專利名稱：唑衍生物和其要治療糖尿病和肥胖中的用途的制作方法
嗜唑衍生物和其要治療糖尿病和肥胖中的用途
本發(fā)明涉及抑制乙?；鵆oA(乙?；o酶A):甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的化合物、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、治療與DGAT1活性相關(guān)的疾病癥狀的方法、它們作用藥物的用途和它們?cè)谏a(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游?，例如人體中抑制DGAT1的藥物中的用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于在溫血?jiǎng)游?，例如人體中治療II型糖尿病、胰島素耐受、葡萄糖耐量異常和肥胖的化合物，更具體地，涉及這些化合物在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游?，例如人體中治療II型糖尿病、胰島素耐受、葡萄糖耐量異常和肥胖的藥物中的用途。
乙?；鵆oA:甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT1)在細(xì)胞的微粒體部分中發(fā)現(xiàn)，它催化甘油磷酸酯途徑中的最終反應(yīng)，被認(rèn)為是通過(guò)促進(jìn)甘油二酯與脂肪?；鵆oA的連接導(dǎo)致形成甘油三酯的甘油三酯合成的主要途徑。雖然仍不清楚DGAT對(duì)甘油三酯合成是否速率限制的，但它在承擔(dān)產(chǎn)生此類分子的途徑中催化惟 一 的步驟[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]。
目前已克隆和表征了兩種D GAT基因，兩種編碼的蛋白質(zhì)均催化相同的反應(yīng)，雖然它們不具有序列同源性。由于與乙?；鵆oA:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)基因的相似性，DGATl基因由序列數(shù)據(jù)庫(kù)檢索確定。[Cases 等(1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis.)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]。 DGATl活性已在許多哺乳動(dòng)物組織，包括脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。
由于先前缺乏分子探針，對(duì)DGATl的調(diào)節(jié)知之甚少，已知在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中DGATl主要是向上調(diào)節(jié)的。
在基團(tuán)knockout小鼠中的研究表明DGATl活性的調(diào)節(jié)劑在治療II型糖尿病和肥胖中將是有價(jià)值的。DGATl knockout(Dgatl勺小鼠是可行的，能夠合成甘油三酯，由正?？焖傺甯视腿ズ亢驼Ｖ窘M織組成證實(shí)。Dgatl-i-小鼠與野生小鼠基線相比具有較少脂肪組織，對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖有抵抗力，與野生小鼠相比，Dgatl+小鼠在常規(guī)和高脂肪飲食的代謝率高約20%[Smith等(2000), Obesity resistance and multiplemechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. NatureGenetics 25: 87-90]。在Dgatl小小鼠中增加的物理活性部分地被認(rèn)為增加它們能量消耗。Dgatl+小鼠還顯示增加的胰島素靈敏性，在葡萄糖清除速率方面增加20%，在Dgatr"小鼠中Leptm含量線性下降50%,月旨肪質(zhì)量下降50%。
當(dāng)Dgatl小小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠顯示ob/ob表型[Chen等(2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacyl-glycerol acyltransferase J. Clin. Invest 109: 1049-1055], 表示Dgatl小表型需要完整的leptin途徑。當(dāng)Dgatl小小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，〗現(xiàn)察到體重的下降，和正常的葡萄糖含量，與野生型、agouti或ob/ob/Dgatl小小鼠相比胰島素含量下降70%。
