堿性或酸性基團(tuán))，則可以形成鹽，它們可以以解離的形式存在(至少部分解離，例如在pH4-IO的水溶液中)，或者優(yōu)選可以以固體的形式分離。
此類鹽可以是例如酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽，它們優(yōu)選由具有堿性氮原子(例如亞氛基或M)的式I化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸為例如面酸(如鹽酸)、硫酸或磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或M磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、苯甲酸、甲或乙磺酸、乙-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-f二磺酸、N-環(huán)己基M磺酸、N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-M磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸(例如抗壞血酸)。
在負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧基或磺基)存在下，也可以與堿形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或者與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺(例如叔單胺如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環(huán)堿(例如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基哌溱)形成銨鹽。
當(dāng)同一分子中同時存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時，式I化合物也可以形成內(nèi)鹽。
為進(jìn)行分離或純化，也可以采用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。當(dāng)用于治療用途時，只能采用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(適合時可用于藥物制劑)，所以它們是優(yōu)選的。
由于化合物游離形式及其鹽形式(包括那些可以用作中間體的鹽，例如在化合物或其鹽的純化或鑒定中)之間的密切聯(lián)系，如果沒有明確的特別說明，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)在上下文中提及"化合物，，和"中間體"時，特別是提及式I化合物時，可以理解為也指該化合物的一種或多種鹽，或者指游離化合物及其一種或多種鹽的混合物，它們每一種均應(yīng)包括任何溶劑化物、代謝前體(例如式I化合物的酯或酰胺)或者它們的任何一種或多種鹽。也可以得到不同的晶型并因此包括在內(nèi)。
如果采用化合物、鹽、藥物制劑、疾病、障礙等的復(fù)數(shù)形式，則意味著表示一種(優(yōu)選的)或多種單一的化合物、鹽、藥物制劑、疾病、障礙等，如果使用單數(shù)或不確定冠詞，則意味著包括復(fù)數(shù)或優(yōu)選單數(shù)。
根據(jù)取代基的不同，本發(fā)明化合物具有兩個或多個不對稱中心。在本文說明書和附加的權(quán)利要求書中，優(yōu)選保留位于C-3和C-4不對稱中心的絕對構(gòu)型。然而，任何可能的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋體)都包含在本發(fā)明中。
如上所述，本發(fā)明提供式I的3，4-二取代的吡咯烷衍生物，這些化合物用于(預(yù)防和/或治療)治療溫血動物(尤其是人類)的疾病(=病癥、障礙)，優(yōu)選依賴于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病，還提供含有式I化合物的藥用
32組合物、制備所述化合物或藥物制劑的方法、通過施用治療有效量的式I化合物或其藥用組合物治療依賴于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病的方法。
"不當(dāng)?shù)?，，腎素活性優(yōu)選涉及溫血動物(尤其是人類)的狀態(tài)，其中腎素顯示了在特定的情況中過高的腎素活性(例如，由于一種或多種調(diào)節(jié)不當(dāng)、過度表達(dá)(例如由于基因擴(kuò)增或染色體重排或微生物(例如病毒)感染，如表達(dá)異?；虻牟《?、異?；钚?例如，導(dǎo)致異常的底物特異性或活性過強(qiáng)的腎素(例如以正常量產(chǎn)生的))、腎素活性產(chǎn)物除去通路的過低活性、高底物濃度、使得腎素活性相對較高的其它情況，例如導(dǎo)致血壓升高的其它機(jī)制等)和/或?qū)е禄蛟鰪?qiáng)了上下文中所述的腎素依賴性疾病或障礙的腎素活性，例如通過使得腎素活性降低對特定疾病會產(chǎn)生有益的作用。此類不當(dāng)腎素活性可以例如包括高于正?；钚缘幕钚曰蛘咴谡；蛏踔恋陀谡７秶幕钚?，然而，由于前面、平行和/或后面的過程(例如信號、調(diào)節(jié)作用)對其它過程的作用、較高的底物或產(chǎn)物濃度等，導(dǎo)致疾病或障礙和/或活性(該活性以任何其它方式支持疾病或障礙發(fā)作和/或存在)直接或間接增強(qiáng)或
延續(xù)。腎素的不當(dāng)?shù)幕钚钥赡芤蕾囈部赡懿灰蕾嚥⑿械钠渌С终系K或疾病的機(jī)制，和/或除了腎素的抑制外，預(yù)防或治療作用可能或可能包括其它機(jī)制。所以"依賴"不得不稱為"尤其依賴"，(特別是在其中疾病或障礙確實(shí)排他性地僅依賴于腎素)優(yōu)選稱為"主務(wù)農(nóng)賴于"，更優(yōu)選為"基本上只依賴于"。
當(dāng)提及依賴于腎素的不當(dāng)活性的疾病或障礙時，在下面段落中"采用"
的定義，特別是當(dāng)式i化合物祐:提及用于診斷或治療時(優(yōu)選治療的疾病或障礙依賴于不當(dāng)?shù)哪I素活性)，優(yōu)選指任何一種或多種疾病或障礙，它依賴于天然腎素和/或其一種或多種改變或突變形式(包括等位基因或其單核多態(tài)形式)。
后面或上面提及的術(shù)語"使用"(作為動詞或名詞)(是指式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，或其使用的方法)時，(如果沒有指明不同或在個或多個(如果沒有另外說明)在治療依賴于腎素活性(特別是不當(dāng)活性) 的疾病或障礙中的用途，在用于治療依賴于腎素活性(特別是不當(dāng)活性)的 疾病或障礙的藥用組合物的生產(chǎn)中的用途， 一種或多種式I化合物在治療 依賴于腎素活性(特別是不當(dāng)活性)的疾病或障礙中使用的方法，含有一種 或多種用于治療依賴于腎素活性(特別是不當(dāng)活性)的疾病或障礙的式I化 合物的藥物制劑， 一種或多種式I化合物在治療溫血動物(特別是人類)的疾 病或障礙中的用途，優(yōu)選該疾病依賴于腎素活性(特別是不當(dāng)活性)；另有 說明除外。
術(shù)語"治療"是指預(yù)防(例如延緩或防止疾病或障礙的發(fā)作)或優(yōu)選治療 (包括但不限于預(yù)防、延遲疾病的發(fā)作和/或進(jìn)程、減輕、治愈、癥狀緩解、 癥狀減輕、患者狀況改善、腎素調(diào)節(jié)和/或腎素抑制)所述疾病或障礙，特 別是上下文中所述的一種或多種疾病或障礙的治療。 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案
下面所述各組本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案并非是排他的，而是用更具體的 定義代替一般性的表達(dá)和符號，如果適當(dāng)，這些組化合物中的一部分可以 采用上面給出的定義相互改變或交換，或省略。
非常優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式IA化合物<formula>formula see original document page 34</formula>
優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式IB化合物<formula>formula see original document page 34</formula>
還優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式IC化合物:還優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式ID化合物:
還優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式IE化合物:
<formula>formula see original document page 35</formula> (ID)
<formula>formula see original document page 35</formula> (IE)
:優(yōu)選的是具有下述構(gòu)型的式IF化合物:
<formula>formula see original document page 35</formula> (IF)
在式IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF中，基團(tuán)R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如上文或優(yōu)選下文中所定義。
在上下文提及的式I化合物(包括其鹽)的情況下，式IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF可以代替式I，還優(yōu)選其相應(yīng)的中間體。
下述式I基團(tuán)和符號的優(yōu)選實(shí)施方案可彼此獨(dú)立地用于替代更通用的 定義并因此定義特別優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案，同時剩余的定義可廣泛地保 持上下文所定義的實(shí)施方案規(guī)定的意義。 Rl的優(yōu)選定義Rl優(yōu)選為未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基，因而合適的 取代基包括O-d-Q-烷基、卣素、羥基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)苯 基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)萘基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)苯基 -或萘基氧基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)苯基-或萘基-d-C"烷氧基、未 取代或取代的(優(yōu)選取代的)雜環(huán)基、未取代或取代的(優(yōu)選未取代的)環(huán)烷 基、硝基、氨基、M-d-Cr烷基、N-單-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧 基和氰基。更優(yōu)選R1是未取代的。
在一種實(shí)施方案中，Rl優(yōu)選為C廣C7-烷基，更優(yōu)選d-Cr烷基，例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu) 選異丙基。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，Rl優(yōu)選為C3-Cnr環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-C7-環(huán)烷基，進(jìn)一步優(yōu)選CV、 C4-、 Cs-或C6-環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基。
最優(yōu)選地，Rl為異丙基。 R2的優(yōu)選定義
R2優(yōu)選為氫、羥基或卣素，更優(yōu)選氫或羥基，最優(yōu)選氬。 R3的優(yōu)選定義
R3優(yōu)選為氬。
當(dāng)R2和R3中的一個不是氫，例如烷基、羥基或卣素且優(yōu)選羥基時， 那么另一個優(yōu)選為氬。 R4的優(yōu)選定義
R4優(yōu)選為氫、未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基，因而合 適的取代基包括O-C,-Cr烷基、囟素、羥基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的) 苯基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)萘基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的) 苯基-或萘基氧基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)苯基-或萘基-d-C7-烷氧 基、未取代或取代的(優(yōu)選取代的)雜環(huán)基、未取代或取代的(優(yōu)選未取代的) 環(huán)烷基、硝基、M、 M-d-CV烷基、N-單-或N，N-二-取代的M羰基、 g和M。更優(yōu)選R4是未取代的。
在一種實(shí)施方案中，R4優(yōu)選為氫。在另一種實(shí)施方案中，R4優(yōu)選為d-Cr烷基，更優(yōu)選d-Cr烷基，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最 優(yōu)選甲基或異丙基。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，R4優(yōu)選為C3-Cnr環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-C7-環(huán)烷基，進(jìn)一步優(yōu)選Qr、 Cr、 Cs-或CV環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基。
最優(yōu)選地，R4為氫。 Y和R5的優(yōu)選定義
在一種實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為-S(0)2-。
在另一種實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為-C(O)O-。
R5優(yōu)選為未取代或取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代的或 取代的或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烷基，其中所述的基團(tuán)各自 是未取代或被一個或多個(例如至多3個)選自下述的取代基取代卣素、 苯基或萘基、雜環(huán)基、羥基、CrCV烷氧基、氨基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、d-CV烷?；被-C"烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺酰基氨 基、苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；鵐、 d-CV烷氧基-d-C7-烷lL^、羥 基-CrCV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基、CVC7-烷?；趸?、硝基、絲、C廣CV烷氧基-絲、苯基-或萘基-d畫CV烷氧基 羰基、氨基曱?；?、N-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣C7畫 烷基-或萘基-C廣CV烷基-)絲曱?；?、N-單-或N，N-二-(C廣C7畫烷基-、苯基
-、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣C7-烷基-)氨磺?；颓杌?br> 在第一個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選為未取代或取代的烷基。 烷基的優(yōu)選實(shí)例是支鏈或直鏈的d-CV烷基，其可以是取代的或未取 代的。優(yōu)選的實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或 叔丁基，更優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或異丁基，最優(yōu)選甲基。烷基部分優(yōu) 選是取代的。在烷基部分為取代的情況下，其優(yōu)選為單-、二-或三-取代的， 更優(yōu)選是單-取代的。烷基部分的合適取代基如本文所定義，優(yōu)選卣素、苯 基或萘基、雜環(huán)基、羥基、d-CV烷氧基、M、單-或二-(Cj-CV烷基)-氨 基、d-CV烷?；鵐、 C,-C7-烷基-磺酰基M、苯基-或萘基磺?；鵐、苯基-或萘基-CrC7-烷基磺酰基氨基、CrCV烷氧基-CrC7-烷氧基、羥基 -d-Cr烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-Cr烷氧基、d-CV烷 ?；趸?、硝基、■、 d-C"烷氧基-g、苯基-或萘基-CrCV烷氧基羰 基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣CV烷基-)氨甲?；蚇-單-或N，N-二-(C廣CV烷基-、苯基-、 萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基-d-C"烷基-)氨磺酰基；和M;更優(yōu)選鹵 素、苯基或萘基、5-~10-元的包含至少一個選自O(shè)、 N或S的雜原子的單 -或雙環(huán)雜環(huán)基、羥基、d-CV烷氧基、硝基、羧基、Q-C7-烷氧基-羰基和 氰基；最優(yōu)選苯基或四氫吡喃基。只要苯基和萘基作為取代基提及時，它 們可以是取代的(單-、二-或三-取代的，優(yōu)選單-取代的)或未取代的，優(yōu)選 是未取代的。對于苯基、萘基或雜環(huán)基合適的取代基包括d-CV烷基、羥 基-C,-CV烷基、C廣C7-烷氧基-C,-C7-烷基、C廣CV烷氧基-CVC7-烷氧基
-d畫C7-烷基、C廣C7誦烷?；趸?d畫CV烷基、氨基-C廣C7誦烷基、C廣C7畫烷