將Dgatf-小鼠的脂肪組織移植到野生小鼠給予了對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖的4氐抗力和改善在這些小鼠中的葡萄糖代謝[Chen等(2003) Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted withwhite adipose tissue lacking acyl CoA: diacylglycerol acyltransferase J. Clin.Invest. Ill: 1715-1722]。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004/047755(Tulank and Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco and Amgen)描述了用作DGAT-1抑制劑的稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了瘞唑氨基取代的苯基化合物，它們進(jìn)一步被烷基膦酸酯取代，抑制DGAT-l。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、^惡唑或p塞唑取代的聯(lián)苯基氨基化合物，它們抑制DGAT-1。我們未決的國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的^惡二唑化合物。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>
或其鹽，其中:R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中任選的取代基是選
自基團(tuán)-Za、基團(tuán)-X2-(CR52R53)W-Za 、基團(tuán)-X2-(CR52R53)a-X3-Za 、基團(tuán) -(CR52R53)a-X3-Za或官能團(tuán)(它不是基團(tuán)-X2-(CR52R53)W-Za或基團(tuán) 《2-(01521153)&《3-2"的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)； T是N、 CH或CMe;
Y是直接的鍵或基團(tuán)(CR⑧R")s或-XS(CR⑧R")t-,其中每個(gè)R40和 R"獨(dú)立地選自H、 (l-4C)烷基、羥基、鹵代、鹵代(1-4C)烷基、氨基、氰 基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)卣代烷氧基或((l-3C)烷基)CONH-, s是1-6的 整數(shù)和t是1-6的整數(shù)，其前提是基團(tuán)-X、CR犯R")t-的乂6原子連接于R2 基團(tuán)和單一 spS雜交的碳原子不帶有兩個(gè)或多個(gè)鍵合于雜原子的鍵，除 非雜原子是鹵代；
R"是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基，其 中任選的取代基是選自基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR42R43)U-Z 、基團(tuán) -X^CRMr^v-^-Z或基團(tuán)-(01421143)壙力或官能團(tuán)(它不是基團(tuán) -X-(CR42R43)U-Z或基團(tuán)-X^CR^R^v-X^Z;^ —個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；
其中Z和za獨(dú)立選自烴基或雜環(huán)基團(tuán)或其組合，其中基團(tuán)Z和Za 在任何可能的碳原子上被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)或基團(tuán)-X7-(CR62R63)bR64任 選取代；
X、 X1、 X2、 X3、 x6和x7是連接基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(O)x-、 -O-、 -S(O)y陽(yáng)、-NR44-、 -C(0)NR44-、 -OC(0)NR44-、 -CH=NO-、 -NR44C(〇)x-、 -NR44CONR45-、 -S(0)2NR44-或-NR44s(0)2-，其中x是1或2的整數(shù)，y 是0、 1或2,和尺44和1145獨(dú)立地選自H或(1-6C)烷基；
u和w獨(dú)立地選自0或l-6的整數(shù)；
v、 a和b獨(dú)立地選自l-6的整數(shù)；
每個(gè)R42、 R43、 R52、 R53、 1162和1163獨(dú)立地選自H、 (l-4C)烷基、羥 基、卣代、卣代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)囟代烷氧 基、((l-3C)-烷基)CONH-、羧基或羧酸類似物或其生物等排物，R"是官 能團(tuán)。
用于本文的術(shù)語(yǔ)"官能團(tuán)"包括囟代、卣代(1-6C)烷基、氰基、硝 基、-C(0)nR2G、羧酸類似物或其生物電子等排物、-OR2Q、 -S(0)mR2Q、 -OS(O)2R20、 -NR21R22、 -C(0)NR21R22、 -OC(0)NR21R22、 -CH=NOR20、 ■NR21C(0)nR20 、 -NR20CONR21R22 、 -N=CR21R22 、 -S(0)2NR21R22或-NR21S(0)2R22;其中R20、 R21和R22獨(dú)立地選自H或任選取代的烴基或 任選取代的雜環(huán)基，或R"和R"和與它們相連的氮原子一起形成任選 取代的3-10原子的環(huán)，它任選還含有雜原子，例如S(〇)m、氧和氮，n 是1或2的整數(shù)，m是0或1-2的整數(shù)。