氧基-C廣C7-烷基氨基-C廣C"烷基、C廣C"烷?；被?C廣C7-烷基、c廣c" 烷基磺?；鵐-d-CV烷基、g-C廣C7-烷基、d-C7-烷氧羰基-d-CV烷 基、卣素、羥基、d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、g-CrCV 烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N-C廣C7-烷酰基氨基-C廣CV烷氧基、氨基曱 酰基-d-CV烷基、氨基甲?；?CrO烷氧基、N-d-Cr烷基氨基甲?；?-C廣C7-烷氧基、C廣C7國烷?；?、C廣Cr烷氧基隱d誦C7畫烷酰基、C廣C7-烷llJ^
畫C廣C7畫烷?；⒔z、氨曱?；蚇-C廣C7畫烷氧基-d-C7-烷基M甲酰基。
作為烷基取代基的雜環(huán)基部分優(yōu)選具有與上下文關(guān)于第二個實(shí)施方案所定 義的相同優(yōu)選含義。
在第二個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選為未取代或取代的雜環(huán)基。 所述雜環(huán)基部分優(yōu)選是單或雙環(huán)，更優(yōu)選是雙環(huán)。優(yōu)選的是芳族環(huán)體 系，或部分飽和環(huán)體系，因此尤其是其中的一個環(huán)是芳族另一個是飽和或 部分飽和的，最優(yōu)選的是飽和的。所述雜環(huán)基部分優(yōu)選具有1、 2或3個， 更優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選2個選自0、 N或S，更優(yōu)選O或N的雜原子。 所述環(huán)體系優(yōu)選包含氧代基團(tuán)。特別優(yōu)選的實(shí)例包括5 ~ 10元單或雙環(huán)雜環(huán)基，例如優(yōu)選包含氮原子的雙環(huán)的9或10元環(huán)，具體地，會啉基、異會 啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并噁溱基、2H-l,4-苯并噁溱-3(4H)-酮基、3， 4-二氫-lH-會啉-2-酮基或4H-苯并[l，4]瘞溱-3-酮基；吲咮基、lH-吲唑基、 苯并噻吩基、咪唑并[1， 2-a]吡^或3H-苯并噁唑-2-酮基；或含O或N 原子的5或6元單環(huán)，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、 艱咬基、吡咯烷基、咪峻基、三唑基、咪嚷基、嗎啉基、嗜^^Jl或p比^^， 其中的每個雜環(huán)基是未取代的或被1個或多個(例如至多3個)獨(dú)立地選自 下述基團(tuán)的取代基取代C廣CV烷基、羥基-C,-Cr烷基、C廣CV烷氧基 -C廣CV烷基、d-Cr烷氧基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基、d-C"烷?；趸?-C廣CV烷基、^J^-C廣C7-烷基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基^J^C廣C7陽烷基、 d-C7-烷?；被?d-CV烷基、CrCV烷基磺?；被?d-C7-烷基、羧基 -C廣C"烷基、C廣C7-烷氧基羰基畫Q誦C7畫烷基、閨素、羥基、d-C「烷氧基、 C廣C7-烷氧基-d-C7-烷氧基、羧基-CrCV烷氧基、氨基-d-Cr烷氧基、 N-C廣CV烷酰基^J^d-C7-烷氧基、氨基曱酰基-C廣CV烷基、M甲酰基 -C廣C7-烷氧基、N-d-C7-烷基氨基曱酰基-C廣CV烷氧基、C廣CV烷?；?C廣C7-烷氧基-d-Cr烷?；?、d-C7-烷氧基-C廣Cr烷?；?、羧基、氨甲酰 基和N-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基M甲?；?，更優(yōu)選C廣C7-烷基、囟素、 羥基-C廣CV烷基、C廣Cr烷氧基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷?；鵡J^曙C廣C7-烷 基、C廣C7-烷氧基-d-CV烷氧基、氨基甲?；?d-CV烷基、N-C廣CV烷基 氨基曱酰基-d-C7-烷基、N-d-C7-卣代烷基絲甲酰基-d-CV烷基，特別 是曱基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羥基-丁基、甲 氧基丙氧基、F 、 CH3-C(0)-NHCH2CH2 、 NH2COCH2CH2CH2 、 N(CH2CH3)-CO-CH2、 N(CH2CF3)-CO-CH2。所述雜環(huán)基基團(tuán)優(yōu)選取代在 N(如果存在的話)上。最優(yōu)選地，所述雜環(huán)基是未取代的。 在第三個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選為未取代或取代的芳基。 芳基的優(yōu)選實(shí)例包括苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。當(dāng)芳基部分被取代時， 其優(yōu)選為單或二取代的。最優(yōu)選地，芳基是二取代的。合適的取代基如本
文所述，優(yōu)選c廣cv烷基、-0-<:1國<:7-烷基、卣代-c廣C7-烷基、-0-卣代-<:1畫(:7曙烷基、鹵素、羥基、硝基、氨基、M-C廣C7-烷基、 、 M、羥基-C廣CV
烷基、C廣C7畫烷氧基國C廣C7畫烷基、C廣C7-烷氧基畫d-C7畫烷氧基-d畫CV烷基、
C廣CV烷氧基誦C廣C7-烷氧基、C廣C7-烷?；趸?d畫CV烷基、c廣cv烷氧基
-C廣C7-烷基氨基畫C廣C7-烷基、C廣C7-烷?；鵡J^d-C7-烷基、C廣C7畫烷酰
基^J^、 N隱C廣CV烷氧基畫d-C7-烷基-氨基、N-C廣C7-烷?；?N-C廣C7-烷氧
基-d-C7-烷基-M、 C廣C7-烷基磺?；被?C廣C7畫烷基、M畫C廣CV烷基、
C廣C7-烷氧基羰基-d-C7-烷基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、氨基-c廣cv 烷氧基、N-d-CV烷?；被?CrC7-烷氧基、氨基甲?；?d-Cr烷基、 N-d-CV烷基氨基甲?；?Q-Cr烷基、N-CrCr囟代烷基氨基甲酰基
-C廣C7-烷基、絲曱?；媎-C7畫烷氧基、N-C廣C7誦烷基絲甲?；?C廣C7-
烷氧基、C廣CV烷?；?、d-CV烷氧基-C廣C7-烷?；廣C7-烷氧基-d畫CV 烷?；奔柞；蚇-CrC7-烷氧基-C,-CV烷基氨基甲?；?，更優(yōu)選d-C7-
烷基、-0陽<:1-(:7-烷基、鹵代-c廣C7-烷基、卣素、絲、羥基畫c廣cv烷基、
C廣C7-烷氧基-C廣C7畫烷氧基、C廣Cr烷?；鵡J^畫d畫C7-烷基、C廣CV烷?；?氨基、N-d-C7-烷氧基-C廣CV烷基-氨基、N-d-C7-烷酰基-N-C廣CV烷氧基 C廣Cr烷基-絲，特別是曱基、O-曱基、Cl、 Br、 CN、甲氧基丙氧基、 N(甲氧基丙基)-M、 N(乙?；?-氨基、和N(甲氧基丙基)(乙?；?-M。 在第四個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選為未取代或取代的環(huán)烷基。 環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括C3-d()-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-CV環(huán)烷基，進(jìn)一步 優(yōu)選C3-、 Cr、 Cs-或CV環(huán)烷基。當(dāng)所述環(huán)烷基基團(tuán)被取代時，其優(yōu)選為 單或二取代的。最優(yōu)選地，環(huán)烷基是未取代的。合適的取代基如本文所定
義，優(yōu)選c廣cv烷基、-0國(:1-<:7國烷基、囟代-c廣C7-烷基、-0-卣代曙<:1-<:7畫 烷基、鹵素、羥基、硝基、氨基、M-C廣C7-烷基、 、 M、羥基-c廣cv
烷基、C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-C-C7畫烷基、
C廣CV烷氧基-d-C7-烷氧基、C廣C7-烷酰基氧基-d-CV烷基、c-cv烷氧基
陽C廣C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、d國C7國烷?；被?C廣C7畫烷基、C廣Cz-烷酰
基絲、N-C廣C7陽烷氧基-d-C7-烷基-氨基、N-d畫C7畫烷?；?N曙C畫C7-烷氧 基畫C廣Cr烷基-t^、 C廣C7-烷基磺?；被?C廣C7-烷基、M-C廣C「烷基、d畫C7-烷氧基羰基-C廣C7畫烷基、d畫C7-烷氧基-d-C7畫烷氧基、氨基-C廣C7-
烷氧基、N-d-CV烷?；被?CrC7-烷氧基、氨基甲?；?d-Cr烷基、 N-d-CV烷基氨基曱?；?CrCr烷基、N-CrC7-卣代烷基氨基甲?；?-d-CV烷基、M曱酰基-C廣CV烷氧基、N-C廣C7-烷基M曱酰基-C廣C7-)^H、 C廣C7-:^ilH、 C廣C7-坑H-C廣C7-坑iH、 d-C^-^H^-d-C" 烷酰基、氨甲酰基和N-C廣C7-烷氧基-C廣Cr烷基M甲?；?，更優(yōu)選d-C7-烷基、-O-C廣CV烷基、卣代-C廣CV烷基、卣素、M、羥基-d-(V烷基、
C廣C7-烷氧基畫d-C7誦烷氧基、C廣C7畫烷?；鵡J^畫d-C7-烷基、C廣C7曙烷?；?br> ^&、 N-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基-tJ^ N-C廣C7-烷?；?N-C廣C7-烷氧基 -C廣C7-烷基-絲，特別是甲基、O-甲基、Cl、 Br、 CN、曱氧基丙氧基、 N(甲氧基丙基)-氛基、N(乙?；?-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氬基。 第一個和第二個實(shí)施方案，特別是第一個實(shí)施方案，是特別優(yōu)選的。 在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為未取代的或被1個或多個(例如至多3 個)選自下述基團(tuán)的取代基取代的CrCV烷基
鹵素、苯基或萘基、5~10元單或雙環(huán)的含有至少一個選自O(shè)、 N或S的 雜原子的雜環(huán)基；羥基、C廣CV烷氧基、氨基、單或二-(d-CV烷基)-氨基、 C廣C"烷?；鵐、 d畫CV烷基-磺?；鵐、苯基-或萘基磺?；鵐、苯 基-或萘基-Cj-CV烷基磺?；被?、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、羥基 -CrCV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基、d-CV烷 ?；趸⑾趸?、羧基、d-CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰 基、絲甲?；?、N-單-或N，N畫二-(d-CV烷基-、苯基誦、萘基-、苯基畫(^-(:7-烷基-或萘基-C廣CV烷基-)絲甲?；?、N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基畫、苯基
-、萘基-、苯基-Q-C7-烷基-或萘基-d-C7-烷基-)氨磺酰基和氰基。最優(yōu)選
地，R5為未取代的或被l個或多個(例如至多3個)選自苯基或四氬吡喃基 的取代基取代的曱基。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為未取代的或^L 1-3個選自下述基團(tuán)的 取代基取代的雜環(huán)基鹵素、苯基或萘基、雜環(huán)基、羥基、d-Cr烷f^、 氛基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、d-CV烷?；被-CV烷基-磺?；?br> 41絲、苯基畫或萘基磺?；z、苯基畫或萘基-C廣C7國烷基磺?；z、C廣C"
烷氧基-cvcv烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘
基-d-CV烷氧基、d-CV烷?；趸?、硝基、羧基、CrCV烷氧基-羰基、 苯基-或萘基-C廣CV烷氧基羰基、M曱?；-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基 -、苯基-、萘基-、苯基-d-CV烷基-或萘基-CrC7-烷基-)氨基甲?；?、N-單國或N，N-二-(C廣C7-烷基畫、苯基-、萘基-、苯基誦C廣C7-烷基-或萘基-d-C7-烷基-)氨磺?；颓杌?。最優(yōu)選地，R5為四氫吡喃基。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為-(S02)-且R5為如本文所定義的未取代 或取代的烷基，優(yōu)選千基。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為-(C-O)O-且R5為本文所定義的未取代 或取代的烷基，優(yōu)選千基或CH2-四氫吡喃基。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為-(C-O)O-且R5為本文所定義的未取代 或取代的雜環(huán)基，優(yōu)選四氫吡喃基。 X的優(yōu)選定義
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，X為CH2。 Ar的優(yōu)選定義
Ar優(yōu)選為未取代或取代的芳基或未取代或取代的單-或雙環(huán)芳族雜環(huán) 基，因而合適的取代基選自式-(Co-C7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷 基HY)s-(Co-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C。-亞烷基意味著存在一個鍵而 不是結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨(dú)立地為0或1， X和Y，如果存在的話， 彼此獨(dú)立地為-O國、陽NV畫、-S畫、畫O-CO-、畫CO-O-、 -NV畫CO畫；-CO-NV國； -NVS02- 、 -S02-NV ; -NV-CO-NV- 、 -NV-CO-O- 、 -O-CO-NV畫、 -NV-S02-NV-，其中的V為氫或如下定義的未取代或取代的烷基，尤其選
自c廣cv烷基，或者為苯基、萘基、苯基-或萘基-(:廣07-烷基和閨代-(:1-<:7-烷基；其中所述的取代基-(00:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-<:7-亞烷基)-(￥)!!-(<:。-(:7-亞烷基)-H優(yōu)選為C廣Cr烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁
基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-d-C"烷基、d-CV烷氧基-CrCV烷 基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-CV烷基、C廣C7-烷?；趸?d-CV烷基，氨基-d-C7-烷基，例如氨基甲基、 (N-)單-或(N，N-)二-(CVC7-烷基)-氨基-d-C7-烷基、d-CV烷氧基-CrC7-烷 基氨基-C廣CV烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-CrCr烷基、單-(萘基-或苯基
-C廣C7-烷基)-氨基國C!-C7-烷基、C廣C7-烷酰基^J^誦C廣C7-烷基、C廣CV烷基
-O-CO誦NH-C廣Cr烷基、C廣C7-烷基磺?；被?C廣C7-烷基、C廣C"烷基 畫NH-CO-NH-d-C7誦烷基、d-C7-烷基畫NH陽S02-NH畫d畫C7畫烷基、C廣C7畫烷 氧基、羥基-C廣C7隱烷氧基、C廣C"烷氧基畫C廣C7烷氧基、C廣C7-烷酰基氧 基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、單-二-(萘基-或苯基-C!-C7-烷基)-氨基、
N國單國d畫C7-烷氧基-d-C7-烷基氨基、C廣C7-烷?；被?、C廣C7-烷基磺酰 基氨基、C廣C7畫烷氧基-羰基、鹵代國d畫C7畫烷氧基絲、羥基-C廣C7畫烷氧基
羰基、C廣CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、氨基-d-C"烷氧基羰基、(N-)單 -(C廣C7-烷基)-JL^-d-C7-烷氧基羰基、d-C7-烷?；鵐-d-cv烷氧基羰 基、N-單-或N,N-二-(d-CV烷基)-氨基羰基、N-C廣C7-烷氧基-C廣CV烷基 氨曱?；蚇-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-^J^磺?；?。
更優(yōu)選地，Ar為苯基、萘基、吲咮基、苯并咪哇基、苯并呋喃基、喹 啉基，優(yōu)選苯基或吲哚基，其中所述基團(tuán)各自是未取代的或被1個或多個(例
如至多3個)選自下述基團(tuán)的取代基取代式-(0)-07-亞烷基)-(乂)|-(<:1-<:7-
亞烷基HY)s-(C。-C7-亞烷基)-H的取代基，其中Co-亞烷基意味著存在一個 鍵而不是結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨(dú)立地為0或1， X和Y,如果存在的 話，彼此獨(dú)立地為-O-、 -NV-、誦S誦、-O-CO誦、-CO-O-、 -NV訓(xùn)CO-; -CO-NV-; -NVS02- 、 -S02-NV ; -NV陽CO-NV- 、 -NV-CO-O- 、 -O畫CO國NV-、 -NV-S02-NV-,其中的V為氫或如下所定義的未取代或取代的烷基，尤其
選自d-cv烷基，或者是苯基、萘基、笨基-或萘基-(:1-0:7-烷基和囟代-<:1-<:7-
烷基；其中所述的取代基-(Co-C7-亞烷基HX)r-(C!-C"亞烷基HY)s-(C。-C7畫
亞烷基)-H優(yōu)選為d-cv烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁
基、異丁基、仲丁基或叔丁基、羥基-d-CV烷基、d-C7-浣氧基-d-CV烷 基，例如3-曱氧基丙基或2-曱氧基乙基、d-C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基、C廣C7-烷?；趸?d-Cr烷基，氨基-C廣CV烷基，例如氨基甲基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷氧基畫d畫C7-烷 基氨基-OC"烷基、單-(萘基-或苯基)-M-C廣CV烷基、單-(萘基-或苯基 -C廣C7-烷基)-氨基國d畫C7-烷基、C廣C7國烷?；鵡J^CVCV烷基、c廣cv烷基
-0-(:0-~11-(:1-(:7-烷基、d-C7-烷基磺?；被?d-Cr坑基、d-o烷基
NH畫CO-NH-d-C7-烷基、C廣C7隱烷基-NH-S02-NH-CrC7-烷基；C廣CV烷 氧基、羥基-d-CV烷氧基、C,-C7-烷氧基-d-C7烷氧基、d-CV烷?；?基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、單-二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基、 N-單-d國C7畫烷氧基畫d畫C7-烷基^J^、 C廣C"烷?；被?、C廣CV烷基磺酰 基氨基、C廣CV烷氧基-羰基、鹵代-C廣C7-烷氧基^&、羥基-c廣cv烷氧基 羰基、d-CV烷氧基-CrC7-烷氧基羰基、氨基-d-O烷氧基羰基、(N-)單 -(C廣C7-烷基)-tJ^C廣C7-烷氧基羰基、d-C7-烷?；鵐-C廣CV烷氧基羰 基、N-單-或N，N國二畫(C廣C7-烷基)畫氨基羰基、N國C廣C7-烷氧基曙C，陽C7-烷基 氨甲酰基和N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-^J^磺酰基。 在第一個實(shí)施方案中，Ar是未取代的或取代的芳基。 芳基部分的優(yōu)選實(shí)例為苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。當(dāng)芳基部分被取代 時，其優(yōu)選為單-或二-取代的。萘基優(yōu)選為單-取代的，苯基優(yōu)選為單-或二 -取代的，更優(yōu)選二-取代的。芳基部分的合適取代基詳細(xì)描述如下
-優(yōu)選式-(Co-C7國亞烷基)畫(XV(C廣C7畫亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取 代基，其中Qr亞烷基意味著存在一個鍵而不是結(jié)合的亞烷基，r和s 彼此獨(dú)立地為0或1， X和Y，如果存在的話，彼此獨(dú)立地為-O-、 -NV-、 畫S-、 -O-CO-、 -CO畫O-、 -NV畫CO-; -CO-NV畫；-NV-S02-、 -S02-NV; 畫NV陽CO-NV隱、-NV畫CO陽O-、 -O國CO-NV-、 -NV-S02NV-，其中的V 為氫或如下所定義的未取代或取代的烷基，尤其選自d-CV烷基，或 者為苯基、萘基、苯基-或萘基-d-C7-烷基和鹵代-Q-C7-烷基；其中
所述的的取代基-(C(rC7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(C()-C7-亞
烷基)-H優(yōu)選為C廣CV烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、羥基-d-Cr烷基，d-Cr烷氧基
畫d畫C7畫烷基，例如3陽曱氧基丙基或2-甲緣乙基、C廣C7畫烷氧基-C廣C7畫烷氧基-C廣C7-烷基、CrC7-烷酰基氧基-d-CV烷基、M-C廣CV烷基， 例如氨基甲基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-Ci-C"烷基、 C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基^J^CrC7-烷基、單-(萘基-或苯基)-tJ^ -d畫CV烷基、單畫(萘基-或苯基-C廣C7畫烷基)-^J^C廣Cr烷基、CrC7-烷?；鵡^畫d隱C7-烷基、d畫C7畫烷基-0-CO-NH誦d誦CV烷基、d-C7-烷基磺酰基氨基-d-CV烷基、d-Cr烷基-NH-CO-NH-d-C7-烷基、 C廣C7-烷基-NH-S02-NH誦d畫C7-烷基、d畫CV烷氧基、羥基-d畫C"烷 氧基、C廣C7-烷氧基-CrC7烷氧基、C廣CV烷酰基氧基、單誦或二-(C廣C" 烷基)畫M、單-二-(萘基畫或苯基-C廣C7-烷基)-M、 N畫單畫d-C7畫烷氧 基-d-C"烷基M、 C廣O烷酰基M、 d-C「烷基磺酰基氨基、 C廣C7-烷氧基-M、卣代-d-CV烷氧基羰基、羥基-C廣CV烷氧基羰 基、C廣C7畫烷氧基畫d畫C7畫烷氧基皿、M畫d-CV烷氧基羰基、(N畫)
單-(d-Cr烷基)-tJ^d-C7-烷氧基羰基、<:1-0烷?；?^-(:1-(:7-
烷氧基tt、 N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-l^羰基、N-C廣CV烷氧 基畫d-C7-烷基M曱酰基或N-單-或N,N-二-(C廣C7-烷基)-氨基磺酰
基；更優(yōu)選地，-(<:()-<:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-<:7-亞烷基)-(￥)5-(<:()-<:7-亞烷
基)-H,其中的r和s為O或l,而且Y和X獨(dú)立地為O、 NH或NH-CO-O-、 鹵代-C廣O烷基、鹵素、羥基、苯基-或萘絲、苯基-或萘基-C廣C7-
烷氧基、硝基、 、氨基畫c廣C7畫烷基、 、和M。 -((:0-<:7畫亞
烷基)-(X)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H的優(yōu)選實(shí)例包括-(0
或NH)畫c廣C7畫烷基、-<:1畫07-烷基、-(0或 11)-<:1誦<:7-亞烷基畫(0或
NH)-C廣CV烷基、-(0或NH)-C廣C7-亞烷基畫(0或NH)-H、《1-(:7-亞烷 基-(0或NH)畫d畫C7畫亞烷基-(0或NH)-C廣C7畫烷基、-d-CV亞烷基-(O 或NH)畫C廣C7畫烷基、或誦d-C7-亞烷基-NH-CO-0-d畫CV烷基；最優(yōu)選 —OMe、 OC3H6OMe、畫NH-丁基、甲基、乙基、C2H4NHCO-OMe、 CH2OC2H4OMe 、 OC2H4OC2H5 、 OC3H6OH 、 -C2H4OMe 、 -C3H6OMe 和-NH陽C3H60Me。
最優(yōu)選地，所述芳基部分是未取代的或用OMe和/或-OC3H60Me取代的。
在第二實(shí)施方案中，Ar為未取代的或取代的單-或雙環(huán)芳族雜環(huán)基。 所述雜環(huán)基部分優(yōu)選具有1、 2或3個，更優(yōu)選1或2個選自O(shè)、 N或 S，更優(yōu)選O或N的雜原子。特別優(yōu)選的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、瘞吩 基、吡咬基、嘧咬基、吲咮基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、 會啉基，更優(yōu)選吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、奮啉基，最優(yōu)選吲味 基。當(dāng)雜環(huán)基部分被取代時，優(yōu)選為單-取代的。對于所述雜環(huán)基合適的取
代基如本文所定義，優(yōu)選-(<:()-<:7-亞烷基)-(義)1-((:1-(:7-亞烷基)-(￥)5-(<:()-(:7-
亞烷基)-H，其中的r和s為0或1,而且Y和X獨(dú)立地為O、 NH或 NH-CO-O-、鹵代-d-C，烷基、面素、羥基、苯基-或萘基猛、苯基-或萘 基畫C廣CV烷氧基、硝基、M、絲畫C廣C7-烷基、絲、和M。 -(C0-C7-
亞烷基)-(X)r-(C廣C"亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H的優(yōu)選實(shí)例包括-(O或
NH)-d-C7畫烷基、國CrC7-烷基、-(O或NH)-d畫C7-亞烷基畫(0或NH)-d-C7-烷基、-(O或NH)-C廣C7畫亞烷基畫(0或NH)畫H、-(:廣<:7畫亞烷基陽(0或 NH)畫C廣C7-亞烷基-(0或NH)國C廣C7-烷基、畫C廣C7-亞烷基-(0或NH)畫C廣CV 烷基或d畫C7-亞烷基-NH-CO-Od畫C7畫烷基；更優(yōu)選畫OMe、 -OC2H4OMe、 -NH- 丁基、曱基、乙基、-C2H4-NHCO-OMe 、 CH2OC2H4OMe 、 -OC2H4OC2H5、 -OC3H6OH、 -C2H4OMe、 -C3H6OMe和-NH-C3H6OMe， 進(jìn)一步優(yōu)選-NH-丙基、-C2H4OMe和-C3H60Me。
最優(yōu)選地，所述雜環(huán)基部分是未取代的或,皮Me、 -C2H4OMe或 -C3H6OMe取代。
特別優(yōu)選的Ar為下述基團(tuán)
<formula>formula see original document page 46</formula>本發(fā)明具體的實(shí)施方案、特別是式I化合物和/或其鹽的具體實(shí)施方案 在實(shí)施例中公開，所以，在非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自實(shí)施 例中給出的化合物的式I化合物或其鹽以及它們的用途。
式I化合物或其鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的其它化合物的相似方法制 備，所以對于新的式I化合物而言，該類推的方法至少是新的，特別是在 說明性實(shí)施例或其改進(jìn)方法中所描述的方法或相似的方法，優(yōu)選通過如下
通用方法制備 A)i)式II酸，
其中R1、 R2、 R3、 X和Ar與式I化合物的定義相同，PG為保護(hù)基團(tuán)， 與二苯基磷疊氮化物(diphenylphosphorus azide)在堿和三-低級烷基甲珪 烷基乙醇存在下反應(yīng)以生成相應(yīng)的受到保護(hù)的式III M化合物，
其中R1、 R2、 R3、 X、 Ar和PG與式II化合物的定義相同，Alk為d(烷基; ii)然后除去所述的三-低級烷基甲硅烷基乙氧基基團(tuán)以生成式IV的M化 合物，
生產(chǎn)方法
47(IV)
其中R1、 R2、 R3、 X、 Ar和PG與式II化合物的定義相同； iii)使式(IV)化合物與式V化合物反應(yīng)，
R5-Y-Z (V)
其中RS和Y具有上下文關(guān)于式I化合物定義的含義，而且Z為離去基團(tuán) 以獲得式VI化合物，
N—Y—R5 H
(vn)
其中R1、 R2、 R3、 R5、 X、 Y、 Ar和PG分別具有關(guān)于式II或V化合物 定義的含義；并且
iv)除去保護(hù)基團(tuán)PG以獲得相應(yīng)的式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R5、 X、 Y和Ar如本文所定義；或 B) i)使式VIII化合物氧化，
PG
I
,N
HO T
R4 (vm)
其中R3、 R4、 RS和Y與定義完全相同，PG為保護(hù)基團(tuán)， 以獲得式IX化合物，
48R4 (IX) 其中R3、 R4、 R5、 Y和PG與定義完全相同； ii)使式IX化合物與式X金屬試劑反應(yīng)，
Ar-X畫CHR'-CH2-Mg畫Hal (X)
其中R1、 Ar和X與定義完全相同，而且Hal為閨素， 以在除去保護(hù)基團(tuán)的基礎(chǔ)上獲得相應(yīng)的式I化合物，其中W為羥基，且 R1、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如本文所定義；
而且，如果需要的話，接著進(jìn)行在(A)-(B)中提及的任何一個或多個步驟以
將可獲得的式I化合物或其受到保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可
獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽，將可獲得的式I游離
化合物轉(zhuǎn)化為它們的鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離 為單一異構(gòu)體；
在任何起始材料中，除了特定的保護(hù)基團(tuán)PG,可以存在其他的保護(hù) 基團(tuán)，而且任何保護(hù)基團(tuán)都可在適當(dāng)階段除去以獲得相應(yīng)的式I化合物或 其鹽。
優(yōu)選的反應(yīng)IHt
用于上述A)至B)項(xiàng)下反應(yīng)以及轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)換的優(yōu)選反應(yīng)條件如下 在A)中，式II化合物用二苯基磷疊氮化物的處理優(yōu)選在合適溶劑如二 p惡烷或甲苯中進(jìn)行。另外存在堿，例如叔氮堿，優(yōu)選三乙胺。 一般地，所 述反應(yīng)在升高的溫度下進(jìn)行，例如在回流下進(jìn)行。加入三-低級烷基甲硅烷 基乙醇，例如三甲基甲硅烷基乙醇，而且混合物優(yōu)選在升高的溫度，例如 回流下攪拌以獲得相應(yīng)的受到保護(hù)的式IILl^化合物。
隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去三-低級烷基甲硅烷基乙氧基，參見在下文通 用方法條件下提及的文獻(xiàn)。例如，通過與四-低級烷基氟化銨(例如四乙基
49氟化銨)在合適的溶劑或溶劑混合物中，例如在卣代烴如二氯曱垸和/或腈
如乙腈中，優(yōu)選在升高的溫度下(例如在回流條件下)反應(yīng)能夠完成2-(三甲 基基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去。
在A)項(xiàng)下的式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)優(yōu)選在堿如叔氮堿(例如 三乙胺)存在下，在合適溶劑例如囟代烴(例如二氯甲烷)和/或烴(例如甲苯) 存在下在0 。C - 50 。C(例如室溫)的優(yōu)選溫度下進(jìn)行。還合適的是利用酸或 其反應(yīng)性衍生物與式IV M化合物之間的標(biāo)準(zhǔn)縮合反應(yīng)，在可能的反應(yīng) 性衍生物中優(yōu)選i^應(yīng)性酉旨(例如羥基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝 基苯基或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、酸性卣化物(例如酸氯化物或溴化物)或反 應(yīng)性酸酐(例如具有低級鏈烷醇或?qū)ΨQ酸酐的混合酸酐)。也可以就地形成 反應(yīng)性碳酸衍生物。該反應(yīng)可以如下進(jìn)行將所述化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?中，所述溶劑例如卣化烴類(例如二氯曱烷)、7V,7V-二甲基曱酰胺、7V，7V-二 曱基乙酰胺、7V-曱基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或兩種或多種此類溶劑的混合 物，然后加入適當(dāng)?shù)膲A，例如三乙胺或二異丙基乙基胺(DIEA)，如果就地 形成式II酸的反應(yīng)性衍生物，則加入適當(dāng)?shù)呐己显噭?，?yōu)選就地形成優(yōu)選 的式III碳M應(yīng)性衍生物的偶合試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺/l-羥基苯 并三唑(DCC/HOBT); 二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl); 0-(1，2-二氫-2-氧代-l-吡^&)-AyvyV'^A^-四甲基四氟硼酸脲錄(TPTU); O-苯并三 唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基四氟硼酸脲銪(TBTU);(苯并三唑-l-基氧基)曙三 吡咯烷基六氟磷酸鎮(zhèn)(PyBOP)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽/羥基苯并三唑(EDCI/HOBT)。至于其它可能的偶合試劑，參見例如 Klauser; Bodansky， 1972， 453-463。優(yōu)選將反應(yīng)混合物在溫度為
-20至50"€之間(特別是在0°。至30。。之間，例如在室溫下)進(jìn)行攪拌。反應(yīng) 優(yōu)選在惰性氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行。
隨后的保護(hù)基團(tuán)(例如PG，如叔-丁氧基羰基、節(jié)基或2-(三甲基曱硅烷 基)-乙氧基羰基)的除去在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，參見下面通用反應(yīng)條件中所述 的文獻(xiàn)。例如，叔-丁氧基羰基可以于常規(guī)溫度下(例如室溫下)、在酸如TFA 或氫卣酸(例如HC1)存在下于適當(dāng)?shù)娜軇├缑?如二噁烷)中除去；節(jié)基的除去可以如下進(jìn)行例如通過與氯代甲酸乙酯或2-三曱基曱硅烷基乙基-氯 代曱酸酯在適當(dāng)?shù)娜軇?例如曱苯)中、于升高的溫度下(例如自80-110°C)反 應(yīng)，隨后在堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀)存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?中(例如在乙醇中)、于升高的溫度下(例如80-120。C)通過水解除去生成的乙 氧基羰基基團(tuán)；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以如下進(jìn)行例 如，在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏?例如卣化烴類(如二氯甲烷)和/或腈(如 丙腈))，優(yōu)選在升高的溫度下(例如在回流條件下)，通過與四-低級烷基氟 化銨(例如四乙基氟化銨)反應(yīng)。
在B)步驟中，式VIII羥基化合物氧化為相應(yīng)的式IX氧代化合物的反 應(yīng)優(yōu)選在合適的氧化劑(例如Dess-Martin-periodinane)存在下，在合適的 溶劑例如卣代烴如二氯甲烷中于優(yōu)選的0°C-50°C溫度(例如室溫)下進(jìn)行。 任選的隨后將氧代基轉(zhuǎn)化為硫代基^S)的反應(yīng)可以在Lawesson、s試劑存在 下進(jìn)行或在傳統(tǒng)硫化條件下進(jìn)行；氧轉(zhuǎn)化成(未取代或取代的)亞氨基的反 應(yīng)通過與受到保護(hù)的氨(對于未取代的亞M)或伯胺(相當(dāng)于引入取代的亞 M)在標(biāo)準(zhǔn)的Schiff堿形成條件下反應(yīng)進(jìn)行。
B)步驟中的式X金屬試劑與式IX化合物的偶合在傳統(tǒng)反應(yīng)條件下進(jìn) 行，例如在格利雅偶合條件下，在合適溶劑如醚(例如乙醚)中，在優(yōu)選的-100 至-50。C(例如-80至-70。C)的溫度下。保護(hù)基團(tuán)的除去優(yōu)選按步驟A)所述進(jìn) 行。
任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化
根據(jù)前面任何一種方法直接獲得或者引入新的保護(hù)基團(tuán)后得到的式I
及的那些)可以根據(jù)已知的方法轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，如果需要可以除 去j呆護(hù)基團(tuán)。
例如，作為式I化合物中芳基的取代基存在的低級烷氧基(特別是甲氧 基)可以通過反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基取代基，所述反應(yīng)例如在適當(dāng)?shù)娜軇┲?br> (例如卣代烴)、于優(yōu)選的-ioo至-so。c(例如-so至- o。c)的溫度范圍內(nèi)與三溴