烴基或雜環(huán)基R2Q、 R21和R，包括NR21R22形成的環(huán))的合適任選取 代基包括卣代、卣代(1-4C)烷基(例如三氟曱基、二氟甲基或氟甲基)、巰 基、羥基、烷氧基、氧代、雜芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、 芳氧基(其中芳基可被卣代、氰基、硝基、羥基(1-4C)烷基、面代(1-4C) 烷基、氨基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)卣代烷氧基、((l-3C)烷基)C0NH-、羧 基或羧酸類似物或其生物電子等排物取代)、氰基、硝基、氨基、單-或 二-烷基氨基、烷基酰氨基、肟基(例如羥基亞氨基或烷氧基亞氨基)、氨 基甲?；Ⅳ然螋人犷愃莆锘蚱渖镫娮拥扰盼?，或-S(OVR23,其中 m是如上定義的，R"是烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵代、氨基、 氰基、((l-3C)烷基)CONH-、羧基或羧酸類似物或其生物電子等排物的基 團(tuán)取代)、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷氧基羰基、氨基曱?；-((1-6C)烷 基)氨基曱?；⒇沾?1-6C)烷基(例如三氟甲基)、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C) 烷基亞硫?；?。雜環(huán)基R， R"和1122還可任選被一個(gè)或多個(gè)烴基，例 如(1-4C)烷基取代。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)"烷基，，包括直鏈和支鏈烷基，但提及單個(gè)的 烷基，例如"丙基"具體地僅為直鏈形式，類似的慣例適用于其它一般 術(shù)語(yǔ)。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"烷基"有利地是指帶有1-10個(gè)碳原子的鏈， 合適地為1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指連接于氧原子的如上定義的烷基。
應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，在任何基團(tuán)上的任選取代基可根據(jù)需要 連接于任何可能的原子，包括雜原子，其前提是不能因而季銨化。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指非碳原子，例如氧、氮或硫， 此外，當(dāng)雜原子可以是單價(jià)時(shí)，它可包括卣素原子。術(shù)語(yǔ)"烯基"或"炔 基"是指直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，除非另有說(shuō)明，它含有例如2-10，優(yōu)選2-6 個(gè)碳原子。環(huán)狀部分，例如環(huán)烷基和環(huán)烯基性質(zhì)類似，但包含至少3個(gè) 碳原子。烷基、晞基和環(huán)烷基的實(shí)例在下文給出，例如(1-6C)烷基、(3-8C) 環(huán)烷基等。涉及的芳基包括芳香碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基和萘基，以及部分芳香基 團(tuán)，例如二氫化茚和茚滿基，術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指芳基取代的烷基，例 如千基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)，，包括飽和或不飽和環(huán)，它可以是芳香、
非芳香環(huán)或部分芳香環(huán)，例如含有3-20，合適地4-10個(gè)環(huán)原子，至少一 個(gè)雜原子，例如氧、硫或氮。它們可以是單或雙環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或兩 個(gè)環(huán)可以是飽和或不飽和的，例如它們可以是芳香的。雙環(huán)環(huán)系尤其將 含有稠合5,6元或6.6元環(huán)。
"雜芳基"是指如上所述的那些雜環(huán)基團(tuán)，它們可具有芳香特征， 當(dāng)"雜芳基，，是雙環(huán)環(huán)系時(shí)，至少一個(gè)環(huán)是芳香的，并且一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 含有環(huán)雜原子。
通常單環(huán)雜環(huán)的雜芳基實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 三唑基、噻唑基、四唑基、^惡唑基、哺異哇基、p比唑基、吡咬基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基。
非雜芳基單環(huán)雜環(huán)包括嗎啉代、硫代嗎啉代(和其中硫被氧化的形 式)、吡咯烷基、四氬呋喃基、四氬噻吩基、哌。秦基和哌啶基、2-氧代哌 啶基、2-氧代吡咯烷基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吖丁啶基、高嗎啉 基、二氮雜萆基或吖庚因基。
雙環(huán)雜芳基環(huán)的合適實(shí)例包括吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉 基、苯并噻唑基、苯并嚅唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并二氧戊環(huán)基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基和萘咬基。應(yīng)理解， 結(jié)構(gòu)，例如2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑基和氧代噻二唑基落入術(shù)語(yǔ)雜 芳基的定義中，由于互變現(xiàn)象，在兩個(gè)環(huán)中保留其芳香特性。雙環(huán)雜環(huán) 的合適實(shí)例包括1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、色滿基和異色滿基。