化硼反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式I羥基化合物。作為式I化合物上的取代基存在的氛基可以轉(zhuǎn)化為氨基甲基，例如通過
在催化劑(例如過渡金屬催化劑，如Raney-Nickel)存在下的氫化反應(yīng)，所述 反應(yīng)在常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在醇類(如甲醇)中、在優(yōu)選的0。C至50。C的溫 度范圍內(nèi)(例如在室溫下)，得到相應(yīng)的式I的M化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式I 化合物。
作為式I化合物上的取代基存在的氨基可以轉(zhuǎn)化為?；?特別是低級-烷 ?；?-氨基，例如通過采用碳酸或磺酸或其反應(yīng)性矛汴生物(例如相應(yīng)的酰鹵， 如酰氯)的酰基化反應(yīng)，或者就地形成相應(yīng)的活性衍生物，反應(yīng)條件與上述 A)相似，得到相應(yīng)的式I酰基氨基化合物。
通過與相應(yīng)的N，N-二-(C廣C7-烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基-C廣C7-烷 基)-囟化物(例如氯化物或溴化物)的烷基化反應(yīng)，或者通過與相應(yīng)的氧代化
合物(其中在用作前體的含有d-C7-烷基的化合物中的一個亞曱基攜有氧
而非兩個氫原子)在還原胺化條件下的還原胺化反應(yīng)，作為取代基存在于式 I化合物上的氨基可以轉(zhuǎn)化為N，N-二-(d-CV烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基 -C廣C7-烷基)-氨基，得到相應(yīng)的式I化合物。還原胺化反應(yīng)優(yōu)選在傳統(tǒng)的還 原胺化條件下進(jìn)行，例如在合適的還原(例如氫化)劑如氫存在下，在催化 劑或復(fù)合氫化物(例如三乙氧基硼氫化鈉或氰基硼氬化鈉)存在下，于合適 的溶劑如卣代烴(例如二氯曱烷或l，2，-二氯乙烷)中，和任選的碳酸(例如乙 酸)中在優(yōu)選的-10 。C至50 。C(例如0 。C至室溫)下進(jìn)行。
作為取代基存在于式I化合物上的硝基可以轉(zhuǎn)化為M，例如通過在催 化劑如過渡金屬催化劑(例如朊內(nèi)鎳)存在下的氫化反應(yīng)，所述反應(yīng)在常規(guī) 條件下進(jìn)行，例如在醇類(如甲醇)中、在優(yōu)選的0。C至50。C的溫度范圍內(nèi)(例 如在室溫下)，得到相應(yīng)的式I氨基化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式I化合物。
通過與相應(yīng)的烷基g化物或?；栈?例如d-C7-烷氧基-CrCV烷 基氯化物或溴化物、d-C7-烷基氯化物或溴化物或苯基-或萘基-CrCV烷基 -氯化物或溴化物)反應(yīng)，在式I化合物上作為取代基存在的羥基可以轉(zhuǎn)化為 烷基化或?；牧u基，例如CrC"烷氧基-CrCV烷氧基、d-CV烷氧基 或苯基-或萘基-Q-C7-烷基氧基，所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)取代反應(yīng)條件下進(jìn)
52行，例如在堿(例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀)或強(qiáng)堿(例如堿金屬氬化物， 例如氫化鈉)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如酰胺，如二甲基甲酰胺)中，在優(yōu)
選的0-100。C的溫度范圍內(nèi)，例如自室溫至80。C的溫度下，得到相應(yīng)的式I 化合物。
通過與d-CV烷氧基-CrC7-烷基卣化物(例如氯化物或溴化物)反應(yīng)，式 I化合物的亞氨基(例如在含有N-雜環(huán)基團(tuán)的式I化合物中作為取代基部分 的-NH-)可以轉(zhuǎn)化為C廣C7-烷氧基-CrC7-烷基亞M，反應(yīng)條件如上一段中 所述，得到相應(yīng)的式I化合物。
通過與相應(yīng)的未取代的或取代的鏈烷烴、未取代的或取代的環(huán)烷經(jīng)、 未取代的或取代的芳基-鏈烷烴、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷烴、在烷基 部分?jǐn)y帶酮基而非亞甲基或攜有甲?；羌谆奈慈〈幕蛉〈沫h(huán)烷 基-烷烴反應(yīng)，式I化合物的氨基可以轉(zhuǎn)化為未取代的或取代的烷基氨基(例 如d-C7-烷基M，如異丙基JL&)、未取代的或取代的環(huán)烷基M(例如環(huán) 己基氨基)、未取代的或取代的芳基-烷氨基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷 氨基、未取代的或取代的環(huán)烷基-烷氨基、烷基氧基羰基M、烷基M氨 基、取代的或未取代的烷基磺?；被⑷〈幕蛭慈〈姆蓟酋；?基(例如d-CV烷基苯基磺酰基，例如甲^t?；?、取代的或未取代的雜環(huán) 基磺?；被蛉〈幕蛭慈〈沫h(huán)烷基磺?；栈?，該反應(yīng)在還原胺化 的常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如如B)(i)項(xiàng)下所述的M;或通過與取代的或 未取代的烷基磺?；u化物、取代的或未取代的芳基磺?；u化物、取代
物反應(yīng)，該反應(yīng)在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如在叔胺(如三乙胺)存在下， 在適當(dāng)?shù)娜軇?例如卣代烴，如二氯甲烷)，在優(yōu)選的自0。C至50。C的溫度范 圍內(nèi)(例如于室溫下)；得到相應(yīng)的式I化合物。
具有至少一個鹽形成基團(tuán)的式I化合物的鹽可依照本身公知的方法制 備。例如，具有酸性基團(tuán)的式I化合物的鹽可以例如通過采用下列化合物 處理式I化合物而制備金屬化合物，例如適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸的堿金屬鹽， 如2-乙基己酸鈉；有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物，例如相應(yīng)的氬氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽，如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀；相應(yīng)的釣化合物或氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺，優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)量的或稍^:過量的鹽形成試劑。式I化合物的酸加成鹽可以通過常規(guī)方法獲得例如通過采用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換試劑處理化合物而得到。含有酸性或堿性鹽形成基團(tuán)(例如游離,和游離M)的式I化合物的內(nèi)鹽可以如下制備例如采用弱堿或通過采用離子交換劑處理將鹽(例如酸加成鹽)中和至等電點(diǎn)。
式I化合物的鹽可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物，金屬和銨鹽可以采用例如適當(dāng)?shù)乃崽幚矶D(zhuǎn)化，^口成鹽可以例如通過適當(dāng)?shù)膲A性試劑處理而轉(zhuǎn)化。在以上兩種情況下，可以采用適當(dāng)?shù)碾x子交換劑。
立體異構(gòu)混合物(例如非對映異構(gòu)體混合物)可以根據(jù)本身公知的方法
通過采用適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離為其相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物可以例如通過分級結(jié)晶、色譜、溶劑分配及類似的方法分離為其單一的非對映異構(gòu)體。這些分離既可以在原料之一的水平上進(jìn)行，也可以在式I化合物自身中進(jìn)行。對映異構(gòu)體可以通過非對映異構(gòu)體鹽的形成而進(jìn)行分離，例如采用對映體純的手性酸形成鹽，或者通過色譜方法，例如通過HPLC方法，采用具有手性配基的色鐠底物。
中間體和終產(chǎn)物可以根據(jù)常規(guī)方法處理和/或純化，例如采用色鐠方法、分配方法、(重)結(jié)晶方法等。原料
式I化合物的原料(包括中間體)可以根據(jù)例如本領(lǐng)域公知的方法、根據(jù)實(shí)施例中所述的方法或者與實(shí)施例所^目似的方法進(jìn)行制備，和/或它們是已知的或可商業(yè)獲得的。
在隨后原料和中間體以及其合成的描述中，如果沒有直接或在本文中另外說明，各個原料或中間體中的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 Ar和PG如上面或?qū)嵤├兴x。如果沒有特別說明，保護(hù)基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)牟襟E中引入和除去，從而防止官能團(tuán)在相應(yīng)的反應(yīng)步驟中發(fā)生不期望的反應(yīng)，保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用、引入和除去的方法如上下文中所述，例如可以參考"通用反應(yīng)條件"項(xiàng)下。式II化合物可通過下述步驟獲得將式XI化合物，
PG-NH-CH2-CHR3-CN (XI)其中PG為保護(hù)基團(tuán)，特別是千基，與式XII化合物，
Ar-X-CHR1-CH=CR2-CH2-Hal (XII)其中Hal為卣素(例如溴)或不同的離去基團(tuán)(例如曱g?；?，在堿例如堿金屬的氫氧化物(例如NaOH)和例如節(jié)基-三-(N-丁基)溴化銨存在下，在合適溶劑如卣代烴(例如二氯甲烷)和/或水中，優(yōu)選在10至50。C(例如40。C)下反應(yīng)；所獲得的式XIII化合物
ArX-CHRl-CH=CR2-CH2-N(PG)-CH2-CHR3-CN (XIII)其中的取代基具有前文所描述的意義，在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下在合適的溶
劑如六甲基磷酰胺中，在優(yōu)選的-10至40。C下處理，從而獲得式XIV化合物，<formula>formula see original document page 55</formula>(XIV)
后者在氫卣酸如HC1存在下，在合適的溶劑例如乙酸、水或它們的混合物中于升高的溫度(例如回流下)水解生成相應(yīng)的式II化合物。
式II起始材料還可以通過下述步驟獲得將式XV化合物
Ar-X-CHRl-CH2-CHO (XV)與式XVI化合物，
<formula>formula see original document page 55</formula>其中Ra為乙基或2，2，2-三氟乙基且Alk為低級烷基，
在強(qiáng)堿(例如氫化鈉)存在下在例如四氫呋喃中于優(yōu)選的-10至40。C范圍內(nèi)反應(yīng),或在六曱基二珪氮烷化鐘(potassi腿hexamethyldisiliazane)和冠醚(例如18-冠醚-6)存在下在例如四氫呋喃和/或甲苯中在低溫(例如-90到-70。C)下反應(yīng)，以生成式XVII的化合物，
Ar-X-CHRl-CH2-CH=CH-COOAlk (XVII)該化合物然后與式XVIII化合物反應(yīng)，
(H3C)3SiCH2-N(PG)-CH2-OCH3 (XVIII)其中PG為(例如關(guān)于式II化合物所定義的)保護(hù)基團(tuán)，所述反應(yīng)在酸例如三氟乙酸存在下在合適溶劑如曱苯中于優(yōu)選的-10至40。C下進(jìn)行，生成式XIX化合物，
PG
其中左下方的鍵也可以位于上面所示的中間體或原料或者式I終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式的左側(cè)，右下方的鍵位于右側(cè)。通用反應(yīng)條件
(如果需要的話，保護(hù)基團(tuán)PG可以用不同的保護(hù)基團(tuán)替代，例如用叔-丁氧基羰基替代卡基)，然后水解除去Alk-基團(tuán)以生成相應(yīng)的式II游離酸。
在上述所有式中，如果存在的話，中心的吡咯烷和在其3和4位的取代基可以下述的 一種或多種構(gòu)型存在，和/或在合適的階段可以形成相應(yīng)的異構(gòu)體混合物和/或分離成單一的異構(gòu)體
N、 .N
56通常而言，下列反應(yīng)條件可以用于上下文中所述的所有反應(yīng)，盡管優(yōu)
選上下文中特別述及的反應(yīng)條件
在上下文中所述的所有反應(yīng)中，即^f吏沒有特別說明，但是如果適當(dāng)?shù)幕蛐枰脑?，也可以采用保護(hù)基團(tuán)對官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，從而使其不參與特定的反應(yīng)，它們可以在適當(dāng)?shù)幕蛐枰碾A段引入和/或除去。對于所有的本說明書中所述的沒有特別提及保護(hù)和/或去保護(hù)的反應(yīng)，盡可能采用保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)。
在^^開的范圍內(nèi)，除非本文另外說明，只有那些不是特定的式I目標(biāo)終產(chǎn)物的構(gòu)成成分的易于除去的基團(tuán)被稱為"保護(hù)基團(tuán)"。被此類保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)自身以及用于其引入和除去的反應(yīng)均被描述于例如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中，例如J. F. W. McOmie的"Protective Groupsin Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))"，Plenum出版社，Londonand New York 1973; T. W. Greene和P. G. M. Wuts的"Protective Groupsin Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))"，第三版，Wiley, New York1999;在"The Peptides(肽化學(xué))，，中，第3巻(編者E. Gross和丄Meienhofer)，Academic 出版社，London and New York 1981 ; "Methoden derorganischen Chemie，，(Afe幼^fe OgflwZc Ore附/s^/j(有機(jī)化學(xué)方法))，Houben Weyl,第四版，15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974; H,D.Jakubke and H. Jeschkeit的"Aminos3uren, Peptides, Proteine"
Pe/7,/to，/V她/wsf氨基酸、肽和蛋白質(zhì)))，Verlag Chemie， Weinheim,Deerfield Beach, and Basel 1982 ; Jochen Lehmann, "Chemie derKohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(C/^附/s"^v Ow^o/rj;rfm/e..A^"麵"/r肌to做""mW/v"r碳7jC化合物單糖及其衍生物力，GeorgThieme Verlag， Stuttgart 1974。保護(hù)基團(tuán)的特征在于它們可容易地除去(即，沒有不需要的二級反應(yīng)發(fā)生)，例如通過溶劑分解、還原、光解或者在生理學(xué)條件下(例如通過酶裂解)除去。
所有上述反應(yīng)步驟可以在本身公知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選那些特別提到的條件，可以沒有溶劑，但通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選那些對反應(yīng)物惰性并能夠溶解反應(yīng)物的溶劑，不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑，
例如離子交換劑如陽離子交換劑(例如H+形式的)，具體根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)決定，反應(yīng)可以在降低、正?；蛏叩臏囟?例如溫度范圍在約-IO(TC至約1卯""C，優(yōu)選自約-8(TC至約150°C,例如自-80至-60。C,如于室溫下，于-20至40。C，或者于回流溫度下)，在大氣壓下或在密閉的容器(適當(dāng)加壓)中，和/或在惰性環(huán)境中(例如在氬氣或氮?dú)猸h(huán)境中)進(jìn)行。
除非在方法的描述中另外說明，否則可以選擇那些能夠適用于所有特定反應(yīng)的溶劑，包括那些特別述及的溶劑或，例如水；酯類，例如低級烷基-低級烷酸酯，如乙酸乙酯；醚類，例如脂肪族醚(如乙醚)或環(huán)醚(如四氫呋喃或二 惡烷)；液體芳族烴類，例如苯或甲苯；醇類，例如曱醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈類，例如乙腈；卣代烴類，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺類，例如二甲基甲酰胺或二曱基乙酰胺；堿類，例如雜環(huán)氮堿，如吡咬或N-曱基吡咯烷-2-酮；羧酸酐類，例如低級鏈烷酸酐，如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或者這些溶劑的混合物，例如水溶液。此類溶劑混合物也可以用于處理過程中，例如色鐠或分配法中。
本發(fā)明還涉及這樣一些反應(yīng)類型，其中在任何反應(yīng)階段獲得的中間體化合物在下一步驟中用作原料，其余的反應(yīng)步驟仍然進(jìn)行，或者其中的原料是在一定的反應(yīng)條件下形成的或以衍生物的形式(如被保護(hù)的形式或鹽的形式)使用，或者根據(jù)本發(fā)明方法獲得的化合物在特定的反應(yīng)條件下產(chǎn)生并進(jìn)一步就地加工處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選那些能夠產(chǎn)生優(yōu)選的式I化合物的原料。特別優(yōu)選那些與實(shí)施例中所^目同或相似的反應(yīng)條件。藥物用途、藥物制劑和方法
如上所述，本發(fā)明化合物為腎素活性的抑制劑，因而可用于治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、高醛固酮癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障
58礙等。
本發(fā)明另外提供含有治療有效量的具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的藥用組合物，其中的本發(fā)明化合物單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體組合。
本發(fā)明的藥用組合物適用于哺乳動物(包括人類)腸內(nèi)(例如口服或直腸)、透皮和胃腸外施用，用于抑制腎素活性和治療與腎素活性(特別是不當(dāng)?shù)哪I素活性)有關(guān)的病癥。此類病癥包括高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌月巴大、心肌纖維化、心,％^塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、高醛固酮癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。
所以，具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物可以用于生產(chǎn)適用于腸內(nèi)或胃腸外施用的含有治療有效量的本發(fā)明化合物以及與之結(jié)合或混和的賦形劑或載體的藥用組合物。優(yōu)選片劑和明膠膠嚢，它們含有活性成分以及下列
物質(zhì)
a) 稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
b) 潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽或釣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑，還可以含有
c) 粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉漿、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮；和，如果需要的話，
d) 崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和朝"木劑。
注射用組合物優(yōu)選等滲水溶液或混懸液，栓劑最好通過脂肪乳或混懸液制備。
所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物可以分別根據(jù)傳統(tǒng)的混
和、制?；虬路椒ㄟM(jìn)行制備，含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%的活性成分。
透皮應(yīng)用的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄖ委熡行Я康谋景l(fā)明化合物和載體。有益的載體包括能夠吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，它能夠有助于穿透宿主的皮膚。從特性上講，透皮裝置為繃帶的形式，包括背襯、含有藥物以及任選載體的儲庫、任選的在較長的時間內(nèi)以受控和預(yù)定的速度將化合物傳遞通過宿主皮膚的控速屏障、將本裝置固定于皮膚的元件。
因此，本發(fā)明提供用于治療由腎素活性介導(dǎo)疾病的如上所述的藥用組合物及其使用的方法，其中所述的疾病優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心^IC塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、高醛固酮癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。
所述的藥用組合物可以包含治療有效量的本文所定義的式I化合物，單獨(dú)或者與各自為本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療量的其他治療藥物組合。此類治療藥物包括
a)抗糖尿病藥物，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌素，例如磺酰脲類，例如，格列吡溱、格列本脲和亞莫利(Amaryl);促胰島的磺酰脲受體配體，例如格列奈類，如那格列奈和瑞格列奈；過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112; GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN國57-05445; RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉-依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)， GLP-1類似物，例如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽酰肽酶IV)抑羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A(HMG-CoA還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、vdostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和雷伐他??；鯊烯合酶抑制劑；FXR(類法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；
c) 減肥藥，例如奧利司他；和
d) 抗高血壓藥物，例如，袢利尿藥，如利尿酸、速尿和托拉塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、perinod叩ril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑如i欠地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；P-腎上腺素能受體阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的藥物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；釣通道阻滯劑，如氨氯地平、爺普地爾、地爾疏卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。
其它特殊的抗糖尿病化合物由Patd Mona描述于五a:/;C O/^Vi /wve^/g2^"^， 2003， 12(4)， 623-633中附

圖1至7，本文在此引入作為參考。本發(fā)明化合物與其它活性成分同時施用或在其之前或之后施用，分別以相同的途徑或不同的途徑施用，或者在相同的制劑中同時施用。
由編碼、通用名或商品名加以識別的治療成分的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的"Mercklndex"標(biāo)準(zhǔn)目錄，或者得自數(shù)據(jù)庫，例如，Patents International(例如IMS World Publications),其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。
因此，本發(fā)明提供藥用組合物，其中單獨(dú)包含治療有效量的本發(fā)明化合物或同時包含治療有效量的其他治療藥物，所述的其它治療藥物優(yōu)選選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物，最優(yōu)選上述抗
61糖尿病藥物、抗高血壓藥物或降血脂藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用作藥物的上述藥用組合物。
本發(fā)明進(jìn)一 步涉及上述藥用組合物或組合用于制備治療由腎素活性(特別是不當(dāng)活性)介導(dǎo)的病癥的藥物的用途，所述病癥優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、高醛固酮癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。
因此，本發(fā)明還涉及式I化合物用作藥物的用途；涉及式I化合物用于制備預(yù)防和/或治療由腎素活性(特別是不當(dāng)活性)介導(dǎo)的病癥的藥用組合物的用途；涉及用于由腎素活性(特別是不當(dāng)活性)介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，因此該組合物含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了 一種用于預(yù)防和/或治療由腎素活性(特別是不當(dāng)活性)介導(dǎo)的病癥的方法，其中包括給需要此類治療的溫血動物特別是人類施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
用于約50-70 kg的哺乳動物的單位劑量可以含有約1 mg至1000mg(最好在約5-600 mg之間)的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行Я咳Q于溫血動物的種類(特別是哺乳動物，更特別是人類)、體重、年齡和個體情況，并且取決于施用的形式以及所含有的化合物。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供治療組合，例如藥盒、成套藥盒，例如用于本文中所述的任何方法中，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與至少 一種其中含有至少另外一種治療藥物的藥用組合物同時使用或依次使用，所述的另一種治療藥物優(yōu)選選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。藥盒中可以包含用于指導(dǎo)施用的說明書。
同樣地，本發(fā)明提供一種成套藥盒，其包含(i)含有本發(fā)明式I化合物的藥用組合物；和(ii)含有選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗高血壓藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物的藥用組合物，組分(i)和(ii) 處于兩種獨(dú)立的單位形式。
同樣地，本發(fā)明提供如上文所定義的方法，該方法包括將治療有效量 的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種第二種藥物物質(zhì)共同施 用，例如，同時施用或依次施用，例如如上文所述，所述的第二種藥物物 質(zhì)優(yōu)選為抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物施用于需要的哺乳動物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療對腎素活性(特別是不當(dāng)活性)的調(diào)節(jié)有響 應(yīng)的疾病。
優(yōu)選地，所述與腎素活性(特別是不當(dāng)活性)有關(guān)的病癥選自高血壓、 動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維 化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、 肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經(jīng)病)、冠狀動 脈疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、高 醛固酮癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。
最后，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括施用式I化合物以及治療有 效量的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。
最后，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括施用本文中所述的藥用組合 物形式的式I化合物。
化合物的上述性質(zhì)通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，實(shí)驗(yàn)最好采用哺乳動物， 例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者采用離體的器官、組織及其制品。 所述化合物可以在體外以溶液的形式(例如優(yōu)選水溶液)應(yīng)用，也可以在體 內(nèi)以例如混懸液或水溶液的形式腸內(nèi)、胃腸夕卜(最好是靜脈內(nèi))應(yīng)用。體外
應(yīng)用的濃度范圍在約10-3摩爾至10-1()摩爾濃度之間。體內(nèi)的治療有效量的 范圍取決于施用的途徑，在約0.001至500 mg/kg之間，優(yōu)選在約0.1至 100 mg/kg之間。
如上所述，本發(fā)明化合物具有酶抑制性質(zhì)。特別是，它們能夠抑制天 然酶腎素的作用。腎素通過腎臟i^血液，它有助于血管緊張素原的裂解,從而釋放十Abfii管緊張素I，然后它在肺、腎和其它器官中裂解為八M
管緊張素n。所述的八肽通過動脈血管收縮直接升高血壓，并通過自腎上 腺釋放鈉離子保留激素醛固酮間接升高血壓，同時伴隨著細(xì)胞外液體積的 增加，該增加有助于血管緊張素n的作用。腎素酶活性的抑制劑導(dǎo)致血管 緊張素i的形成減少，結(jié)果血管緊張素產(chǎn)生的量也相應(yīng)減少?；钚噪募に?的濃度減少是腎素抑制劑降低血壓的直接原因。
腎素抑制劑的作用尤其可以通過體外實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行實(shí)發(fā)汪明，在多 種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素和合成或天然腎素底物)中測定到血管緊張 素i的形成減少。
尤其可以采用下列體外實(shí)驗(yàn)
在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和0.05 %CHAPS的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將7.5 nM濃度的重組人腎素(采用標(biāo)準(zhǔn)方法在 中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并純化)與各種濃度的實(shí)驗(yàn)化合物一起于室溫下 溫 育 1 小 時。 加 入合成 的 肽底 物 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu誦Val-Ile-His國Thr-Lys(DABCYL )-Arg9，使其終濃度為2 iliM，在微量培養(yǎng)板光譜-焚光儀中，以350 nm的 激發(fā)波長和500 nm的發(fā)射波長測定記錄熒光的增強(qiáng)。以腎素活性的抑制 百分率作為實(shí)驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算IC5。值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析， FRET分析)。在本分析中，式I化合物優(yōu)選具有ICso值的范圍在10 nM-20 pM之間。
或者，在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和0.05 %CHAPS的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.5 nM濃度的重組人腎素(采用標(biāo)準(zhǔn)方法在 中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并純化)與各種濃度的實(shí)驗(yàn)化合物一起于37。C溫 育 2 小時。 加入合成的肽底物 Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His畫Thr誦Lys(DABCYL )-Arg9，使其終濃度為4 pM，在微量培養(yǎng)板光語-熒光儀中，以340 nm的 激發(fā)波長和485 nm的發(fā)射波長測定記錄熒光的增強(qiáng)。以腎素活性的抑制 百分率作為實(shí)驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算IC5 值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析，F(xiàn)RET分析)。在本分析中，優(yōu)選式I化合物具有ICso值的范圍在lO nM-20 pM之間。
在另一種分析中，在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris隱HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度 的重組人腎素(采用標(biāo)準(zhǔn)方法在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并純化)插入的 (spiked)人類血漿與各種濃度的實(shí)驗(yàn)化合物一起于37。C溫育2小時。加入 合 成 的 肽 底 物
Ac畫Ile畫His-Pro-Phe-His畫Leu-Val誦Ile畫His畫Asn-Lys-[DY-505-X5，使其終濃 度為2.5juM。通過加入過量的阻斷抑制劑停止酶反應(yīng)。通過毛細(xì)管電泳分 離反應(yīng)產(chǎn)物，通過分光光度法于505 nM波長處定量。以腎素活性的抑制 百分率作為實(shí)驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算ICs。值。在本分析中，優(yōu)選式I化 合物具有ICso值的范圍在10 nM-20jiM之間。