用于說(shuō)明書的其它表達(dá)包括"烴基"，它是指含有碳和氳原子的任 何結(jié)構(gòu)，它們可排列成環(huán)或鏈或其組合，其中環(huán)連接于鏈或其它環(huán)，或 稠合于其它環(huán)。通常烴基將含有1-20,例如1-12個(gè)碳原子。它們可以是 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基， 其中任何環(huán)部分，例如芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烯基任選被烷基、烯 基、炔基和/或其它環(huán)部分取代，和其中任何烷基、烯基或炔基任選被環(huán) 烷基或環(huán)烯基取代。術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基還包括二-和三-環(huán)烷基環(huán)，例如金剛烷 基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。包含在術(shù)語(yǔ)烴基的環(huán)和鏈的合適組合包括
a) 連接于(1-6C)烷基的環(huán)烷基(尤其是環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán) 丁基曱基、環(huán)己基乙基)，或連接于兩個(gè)(1-6C)烷基的環(huán)烷基(例如甲基環(huán) 丁基曱基)；
b) 由直接的鍵或用(l-6C)烷基連接基連接于第二個(gè)環(huán)己基或環(huán)戊基 的環(huán)己基；
c) 由直接的鍵或用(l-6C)烷基連接基連接于第二個(gè)苯基的苯基；
d) 由直接的鍵或用(1-6C)烷基連接基連接于苯基的(3-8C)環(huán)烷基基 團(tuán)(例如環(huán)己基或環(huán)戊基)；
e) 節(jié)基或曱基苯基(例如曱苯基)。
提及烴基和雜環(huán)基的"組合"是指包含連接在一起的一個(gè)或多個(gè)雜 環(huán)基團(tuán)或連接于一個(gè)或多個(gè)烴基的一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基團(tuán)的部分。
炔基和雜環(huán)基團(tuán)的合適組合包括連接于(或被取代)烴基(例如(1-6C) 烷基基團(tuán)和/或(3-8C)環(huán)烷基；尤其是(1-6C)烷基)的雜環(huán)基(例如吡啶基、 嗎啉代、硫代嗎啉代、哌溱基或哌啶基)。例如甲基吡啶基(其中曱基可 進(jìn)一步被官能團(tuán)，例如羧基取代)、千基哌嗪、(甲基)氧代噠嗪、(曱基) 氧代瘞二唑、(任選羧基取代的)甲基哌啶基、(任選羧基取代的)曱基哌啶 基甲基、(任選羧基取代的)二甲基哌啶基、(任選羧基取代的)乙基哌啶基 和(環(huán)丙基甲基)哌溱基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指帶有至少一個(gè)卣代取代基的 烷基，其包括全卣代基團(tuán)，其中所有氫原子被鹵素，例如氟取代。
應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，在任何基團(tuán)上的任選取代基可根據(jù)需要 連接于任何可能的原子，包括雜原子，其前提是不能因而季銨化。
在本說(shuō)明書中，復(fù)合術(shù)語(yǔ)用于描述包含超過(guò)一個(gè)官能團(tuán)的基團(tuán)，例 如-(l-6C)烷基NHS02(1-6C)烷基。該術(shù)語(yǔ)根據(jù)其含義被解釋，其每個(gè)組 成部分被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。例如-(l-6C)烷基NHS02(1-6C)烷基包括-曱基氨基磺酰基曱基、-曱基氨基磺?；一?乙基氨基磺?；谆?， 和-丙基氨基磺?；』?。
當(dāng)任選取代基選自"0、 1、 2或3"個(gè)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)理解該定義包括 所有取代基選自特定基團(tuán)之一或取代基選自特定基團(tuán)的兩個(gè)或多個(gè)。類 似的慣例適用于取代基選自"0、 1或2"個(gè)基團(tuán)和"1或2"和任何其 它類似基團(tuán)。在例如烷基上取代基可存在于任何合適的位置，因此，羥基取代的
(l-6C)烷基包括羥基曱基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
(l-4C)烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基和異丙基；(l-6C)烷基的實(shí) 例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、t-丁基、戊基、異戊基、1,2-二甲基 丙基和己基；(2-6C)烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-戊 烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；(2-6C)炔基的實(shí)例 包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和己炔基；(l-4C) 烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基；(l-6C) 烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和戊 