在另一種分析中，在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度 的重組人腎素(采用標(biāo)準(zhǔn)方法在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并純化)與各種濃 度的實(shí)驗(yàn)化合物一起于37。C溫育2小時。加入合成的肽底物 Ac-Ile-His-Pro-Phe畫His-Leu畫Val-Ile-His畫Asn畫Lys-[DY-505-X5]，使其終濃 度為2.5|nM。通過加入過量的阻斷抑制劑停止酶反應(yīng)。通過毛細(xì)管電泳分 離反應(yīng)產(chǎn)物，通過分光光度法于505 nM波長處定量。以腎素活性的抑制 百分率作為實(shí)驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算ICs。值。在本分析中，優(yōu)選式I化 合物具有ICso值的范圍在10 nM-20iuM之間。
在鹽纟IL^不足的動物中，腎素抑制劑能夠使得血壓降低。人腎素可能 與其它物種的腎素不同。為了實(shí)驗(yàn)人類腎素抑制劑，可以采用靈長類，例 如絨猴(狨毛猴(Callithrix jacchus)),因?yàn)槿祟惸I素與靈長類腎素的酶活性 域基本相同。尤其采用下列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)
化合物可以如文獻(xiàn)中所述在靈長類動物中進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(參見，例如 Schnell CR等，Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(采用遙觀寸術(shù)'測定有意"i只不受拘束的絨猴的血壓和心率).Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993:1509-1516;或Schnell CR等Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(采用遙測術(shù)測定有意識不受拘束的絨猴的血壓、 心率、體溫、ECG和活動).Proceedings of fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993。
下列闡述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而非限定其
范圍。 縮寫
Ac 乙?；?br> AcOH 乙酸
DIBAL-H 二異丁基氬化鋁
4-DMP 4-二曱#^-吡咬
DMF 二曱基曱酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮
DMSO 二曱基亞砜
DPPA 二苯基磷?；B氮化物
EDCI l-(3-二曱基絲丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小時
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt l-羥基苯并三哇
HPLC 高效液相色譜
iPrOH 異丙醇
L 升KHMDS 六甲基二珪氮烷化鉀
LC-MS 液相色語/質(zhì)鐠
LDA 二異丙基胺化裡(lithium diisopropylamine)
Me 曱基
Mel 曱^J^
MeOH 曱醇
MesCl 甲磺酰氯
Min 分鐘
mL 毫升
MS 質(zhì)鐠
NMM 4-曱基嗎淋
NMR 核磁共振
Pd/C 把炭
RT 室溫
TEAF 四乙基氟化銨
t-BuOK 叔丁醇鉀
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMSE 2-(三甲基甲硅烷基)乙醇
THF 四氫呋喃
RP 反相
TLC 薄層色譜
tr 保留時間
商標(biāo)
Celite = Celite (The Celite Corporation)=珪藻土過濾助劑
Nucleosil =Nucleosil , Machery & Nagel， Dtiren， FRG用于HPLC
材料的商標(biāo)
溫度以攝氏度測定。除非另外說明，反應(yīng)于室溫下進(jìn)行。
67薄層色譜M:薄層色譜的Rf值在5x10 cm薄層色鐠板(珪膠F254， Merck, Darmstadt, Germany)上效'J定。
制備式I化合物的通用方法在下述方案1和2中舉例說明，并且在實(shí) 施例中作更詳細(xì)的說明。 方案1
實(shí)施例1: (3^，4及*)-4-{(及)畫2-[4-甲氧基畫3畫(3-甲緣-丙氧基)-千基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基)-氨基 甲酸節(jié)酯
/ o
將HC1于二？惡烷(0.98 mL， 3.90 mmol)中的4M溶液加入到 (35*，4/ *)-3-芐氧基羰基氨基-4-{(/ )-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千 基卜3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(250 mg， 0.393 mmol)中，并且在室 溫下連續(xù)攪拌過夜。該混合物然后在高度真空下凍干過夜以獲得作為單鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。薄層色鐠，Rf(CH2Cl2/MeOH^^NH3 90:10:1) = 0.70。 RP隱HPLC: tR = 5.28分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100% CH3CN/H20/5分 鐘，100% CH3CN/3分鐘，CH3CN和含0.1% TFA的H20，流速1.5 mL/ 分鐘；柱4x70 mm;粒徑3nm)。 MS: 537.4 [M+H+。 起始材料依照下述的方案1和2制備
A. (5>3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙猛)-芐基卜4-甲基-戊腈
在攪拌下將NaCN(17.5 g， 357 mmol)分次加入依照文獻(xiàn)Helv. Chimica Acta 2003， S6， 2848-2870所述制備的4-((/ )-2-溴甲基-3-甲基-丁基)-l-甲氧 基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯(30.5 g， 84.9 mmol)于DMPU(450 mL)的溶液中。 將該反應(yīng)混合物加熱到50°C持續(xù)2小時，接著在冷卻到環(huán)境溫度后加入 水。水層用EtOAc萃取，合并有機(jī)物反復(fù)用水洗滌、干燥(Na2S04)并濃縮。 粗產(chǎn)物通過硅膠閃式色鐠(梯度洗脫劑己烷/EtOAc 85:15-70:30)純化以獲 得無色油狀的標(biāo)題化合物。薄層色i普，Rf (己烷/EtOAc 3:1) = 0.32。 MS: 306.2[M+H+和323.2[M+18]+。
B. (^-3-[4-曱氧基-3-(3-曱丙氧基)-千基-4-曱基-戊醛
在攪拌下將DIBAL-H (32.9 mL， 55.9 mmol)的1.7 M溶液加入到冷卻 至-60 。C的(5)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基]-4-曱基-戊腈(12.2 g， 39.9 mmol)于甲苯(20 mL)的溶液中。在-60 。C保持15分鐘后，緩慢地溫 熱到環(huán)境溫度，攪拌過夜。將該混合物冷卻到0。C，接著滴加EtOAc(23 mL)。在室溫下連續(xù)攪拌l小時，再次將混合物冷卻到0 。C，接著滴加飽 和的NH4C1 (108 mL)7jC溶液，1個小時后，加入2M H2S04 (108 mL)和乙 醚(100mL)。在經(jīng)過l小時溫?zé)岬绞覝睾螅M(jìn)行層分離，水相用乙醚萃取。 合并的有機(jī)物用飽和NaHC03和水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。粗產(chǎn)物通 過硅膠閃式色譜(己烷/EtOAc 3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物。薄層色傳,Rf (己 烷/EtOAc 3:1) = 0.35。 MS: 326.M+18+。
C. (及)-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯
在氬氣氛下在5分鐘內(nèi)將2-膦酰基乙酸三乙酯(7.41 g， 33.1 mmol)于 THF (20 mL)的溶液滴入叔丁醇鉀(3.09 g, 27.5 mmol)于THF(40 mL)的溶液中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加(》-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基1_4-甲基-戊醛(7.08 g， 13.8 mmol)于THF(20 mL)的溶液并且連續(xù)攪拌 30分鐘。然后將該混合物倒入稀的NH4C1水溶液中，并且用乙醚萃取7jC相。 合并的有機(jī)物用飽和的NBUC1水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。粗產(chǎn)物 通過珪膠閃式色鐠(己垸/EtOAc 8:2)純化獲得無色油狀的標(biāo)題化合物。薄層 色語，Rf (己烷/EtOAc) = 0.36。 MS: 396.2 [M+18]+。
D. (35*，45*)-1-爺基-4-{(及)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱猛-丙氧基)-卡基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在氬氣氛下向冷卻到0 。C的(/ )-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐 基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯(5.13 g， 12.6 mmol)于甲苯(50 mL)的溶液中依次 逐滴加入N-甲氧基-N-(三曱基曱硅烷基曱基)卡胺(3.82 g， 15.1 mmol; Lancaster 19412)和三氟乙酸(0.095 mL， 1.26 mmol)于CH2C12(0.5 mL)的溶 液。在0°C下連續(xù)攪拌30分鐘并且在室溫下連續(xù)攪拌過夜。然后向該反 應(yīng)混合物中加入飽和的NaHC03水溶液，并且用EtOAc萃取水層，合并 的有機(jī)物通過Na2S04干燥，過濾并濃縮。殘留物通過閃式色語(梯度洗脫 劑己烷/EtOAc 3:1 -2:1)純化以獲得作為反式構(gòu)型的非對映異構(gòu)體混合物 的無色油狀的標(biāo)題化合物。薄層色i普，Rf(己烷/EtOAc 3:1) = 0.24。 MS: 512.2 [M+Hj+。
E. (3S*，4S*)-4-{(/ )-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-l，3-二甲酸l-叔丁基酯3-乙基酯
(35*，4^*)-1-千基-4-{(及)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基]-3-甲 基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯(5,05 g， 9.87 mmol)和雙碳酸二-叔丁基酯 (2.59 g， 11.8 mmol)于分析純EtOH(100 mL)的溶液在催4匕劑10% Pd/C (0.5 g; Engelhard 4505)存在下在25 。C、大氣壓下氫化18小時。通過Celite 過濾反應(yīng)混合物，并且濃縮合并的濾液。通過閃式色語(己烷/EtOAc 3:1) 純化獲得作為大約1:1的反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體混合物的無色油狀的標(biāo)題 化合物。薄層色鐠，Rf(己烷/EtOAc 3:1) = 0.31。 MS: 522.1 [M+H+; 539,1 [M+18+。
70F. (35*，4^*)-4-{(及)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-l，3-二曱酸 1-叔丁基酯
(3S*，4S*)-4-{(/ )-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基]-3-甲基-丁 基}-吡咯烷-1，3-二曱酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2.56 g, 4.91 mmol)于EtOH (50 mL)和2M NaOH (12.3 mL)的溶液在50°C下攪拌過夜。揮發(fā)物在真空下 除去，殘留物用7jC稀釋。通過加入濃HCl將水相酸4匕到pH l，然后用CH2C12 萃取。干燥(Na2S04)、過濾并濃縮合并的有機(jī)物以獲得泡沫狀的標(biāo)題化合 物。薄層色i普，Rf(CH2Cl2/MeOH/AcOH^:10:l) = 0.50。 RP-HPLC:tR = 5.81分鐘(Nucleosil C18-HD， 5-100% CH3CN/H20/6分鐘，100% CH3CN/1.5分鐘，CH3CN和含0.1% TFA的H20，流速1.0 mL/min) MS: 492.2 [M畫H+。
H. (3S*，4R*)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-曱基-丁 基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基皿M)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯
向(3S*，4S*)-4-{(R)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-3-曱基-丁 基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(2.20 g， 4.47 mmol)于甲苯(70 mL)的溶 液中加入二苯基磷?；B氮化物(1.54 mL， 7.13 mmol; Fluka 72935)和NEt3 (1.62 mL， 11.6 mmol)，并且加熱該反應(yīng)混合物4小時至回流。之后，加入 2畫(三甲基甲桂坑基)乙醇(1.27 mL， 8.91 mmo l)并且在回流溫度下攪拌該混
合物過夜。冷卻后，在真空下除去揮發(fā)物，并且將殘留物吸收于CH2Cl2。
有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。通過珪膠閃式色i普(己 烷/EtOAc 3:1)純化獲得無色油狀的標(biāo)題化合物。薄層色鐠，Rf (己烷/EtOAc 3:1) = 0.22. MS (負(fù)離子化模式)607.3 [M-H]+。
I. (35*，4及*)-3-氨基-4-{(及)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(31 *，4及*)-4-{("-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基-3-曱基-丁 基)-3-(2-三甲M烷基-乙氧基羰基^J0畫吡咯烷國l畫曱酸叔丁酯(1.30 g， 2.14 mmol)和二7K合四乙基氟化銨(0.79 g， 4.27 mmol)于乙腈(20 mL)的混合物 在攪拌下于60 。C下加熱過夜。在真空下除去揮發(fā)物，殘留物吸收于
71CH2C12，接著用飽和NaHC03和飽和NH4C1水溶液洗滌有機(jī)層。有機(jī)物 通過Na2S04干燥、過濾并濃縮。在高度真空下干燥后，獲得了作為大約 1:1的反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體的混合物的無色油狀的標(biāo)題化合物。薄層色 譜，Rf (CH2Cl2/MeOH 97:3) = 0.23。 RP畫HPLC: tR = 4.98和5.06分鐘 (NucIeosil C18-HD， 5-100% CH3CN/H20/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘， CH3CN和含0.1。/oTFA的H20，流速1.0 mL/min)。 MS: 465.2 [M+Hf。 J. (35*,4及*)-3-芐氧基羰基絲-4-{(及)-2-『4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐 基卜3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
將(35*，4及*)-3-氨基-4-{(及)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-節(jié)基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg， 0.323 mmol)、氯甲酸芐酯(55iu L， 0.39 mmol)和三乙胺(54 n L， 0.39 mmol)于CH2C12 (4 mL)的混合物在室 溫下攪拌過夜。在用CH2Cl2稀釋后，有機(jī)層用1M的HC1水溶液(5 mL)、 飽和NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na;jS04)并濃縮。殘留物通過珪膠閃式色 鐠(梯度洗脫劑己烷/EtOAc 8:2 - 7:3)純化以獲得無色油狀的標(biāo)題化合物。 薄層色鐠，R^己烷/EtOAc 1:1) = 0.65。 RP隱HPLC: tR = 6.49分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5隱100。/oCH3CN/H2O/6分鐘，100% CH3CN/1.5分鐘，CH3CN 和含0.1% TFA的H20,流速1.0 mL/min)。 MS: 599.1 [M+H+。
實(shí)施例2: N-((3S*，4R*)-4-{(/ )-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基]-3畫 甲基-丁基)-吡咯烷-3-基)-C-苯基-甲磺酰胺
該標(biāo)題化合物依照實(shí)施例1所述的方法，以(3&*，4及*)-4-{(^)-2-〖4-甲氧 基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基1-3-曱基-丁基}-3-苯基-曱磺?；被?吡咯烷 畫l-曱酸叔丁酯(182 mg， 0.294 mmoI)和于二噁烷(0.74 mL, 2.94 mmol)的4MHC1為起始材料制備。在高度真空冷凍干燥過夜后，獲得作為單鹽酸鹽的 標(biāo)題化合物。白色粉末。薄層色鐠，Rf(CH2Ch/MeOH/濃NH3卯:10:1)= 0.48。 RP-HPLC: tR = 4.94分鐘(Nucleosil C18腸HD柱，10-100% CH3CN/H20/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，CH3CN和含0.1% TFA的H20, 流速1.5mL/min; 柱4x70 mm;粒徑3,)。 MS: 519.2 [M+H+。
起始材料依照下述制備(方案2): A. PW^/^M-U/O^-H-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁 基}-3-苯基甲磺?；鵐-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
(351*，4/ *)-3-氨基-4-{(/ )-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基-3-曱 基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(175 mg， 0.377 mmol)、 a-曱^t酰氯(86 mg， 0.452 mmol)和三乙胺(63 p L， 0.452 mmol)于CH2C12 (4 mL)的混合物在室 溫下攪拌過夜。在用CH2Cl2稀釋后，有機(jī)層用1M的HCl水溶液(5mL)、 飽和NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。殘留物通過硅膠閃式色 i普(梯度洗脫劑己烷/EtOAc 8:2 -7:3)純化以獲得無色油狀的標(biāo)題化合物。 薄層色譜，Rf(己烷/EtOAc 1:1) = 0.51。 RP-HPLC: tR = 6.49分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100% CH3CN/H20/6分鐘，100% CH3CN/1.5分鐘，CH3CN 和含0.1。/oTFA的H20，流速1.0 mL/min)。 MS: 619.0 [M+H+。
方案21> R-S02CI
實(shí)施例3: ((3S*，4i *)-4-{(/ )-2-[4-甲氧基畫3-(3-甲氧基畫丙絲)-千基-3國曱基 -丁基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸四氫吡喃-4-基甲酯
o
該標(biāo)題化合物依照與實(shí)施例1所述類似的方式以(3S、4R"-3-氨基 -4-{(/ )-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱 酸叔丁酯為起始材料制備。MS: 507.2 [M+H+。實(shí)施例4: ((3S*,4/ *)-4-{(/ )-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基-3-曱基
-丁基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸四氫吡喃-4-基酯
/ o
該標(biāo)題化合物依照與實(shí)施例1所述類似的方式以(35^，4及"-3-氨基 -4-{(i )-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-卡基-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲 酸叔丁酯為起始材料制備。MS: 493.3 [M+H]+。
制劑l的實(shí)施例皿嚢
5000粒軟明膠膠嚢，每粒含有作為活性成分的0.05 g上述任一實(shí)施例 中所述的任一式I化合物，制備如下 1.組成
活性成分250 g Lauroglycol 2升 制備方法將粉碎的活性成分懸浮于Lauroglykof (丙二醇月桂酸酯， Gattefoss6S.A.， Saint Priest, France),在濕的粉碎機(jī)中研磨，得到大小約1 -3pm的粒子。然后采用膠嚢填充機(jī)，將0.419 g—份的混合物填充到軟 明MJ^嚢中。
制劑2的實(shí)施例含有式I化合物的片劑
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備具有下列組成的含有作為活性成分的100 mg上述 任一實(shí)施例中所述的任一式I化合物的片劑 組成活性成分100 mg
結(jié)晶乳糖240 mg
Avicel80 mg
PVPPXL20 mg
Aerosil2 mg
硬脂酸鎂5 mg
447 mg
生產(chǎn)將活性成分與載體物質(zhì)混和，通過壓片機(jī)(KorschEKO， stamp diameter 10 mm)壓制而成。
Avice頓為微晶纖維素(FMC， Philadelphia, USA)。 PVPPXL為交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮(BASF， Germany)。 Aerosil⑧為二氧化硅(Degussa，Germany)。
7權(quán)利要求
1. 式I化合物或其鹽，其中R1為未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫、烷氧基、烷基、羥基或鹵素；R3為氫或烷基；R4為氫、未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；R5為未取代或取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代或取代的或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烷基；X為CH2或O；Y為-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；和Ar為未取代或取代的單或雙環(huán)芳基或未取代或取代的單或雙環(huán)芳族雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1為未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；W為氫、烷氧基、烷基、羥基或離素；議3為氫或烷基；R4為氫、未取代或取代的烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；RS為未取代或取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代或取代的或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烷基；X為CH2或0;Y為-(CO)國、-S(0)r^-C(0)0-;和Ar為未取代或取代的單或雙環(huán)芳基或未取代或取代的單或雙環(huán)芳族雜環(huán)基；在該權(quán)利要求中出現(xiàn)的每一種情況中未取代的或取代的芳基為具有6-22個碳原子的單環(huán)或多環(huán)，尤其是 單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)芳基，特別是苯基、萘基、茚基或芴基，所述芳基可以 是未取代的或被一個或多個、特別是l-3個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立 選自下列基團(tuán)式-(Co-C7-亞烷基HX)r-(CVC7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H的取代基， 其中C(T亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨(dú)立為0或 1， X和Y如果存在的話彼此獨(dú)立為陽O陽、-NV-、畫S國、-O-CO-、 -CO畫O-、 -NV-CO畫、-CO陽NV畫、-NVS02-、 S02-NV、 -NV畫CO曙NV-、 -NV畫CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V為氫或未取代的或取代的烷基，特別選自c廣cv烷基，或?yàn)楸交?、萘基、苯?或萘基《1-<:7-烷基和卣代-<:1-(:7-烷基；其中所述的取代基-((:0-(:7-亞烷基)-(義)1-(<:1-<:7-亞烷基)-(￥)5-(<:0-(:7-亞烷基)-H優(yōu)選為羥基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基、c廣cv烷氧 基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基、d-C7-烷酰基氧基-C廣CV烷基、M-c廣cv 烷基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-d-C7-烷基、d-CV烷氧基 -C廣C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-C廣CV烷基、單-(萘基-或苯基-c廣C7-烷基)-i^-c廣C7-烷基、c廣cv烷酰基M-d-C7-烷基、C廣CV烷基-0-C0-NH-CrC7-烷基、d-C7-烷基磺?；被?CrCV烷基、 d腳C7畫烷基-NH-CO誦NH畫C廣C7畫烷基、C廣C7-烷基-NH-S02-NH畫d國C7-烷基、 C廣CV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、d-CV烷氧基-CrC7-烷氧基、d-Cr 烷酰基fL&、單或二誦(C廣C7畫烷基)-絲、N-單-d陽C7-烷氧基-C廣C7-烷基氨 基、d-CV烷?；被-CV烷基磺?；被-C7-烷氧基-羰基、羥 基-CrCV烷lL^羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、^J^-CrCV烷氧 基羰基、(N-)單-(C廣C7-烷基)-氨基-d-CV烷氧基羰基、C廣CV烷?；被?-C廣C7-烷氧基羰基、N國單畫或N，N畫二-(C廣C"烷基)-氨基羰基、N-C廣C7畫烷氧基-d-C;-烷基氨曱?；蚇-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-氨基磺?；?《2-(:7-鏈烯基；QrC7-炔基；苯基；萘基；環(huán)烷基雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯 基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯并[l，3]間二氧雜環(huán) 戊烯基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-d-C7-烷基，其中的雜環(huán)基優(yōu)選選自吡咯 基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯并[l，3間二氧雜環(huán) 戊烯基，例如千基或萘?xí)趸?；面?d-CV烷基；苯*^-或萘基氧基-(:1-(:7-烷基；環(huán)烷基-Cr(V烷基；雜環(huán)基-d-C7-烷基；苯基-C,-CV烷氧基-或萘基-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基環(huán)烷基-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基；雜環(huán)基-C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C廣C7-烷基一-或二-(雜 環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基)-M-C廣CV烷基；二-(萘基-或苯基-d畫C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基；單-或二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基；苯甲?；?或萘酰基M-C廣C7-烷基；環(huán)烷基-CO 氨基-CrCV烷基；雜環(huán)基-CO氨基-d-CV烷基；苯基-或萘基磺?；被?-d-CV烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個和或多個，特別是1-3 個d-CV烷基取代；環(huán)烷基磺?；被?d-Cr烷基；雜環(huán)基磺?；被?-d-CV烷基；苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；被?d-CV烷基；環(huán)烷基 -C廣C7-烷基磺?；鵡J^C廣C7畫烷基；雜環(huán)基-C廣C7隱烷基磺?；鵐-C廣CV 烷基；皿-C廣CV烷基；面素；羥基；苯基-d-CV烷氧基，其中苯基是未 取代的或被C廣CV烷氧基和/或卣素取代；卣代-d-CV烷氧基；環(huán)烷基 -d-CV烷氧基；雜環(huán)基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán) 基氧基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基；環(huán)烷基-C廣C"烷氧基；雜環(huán)基-C廣CV 烷氧基；苯曱酰基-或萘?xí)鮣;囟代-C廣CV烷硫基；苯基-或萘硫基；環(huán) 烷硫基；雜環(huán)烷^l基；苯基-或萘基-C廣CV烷硫基；環(huán)烷基-C廣C"烷硫基； 雜環(huán)基-C廣CV烷硫基；苯甲?；?或萘甲酰硫基；硝基；氨基；單-或二-(萘 基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基；單-或二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基 畫d-CV烷基)-M;苯曱?；?或萘?xí)貂０被?；苯?或萘基磺?；鵐，其 中苯基或萘基是未取代的或被1個或多個，特別是1-3個d-CV烷基取代； 環(huán)烷基磺?；被?；雜環(huán)基磺?；被槐交?或萘基-d-CV烷基磺?；被?；環(huán)烷基-C廣CV烷基磺酰基M;雜環(huán)基-C廣C7-烷基磺?；鵐; C廣CV烷基畫縣；囟代-C廣C7畫烷基絲；羥基-C廣CV烷基離；C廣CV烷 氧基-d-(V烷基羰基；氨基-d-CV烷基羰基；(^)單-或(]\,1\-)二-((:1-<:7-烷基)-氨基-CrCV烷基羰基；d-C7-烷?；被?CrCV烷基羰基；N-單或 (N，N-)二-(C廣CV烷基)-M-d-C7-烷氧基羰基；卣代-C-CV烷氧基羰基； 苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基；N-單或(N，N-)二 -(0<:7-烷基)-^-<:1-<:7-烷氧基皿；M曱?；?；N-單或N,N-二-(雜環(huán) 基-、環(huán)烷基-、萘基-或-苯基-)-^JJl基；N-單-或N，N-二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷 基-、萘基-或苯基畫C廣C7畫烷基)畫^JJt&; M; C廣CV亞烷基，其是未取 代的或被至多4個CrCV烷基取代基取代并且與兩個相鄰的芳基環(huán)原子鍵 結(jié)；C2-CV亞烯基或-亞炔基，其與兩個相鄰的芳基環(huán)原子鍵結(jié)；亞氧硫基； 亞磺酰基；C廣CV烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺酰基，其中苯基或萘基 是未取代的或被一個或多個、特別是1-3個d-CV烷基取代；環(huán)垸基亞磺 酰基；雜環(huán)基亞磺酰基；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺?；?；環(huán)烷基-(:1-<:7-烷基亞磺?；?；雜環(huán)基-d-CV烷基亞磺?；?；磺?；籨-CV烷基磺?；?； 鹵代-C廣O烷基磺?；涣u基-d-O烷基磺?；籆廣CV烷氧基-C廣C7-烷 基磺?；?；氨基-d-C7-烷基磺酰基；N-單或(N,N-)二-(d-C7-烷基)-氨基 -d畫CV烷基磺?；?；C廣C7-烷酰基絲-d畫C7畫烷基磺?；槐交?或萘基磺 ?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個，特別是1-3個d-Cr 烷基取代；環(huán)烷基磺酰基；雜環(huán)基磺?；槐交?或萘基-d-CV烷基磺?；?環(huán)烷基-d-CV烷基磺?；?；雜環(huán)基-C廣C7-烷基suloinyl;氨磺酰基和N誦單 或N，N-二-(d-C"烷基、苯基-、萘基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯基-d-C7-烷基 和/或萘基-CrCV烷基、雜環(huán)基-CrCV烷基、環(huán)烷基-d-CV烷基)-^磺?；?；未取代或取代的雜環(huán)基是單-或雙環(huán)的、不飽和、部分飽和或飽和的環(huán)體系，其中優(yōu)選具有3-22(更優(yōu)選3-14)個環(huán)原子和一個或多個(優(yōu)選1-4個) 獨(dú)立地選自下述的雜原子氮(-N-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、《氟(-S-、 S(=0)-或S-(=0)2-)，所述環(huán)體系是未取代的或被一個或多個(例如至多3個)獨(dú)立地選自上文關(guān)于芳基所述的取代基或氧代取代，其優(yōu)選選自下述基團(tuán):<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>基或環(huán)己基，如上文所述的未取代的或取代的環(huán)烷基一樣，所述環(huán)烷基的每一個為未取代的或取代的；QrCV鏈烯基；QrC7-炔基；卣素；羥基；d-Cr烷氧基；閨代-C廣C7-烷lu^，例如三氟甲氧基；羥基-Q-C7-烷氧基；d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-d-CV烷基氧基；CVCr烷酰基氧基；苯曱?；?或萘甲?；趸籨-O烷硫基；鹵代-d-CV烷硫基，例如三氟曱硫基；羥基-CrCV烷硫基；d-CV烷氧基-C廣C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-d-CV烷硫基；C廣CV烷酰J^克基；苯甲酰基-或萘甲酰^^?；?；硝基；單-或二-(d-Cr烷基、羥基-C廣CV烷基和/或C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基)-iJ^單-或二-(萘基-或苯基-CrCV烷基)-氨基；d-CV烷?；被槐綍貂；?或萘甲酰基氨基；CVCV烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C廣CV烷基所取代;苯基-或萘基-C廣C7-烷基磺酰基M; C廣CV烷基-羰基；d-CV烷氧基-皿；苯基畫或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-CrCV烷氧基羰基；M甲?；?