氧基；(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基的實(shí)例包括曱氧基曱基、乙氧基甲基、曱 氧基乙基、丙氧基甲基、異丙氧基曱基、戊氧基乙基、曱氧基己基和叔 丁氧基丁基；(3-8C)環(huán)烷基的實(shí)例包括(3-6C)環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基)、環(huán)庚基和環(huán)辛基；(3-8C)環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧 基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)辛氧基；(3-8C)環(huán) 烷基(1-6C)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基曱基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丁基、環(huán) 丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基和環(huán)辛基丙基；(3-8C) 環(huán)烷氧基(1-6C)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基甲基、環(huán)丙氧基乙基、環(huán)丙氧 基丁基、環(huán)丁氧基甲基、環(huán)戊氧基曱基、環(huán)己氧基甲基、環(huán)戊氧基乙基 和環(huán)辛氧基丙基；(3-8C)環(huán)烷氧基(l-6C)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基甲氧 基、環(huán)丙氧基乙氧基、環(huán)丙氧基丁氧基、環(huán)丁氧基曱氧基、環(huán)戊氧基曱 氧基、環(huán)己氧基曱氧基、環(huán)戊氧基乙氧基和環(huán)辛氧基丙氧基；(3-8C)環(huán) 烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基甲氧基曱基、環(huán)丙氧 基乙氧基曱基、環(huán)丙氧基丁氧基甲基、環(huán)丁氧基甲氧基乙基、環(huán)戊氧基 曱氧基丙基、環(huán)己氧基曱氧基曱基、環(huán)戊氧基乙氧基甲基和環(huán)辛氧基丙 氧基曱基；鹵素的實(shí)例是氯、溴、碘和氟；鹵代(1-6C)烷基的實(shí)例包括 鹵代(1-4C)烷基，例如氯甲基、氟乙基、氟甲基、氟丙基、氟丁基、二 氯甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基和1,l-二氟乙基以及全鹵代(l-6C)烷基 (包括全面代(1-4C)烷基)，例如三氟甲基、五氟乙基，和七氟丙基；囟代 (l-6C)烷氧基的實(shí)例包括卣代(1-4C)烷氧基，例如氯曱氧基、氟乙氧基和 氟甲氧基、二氟曱氧基以及全卣代烷氧基，例如五氟乙氧基、三氟曱氧 基和七氟丙氧基；羥基(1-6C)烷基的實(shí)例包括羥基(1-4C)烷基，例如羥基 曱基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丁基；羧基(1-6C)烷基的實(shí)例包
12括羧基(1-4C)烷基，例如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基； 氨基(1-6C)烷基的實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙 基、2-氨基異丙基、氨基丁基和2-氨基叔丁基；(l-6C)烷基氨基的實(shí)例包 括(1-4C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((l-6C)烷 基)氨基的實(shí)例包括二-(l-4C)烷基氨基，例如二甲基氨基、N-乙基-N-曱 基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二-異丙基氨基；(l-6C)烷基 羰基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、 異丙基羰基和叔丁基羰基；(l-6C)烷基羰基氧基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰 基氧基，例如曱基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰 基氧基和叔丁基羰基氧基；(l-6C)烷氧基羰基(N-(l-6C)烷基氨基甲酰基) 的實(shí)例包括(1-4C)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(l-6C)烷氧基羰基氨基的實(shí)例包 括(1-4C)烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙 氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基；(l-6C)烷氧基 羰基(N-曱基)氨基的實(shí)例包括(1-化)烷氧基羰基(1曱基)氨基，例如甲氧 基羰基(N-曱基)氨基、乙氧基羰基(N-甲基)氨基、丙氧基羰基(N-甲基) 氨基、異丙氧基羰基(N-曱基)氨基和叔丁氧基羰基(N-曱基)氨基；(l-6C) 烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基；(l-6C) 烷基亞硫?；膶?shí)例包括甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；⒈鶃喠蝓；?異丙基亞硫?；投』鶃喠蝓；?l-6C)烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺 酰基、乙基磺?；?、丙基石黃?；?、異丙基磺?；投』酋；?；(l-6C) 烷氧基磺?；膶?shí)例包括甲氧基磺酰基、乙氧基磺?；⒈趸酋；?、 異丙氧基磺酰基和丁氧基磺?；?l-6C)烷基羰基氨基的實(shí)例包括(1-4C) 烷基羰基氨基，例如(l-3C)烷基CONH)(曱基羰基氨基、乙基羰基氨基、 丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基)和叔丁基羰基氨基；(l-6C)烷基氨基羰 基的實(shí)例包括(1-4C)烷基氨基羰基，例如曱基氨基羰基、乙基氨基羰基、 丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基 羰基的實(shí)例包括二(1-4C)烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基、N-曱基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基和二-異丙基 氨基羰基；(l-6C)烷基氨基羰基氧基的實(shí)例包括(1-4C)烷基氨基羰基氧 基，例如曱基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、 異丙基氨基羰基氧基和叔丁基氨基羰基氧基；-3(0)1)(1-4。)烷基(其中p是0、 1或2)的實(shí)例包括(1-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞硫?；?l-6C)烷基 磺?；?；(l-6C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括-S02NH(l-4C)烷基，例如甲 基氨基磺?；?、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；?和叔丁基氨基磺?；?；二(1-6C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括二(1-4C)烷基 氨基磺?；?，例如二甲基氨基磺酰基、N-曱基-N-乙基氨基磺?；?、二 乙基氨基磺?；-甲基-N-丙基氨基磺?；投?異丙基氨基磺?；?； (l-6C)烷基磺?；被膶?shí)例包括(1-4C)烷基磺?；被?，例如曱基磺酰 基氨基、乙基磺?；被?、丙基磺酰基氨基、異丙基磺?；被褪宥?基磺?；被?。
式(I)化合物中可變基團(tuán)特定含義如下，根據(jù)需要該含義可用于本文 上文或下文中定義的任何其它含義、定義、方面、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨浮?br> 在具體實(shí)施方案中，Ri是任選取代的芳基，例如任選取代的苯基或 萘基，作為任選取代的芳基，W還可以是茚滿基。應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)W是部 分飽和芳基基團(tuán)，例如茚滿基時(shí)，它是直接連接于連接氮原子的R1的 芳香環(huán)部分。
或者，W是任選取代的雜芳基，尤其是任選取代的單環(huán)雜芳基，例 如吡啶基。作為雜芳基環(huán)，R^的合適含義包括嘧啶、吡啶、吡唑基、吡 嗪基、噻唑基、嚅二唑基、異嗜唑基和噻二唑基。
應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R1是部分飽和雙環(huán)雜芳基，例如苯并二氧戊環(huán)基時(shí)， 它是直接連接于連接氮原子的R1的芳香環(huán)部分。
作為雙環(huán)雜芳基環(huán)的R1的合適含義包括吡咯并吡啶、苯并二氧戊 環(huán)基、苯并p塞哇基、苯并咪唑基和喹啉基。
W的更合適的含義包括苯基、萘基、茚滿基、嘧啶基、吡啶基、吡 唑基、吡溱基、噻唑基、^惡二唑基、異嗝唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶、 1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R1可以不是吡咯并(l,2-b)噠。秦。
W合適的任選取代基包括官能團(tuán)或(1-6C)烷基，例如甲基。在W上 的取代基的具體官能團(tuán)包括卣代、-C(0)nR2S^-OR2Q，其中R^是如上定 義的，尤其是芳基或芳烷基。
R1上的合適官能團(tuán)包括卣代、-0112()(其中112()是氬、苯基或(1-4C) 烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代，使得112()例如是二氟甲基或三氟甲 基，或任選被(1-4C)烷氧基取代)、氰基、囟代(1-4C)烷基、-8(0)111112()(其中R^是苯基或(I-4C)烷基，尤其是甲基或乙基，m是O、 1或2、尤其 是0或2)、三氟曱硫基、"^112(^€^尺211122(其中R2Q、 R"和R^合適地都 是氬)、-(:(0)11112°(其中n是1或2,尤其是2和R^是(1-4C)烷基或苯基)、 -OS02R，其中R^合適地是(1-4C)烷基)、-302服21尺22(其中R"和R"合 適地均是氫)、-忖!121(:(0)1^2()(其中n是1或2,尤其是l, R"合適地是 氫和R加合適地是苯基或(1-4C)烷基)，和-CONR"R，其中R"和R"合 適地是氫)。