；N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-M羰基；N-單畫或N，N-二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基羰基；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、萘基-、雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、或苯基-C廣C7-烷基)-JL&羰基；氰基；C廣CV亞鏈烯基或一亞炔基；d-Cr亞烷基二氧基；亞氧硫基；亞磺酰基；d-CV烷基亞磺酰基；苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取代或被一個或多個，特別是1-3個C,-CV烷基取代；環(huán)烷基亞磺?；?；雜環(huán)基亞磺酰基；苯基-或萘基-d-Cr烷基亞磺酰基；環(huán)烷基-d-Cr烷基亞磺?；浑s環(huán)基-d-CV烷基亞磺?；?；磺?；?；d-CV烷基磺?；?；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個，特別是1-3個d-CV烷基取代；環(huán)烷基磺?；浑s環(huán)基磺?；?苯基-或萘基-d-CV烷基磺?；?環(huán)烷基-d-CV烷基磺酰基；雜環(huán)基-C廣CV烷基磺酰基；氨磺?；?；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、萘基-、雜環(huán)基-、環(huán)烷基-或苯基-d-CV烷基)-氨基磺酰基；N-單-、N，-單-、N,N-二-或N，N，N，-三-(C,-Cr烷基、羥基-d-C"烷基和/或C廣C7-烷氧基-C廣C7誦烷基)-Jl&羰基^J^和N-單-、N，-單-、N,N-二-或N，N，N，-三-(CrCV烷基、羥基-d-CV烷基和/或C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基)M磺酰基M。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1為d-O烷基或C3-C10-環(huán)烷基。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地為氫。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中114為氫或<:3-(:10-環(huán)烷基。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)所述的的式I化合物，其中RS為未取代或取代的烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代或取代的或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)均是未取代的或被一個或多個，例如多至3個選自下述的取代基取代鹵素、苯基或萘基、雜環(huán)基、羥基、d-CV烷氧基、氨基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、CrO烷酰基氨基、d-CV烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-d-Cr烷基磺?；被?、C廣C7-烷fL^-d-C7-烷氧基、羥基-CrCV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基、C廣C7-烷酰基氧基、硝基、 、 C廣C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV炕氧基羰基、tt甲酰基、N-單-或N,N-二-(C廣CV烷基-、苯基-、萘基畫、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣CV烷基-)氨基曱?；-單-或N，N-二-(C廣CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基-d-CV烷基-)氨磺酰基和氰基。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中，RS是未取代的或被一個或多個，例如至多3個選自下述的取代基取代的C,-CV烷基離素、苯基或萘基，包含至少一個選自O(shè)、 N或S的雜原子的5- 10-元單-或雙環(huán)雜環(huán)，羥基、d-Cr烷氧基、氨基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、d陽C"烷?；鶜寤廣C"烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-d-CV烷基磺?；被?、CrC7-烷氧基-d-(V烷氧基、羥基-C廣C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-CVCV烷氧基、CrCV烷?；趸?、硝基、 、 d-C7陽烷IU^^、苯基-或萘基-C廣C7誦烷lL&羰 基、絲甲?；?、N-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基-、苯基畫、萘基-、苯基畫C廣C7畫 烷基-或萘基-d-CV烷基-)氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基-、苯基畫、萘基-、苯基-C廣C7畫烷基-或萘基-C廣C7-烷基-)氨磺?；颓杌?。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中RS為未取代的或 4皮一個或多個，例如至多3個選自苯基或四氫吡喃基的取代基取代的甲基。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中R5是未取代的或 被1-3個選自下述的取代基取代的雜環(huán)基卣素、苯基或萘基、雜環(huán)基、 羥基、d-Cr烷氧基、氨基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、d-CV烷?；?基、CrCV烷基-磺?；被⒈交?或萘基磺?；鵐、苯基-或萘基-d-CV 烷基磺?；鵐、 C廣C7畫烷氧基-d畫CV烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基、d-CV烷?；趸⑾趸?、羧基、 C廣C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C廣C7國烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基畫C廣C7-烷 基-)氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-CV 烷基-或萘基-C,-C7-烷基-)氨磺酰基和氰基。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中R5是未取代的或 被1-3個選自下述的取代基取代的四氫吡喃基卣素、苯基或萘基、雜環(huán) 基、羥基、d-CV烷氧基、氨基、單-或二-(d-O烷基)-氨基、d-Cr烷酰 基氨基、C廣CV烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺酰基M、苯基-或萘基 -C廣C7-烷基磺酰基g、 d-C7-烷lL^畫C廣C7誦烷氧基、羥基-C廣C -烷氧基、 苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C廣C7-烷氧基、C廣C7-烷?；鵯L^、硝基、 羧基、C廣CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV烷氧基羰基、氨基甲酰基、 N畫單-或N，N-二-(d畫C7-烷基畫、苯基-、萘基國、苯基-C廣C7-烷基-或萘基畫d畫C7畫 烷基-)M曱酰基、N-單隱或N,N-二-(d畫C7-烷基畫、苯基-、萘基-、苯基畫d-C7-烷基-或萘基-C廣CV烷基-)氨磺?；蚟&。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中X為CH2。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中Y為-S(0)2-。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中Y為-C(O)O-。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物，其中Ar是苯基、萘基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、全啉基，優(yōu)選苯基或吲哚基，其中所 述基團(tuán)均是未取代的或被一個或多個例如至多三個選自下述的取代基取 代-式-(Co-C7-亞烷基HX)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H的取代 基，其中C()-亞烷基意味著存在一個鍵而不是連接的亞烷基，r和s彼 此獨(dú)立地為0或1，而且X和Y，如果存在的話，彼此獨(dú)立地為-0-、-NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O-、 -NV-CO-、 -CO畫NV畫、-NV-S02-、 -S02NV、 -NVCO畫NV-、國NV-CO-O-、 -O國CO-NV-、 -NV-S02NV-，其中V為氫或如下定義的未取代或取代的烷基，特別是選自d-CV烷基的烷基；或者為苯基、萘基、苯基-或萘基-C,-CV烷基和鹵代-CVC7-烷基；其中所述的取代基-(<:0-(:7-亞烷基)-(乂)|-((:1-(:7-亞烷基)-(￥)!!-((:0-0亞烷基)-H優(yōu)選為羥基-C,-C7-烷基、C廣C7-烷氧基-C廣C7誦烷基、C廣Cr 烷氧基-C廣CV烷氧基畫d-C7-烷基、C廣C7畫烷?；趸?C廣C7畫烷基、氨 基-C廣CV烷基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7畫烷基)-^J^d-C7畫烷基、d畫C7-烷氧基-C廣C7-烷基M-C廣C7-烷基、單-(萘基-或苯基)-^畫d畫C7隱烷基、單國(萘基-或苯基畫c廣C7-烷基)-iJ^c廣C7曙烷基、d-c"烷?；鵡J^畫d陽C7-烷基、C廣C7-烷基-0畫CO陽NH畫C廣C7國烷基、d-CV 烷基磺酰基氨基-C廣C7-烷基、C廣C7畫烷基國NH畫CO國NH-Q-C7曙烷基、 C廣C7-烷基畫NH-S02-NH畫d-C7畫烷基、C廣CV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、C廣C7-烷氧基-d誦C7-烷氧基、C廣C7-烷酰基氧基、單-或二誦(C廣C7-烷基)-M、單-二畫(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-iJ^、 N國單 -C廣C7-烷氧基國C廣C7-烷基^J^、 C廣C7隱烷?；鵡J^、 d畫CV烷基磺?；鵐、 c廣cv烷氧基-a^、鹵代-c廣cv烷氧基羰基、羥基-d-o烷氧基皿、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、M-CVC7-烷氧基羰 基、(N-)單-(C廣CV烷基)-絲-C廣C7醫(yī)烷緣絲、C廣C"烷?；z 國C廣C"烷氧基絲、N-單-或N，N陽二陽(C,畫C7-烷基)-絲絲、N-C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基氨甲?；蚇-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-tJ^磺酰 基。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受鹽，其 具有式IA的結(jié)構(gòu)，<formula>formula see original document page 15</formula>(IA)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所定 義。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受鹽，其 具有式IB結(jié)構(gòu)、<formula>formula see original document page 15</formula>(IB)<formula>formula see original document page 15</formula>(IC)<formula>formula see original document page 15</formula>(ID)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如任意一項(xiàng)前i^i又利要求所定義。
17. 用于診斷或治療溫血動物的根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化 合物或其藥物可接受鹽。
18. 用于治療依賴于腎素活性的疾病/障礙的用于根據(jù)權(quán)利要求17的 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受鹽用 于制備治療依賴于腎素活性的疾病的藥物組合物的用途。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受鹽用于 治療依賴于腎素活性的疾病的用途。
21. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意項(xiàng)的式I化合物或 其藥物可接受鹽和至少一種藥物可接受的載體物質(zhì)。
22. 治療依賴于腎素活性的疾病的方法，其包括給需要此類治療的溫 血動物，特別是人類施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式 I化合物或其藥物可接受鹽。
23. 制備根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式I化合物或其藥物可接受 鹽的方法，其包括i)將式II的酸其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如權(quán)利要求l-17中任意一項(xiàng)的式I化合物中所 定義，且PG為保護(hù)基團(tuán)，與二苯基磷疊氮化物在堿和三-低級烷基甲硅烷基乙醇存在下反應(yīng)以生成 相應(yīng)的受到保護(hù)的式inM化合物，Si《Alk>3(III)其中R1、 R2、 R3、 X、 Ar和PG如式II化合物所定義，且Alk為d,烷基； ii)然后除去所述的三-低級烷基甲硅烷基乙氧基基團(tuán)以生成式IV的M化 合物，(IV)其中R1、 R2、 R3、 X、 Ar和PG如式II化合物所定義； iii)使式(IV)化合物與式V化合物反應(yīng)，R5畫Y-Z(V)其中RS和Y具有權(quán)利要求l-17中任意一項(xiàng)的式I化合物所給的含義，且Z為 離去基團(tuán)，以獲得式VI化合物，N—Y—R5 H(vn)其中R1、 R2、且R3、 R5、 X、 Y、 Ar和PG分別如式II或V化合物所定義;iv)除去保護(hù)基團(tuán)PG以獲得相應(yīng)的式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R5、 X、 Y和Ar如前述^5L利要求的任意一項(xiàng)所定義。
24.制備其中R2為羥基的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式I化合 物或其藥物可接受鹽的方法，其包括 i)使式VIII化合物氧化，<formula>formula see original document page 18</formula> (VIII) 其中R3、 R4、 R5、 Y如前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的式I化合物所定義，且 PG為保護(hù)基團(tuán)，以獲得式IX化合物，其中R3、 R4、 R5、 Y和PG如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式I化合物所定義，且PG為保護(hù)基團(tuán)；ii)使式IX化合物與式X的金屬試劑反應(yīng)，<formula>formula see original document page 18</formula>(X)其中R1、 Ar和X如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的式I化合物所定義，且 Hal為鹵素，以在除去保護(hù)基團(tuán)PG的基礎(chǔ)上獲得相應(yīng)的式I化合物，其中 R1、 R3、 R5、 X、 Y和Ar如權(quán)利要求l-17中的任意一項(xiàng)所定義。
25,根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法，如果需要的話，接著進(jìn)行下述的 任何一個或多個步驟-將可獲得的式I化合物或其受到保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物； -將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽； -將可獲得的式I游離化合物轉(zhuǎn)化為它們的鹽；和/或 -將可獲得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離為單個異構(gòu)體。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任意一項(xiàng)的方法，其中在任何起始材料中， 除了特定的保護(hù)基團(tuán)PG夕卜，可存在其他的保護(hù)基團(tuán)，而且任何保護(hù)基團(tuán) 可在適當(dāng)?shù)碾A段除去以獲得相應(yīng)的式I化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了新型(3，4-二-、3，3，4-三、3，4，4-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷化合物，這些化合物可以用于診斷和治療溫血動物疾病，尤其是用于治療依賴于腎素活性的疾病(＝障礙)；此類化合物在制備用于治療依賴于不適當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病的藥物制劑中的用途；此類化合物在治療依賴于不適當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病中的用途；含有所述取代的吡咯烷化合物的藥物制劑，和/或通過施用所述取代的吡咯烷化合物治療方法，制備所述取代的吡咯烷化合物的方法，以及用于這些化合物合成的新的中間體及部分步驟。所述取代的吡咯烷化合物特別是式I化合物，其中的取代基如說明書所述。
文檔編號C07D405/12GK101466707SQ200780021998
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日
發(fā)明者E·L·J·洛蒂瓦, J·K·麥鮑姆 申請人:諾瓦提斯公司