Z的合適含義包括苯基(任選被如上定義的官能團(tuán)，例如-C02Me或 羧基取代)、千基、環(huán)己基、吡啶基、嘧啶基(任選被(1-4C)烷基取代)、 三唑基、嗎啉代、(2-4C)炔基(例如乙炔基)和(l-4C)烷基(任選被選自 -C02Me、羧基、曱氧基、羥基和氰基的取代基取代)。
當(dāng)R1被基團(tuán)-X2-(CR52R53)W-Za取代時(shí)，w合適地是0或1; Za選自 如下給出的合適含義，尤其是烴基(例如任選取代的烷基、苯基或節(jié)基) 或吡啶基，更合適地是任選取代的苯基；XZ合適地是-SCV、 -CO-、 NHCO-、 -NH-、 -O-, R"和1153合適地均是氳。
另一方面，R1的任選取代基是獨(dú)立地選自烷基(例如(1-6C)烷基，例 如曱基或乙基)、卣代、卣代烷基(例如面代(1-6C)烷基，例如卣代甲基， 例如三氟曱基)、卣代烷氧基(例如卣代(1-6C)烷氧基，例如卣代曱氧基， 例如三氟甲氧基)和氰基的1、 2或3個(gè)取代基。
另一方面，W的任選取代基是獨(dú)立地選自氟、氯、溴、三氟甲基、 曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氰基、曱基、乙基、乙炔基、芐氧 基、3-氯千氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、苯曱?；捅桨坊膌、 2或3個(gè)取代基。
另一方面，R^的任選取代基是獨(dú)立地選自氟、氰基和三氟甲基的1、 2或3個(gè)取代基。當(dāng)Ri是二或三取代時(shí)，至少一個(gè)取代基是氟。當(dāng)R1 是二或三取代時(shí)，優(yōu)選每個(gè)取代基是氟。在此方面，W尤其是苯基。
Ri的其它合適的取代基是選自氯、氟、氰基、曱基和曱氧基的取代 基；和/或1或2個(gè)氟。
一方面，Ri是在相對(duì)于連接NH的鍵的3位單取代的；另一方面， W是在4位單取代的。在其它方面，W是一皮上文或下文中任何可能的取 代基，尤其是上述任選的任選取代基，更尤其是二囟代，例如二氟2,4-二-取代的、2,6-二-取代的、3,4-二-取代的、2,4-二-取代的或2,5-二-取代的。在其它文獻(xiàn)方面，Ri是三取代的，例如2,4,5-三取代的，例如2,4,5-三卣代(例如2,4,5-三氟)。
當(dāng)R1是二或三取代的時(shí)，取代基合適地獨(dú)立地選自官能團(tuán)、Za和 -X2-(CR52R53)W-Za,例如任何上文給出的這些基團(tuán)的含義。例如W可被 二囟代(例如二氟、二氯、單氟單氯和單氯單溴)、三囟代(例如三氟)、單 卣代單烷基(例如單甲基、單氯)、單卣代(例如氟或氯)單三氟曱基、單烷 基(例如曱基)單氰基、二甲氧基、單氯單曱氧基、二鹵代單羥基(例如2-F、 4-Cl、 5-OH)取代，或可以是例如二卣代單-0-Za(例如-OCH2C02Me)。當(dāng) W是二取代的時(shí)， 一方面至少一個(gè)取代基選自囟代、(l-4C)烷基、(l-4C) 烷氧基、三氟曱基和氰基。當(dāng)Ri是三取代時(shí)， 一方面，至少一個(gè)，例 如至少二個(gè)取代基選自卣代、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、三氟曱基和氰 基。
當(dāng)R1被基團(tuán)《2-(01521153)<2&、基團(tuán)-X2-(CR52R53)a-X3-Za或基團(tuán)
-(0152115 -乂3-23取代時(shí)，R"和1153合適地是氳。
當(dāng)R^被Za取代時(shí)，其中Za是雜環(huán)，例如嗎啉代環(huán)，優(yōu)選Za不連接
于是鍵合連接氮原子的鄰位的Ri碳原子。
在一方面，T是N(以形成嘈、二唑環(huán))。在另一方面，T是CH(以形成 喺唑環(huán))。在其它方面，T是CMe。
在一實(shí)施方案中，Y是直接的鍵。
當(dāng)Y是基團(tuán)-X、CR⑧R")t時(shí)，乂6合適地是氧，t合適地是2-6的整數(shù)。
此外，Y是基團(tuán)(CH2)s,或更優(yōu)選-0(CH2)t-，其中s是l-6的整數(shù)， t是2-6的整數(shù)，尤其是s或t是3。
當(dāng)f是未取代的芳基或未取代的環(huán)烷基時(shí)，Y優(yōu)選不是直接的鍵。
R2合適的是取代的苯基或取代的雜芳基(例如上述列出的任何雜芳 基)，R"的合適實(shí)例包括苯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、環(huán)己基、哌 啶基和苯并噻唑基，R"更合適的是苯基。
當(dāng)R 是任選取代的環(huán)烷基時(shí)，它優(yōu)選是單環(huán)基團(tuán)例如(3-8C)環(huán)烷基 或(3-6C)環(huán)烷基。
當(dāng)W是取代的基團(tuán)時(shí)，它合適地被至少一個(gè)和任選超過(guò)一個(gè)取代 基-Z 、基團(tuán)-X-(CR42R43)U-Z 、基團(tuán)-X-(CR42r43)v-X、Z或基團(tuán) -(CR"R")v-XLz取代，其中一個(gè)或多個(gè)其它取代基可選自卣代、氰基、硝基、氨基、羥基或卣代(1-6C)烷基。優(yōu)選W被1或2個(gè)獨(dú)立地選自上 文或下文定義的取代基取代，更優(yōu)選被1個(gè)基團(tuán)取代。當(dāng)R 被2個(gè)基團(tuán) 取代時(shí)，優(yōu)選一個(gè)是如上定義的官能團(tuán)，例如卣代、-C02R，其中R2Q 是氫、(l-4C)烷基或烯丙基)或氰基，或一個(gè)取代基是(1-4C)烷基。 基團(tuán)Z或za的具體實(shí)例包括亞通式(x)、 (y)或(z)的基團(tuán)。
<formula>formula see original document page 17</formula>(x) <formula>formula see original document page 17</formula>(y)
<formula>formula see original document page 17</formula>(z)
其中每個(gè)環(huán)A或A，獨(dú)立地選自任選取代的雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基環(huán) 或任選取代的芳基環(huán)，每個(gè)R6G是任選取代的(1-6C)烷基、任選取代的 (2-6C)烯基或任選取代的(2-6C)炔基，和R"是任選取代的(1-6C)亞烷基、 任選取代的(2-6C)亞烯基或任選取代的(2-6C)亞炔基。
對(duì)于基團(tuán)A、 A，、 R^和R61,合適的任選取代基是官能團(tuán)。 基團(tuán)Z或Za的其它具體實(shí)例包括亞通式(zz),其中A、 R^和R61 和合適的任選取代基如亞通式(x)、 (y)和(z)中所定義。
<formula>formula see original document page 17</formula>(zz)
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是如上亞通式(x)的基團(tuán)，在一項(xiàng)實(shí)施 方案中，R"是亞結(jié)構(gòu)(a)的5-或6-元芳香環(huán)Z1、 Z2、 Z3和z4獨(dú)立地選自-CH-、 -016-或選自-0-、 -S-、 -N(R50)r-的雜原子，其中根據(jù)芳香環(huán)的需要，r是O或l,和R^是氬或(1-6C)烷基，Z"付加地可以是直接的鍵；
r4是基團(tuán)-X-(cr42r43)U-Z 、基團(tuán)-X-(CR42r4 -X匸Z或基團(tuán)-(CR42r43)v-X^Z,其中Z、 X、 X1、 R42、 R43、 u和v是如上定義的；
每個(gè)116獨(dú)立地選自卣代、氰基、硝基、氨基、羥基、囟代d-6烷基、基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR42R43)U-Z 、基團(tuán)-X^CR^R^v-X^Z或基團(tuán)-(CR^R^v-X^Z,其中Z、 X、 X1、 R42、 R43、 u和v是如上定義的。
W合適地是氟、氯或曱基。
合適的是，當(dāng)24是直接的鍵時(shí)，Z工或ZZ之一是雜原子，尤其是氧或疏。
優(yōu)選Z"不是直接的鍵。
在此情況下合適的是，zS和zS獨(dú)立地選自-CH-、 -CRM-或氮原子。合適的是，Zi是-CH-基團(tuán)。合適的是，Z1、 Z2、 z3和z4是-CH-。合適的是，R"和R"是氪。
當(dāng)Z^Z4之一是N(R5、，優(yōu)選它是Z2或Z3。當(dāng)21-24之一是-016-時(shí)，優(yōu)選它是ZZ或Z3。
在另一實(shí)施方案中，W是環(huán)烷基，例如亞通式(b)的環(huán)己基
其中R"是如上定義的，Ra、 Rb、 Re和Rd獨(dú)立地選自氫或如上定義的基團(tuán)R6。在另一其它實(shí)施方案中，f是雙環(huán)，它可以是雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜
環(huán)。例如112包含稠合6,6-元環(huán)或稠合5,6-元環(huán)，所述環(huán)的一個(gè)或兩者可是以不飽和的。該環(huán)的實(shí)例包括苯并咪唑(優(yōu)選通過(guò)苯環(huán)連接于基團(tuán)-Y-NH-)、茚滿基、茚基。尤其合適的雙環(huán)是部分飽和的，使得連接于基團(tuán)-Y-NH-的環(huán)是飽和的，稠合于芳香環(huán)。該環(huán)的具體實(shí)例是茚滿基環(huán)，例如2-茚滿基。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，112不可以是吡咯并(1,2七)噠溱。R"尤其是基團(tuán)Z。
合適的是，Z是芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基，其任何一個(gè)任選被官能團(tuán)或(l-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基取代。
Z優(yōu)選被官能團(tuán)或(1-6C)烷基取代，烷基被官能團(tuán)取代。該官能團(tuán)的具體實(shí)例包括-C(0)2R2Q或羧酸類似物或其生物電子等排物、-C(0)NR21R22和-NR"C(0)nR20,其中R20、 R21和R22是如上定義的。
在另一實(shí)施方案中，rz被z取代，z是任選取代的雜環(huán)基團(tuán)。作為
義，尤其包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌嗪、噻二唑基、(氧代)噠嗪基和(氧代)噻二唑基。
在另一實(shí)施方案中，rz被Z取代，Z是任選取代的烴基。作為任選取代的烴基的Z的合適實(shí)例包括(都任選取代的)(1-6C)烷基(例如(1-4C)烷基)、苯基、環(huán)烷基(例如金剛烷基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、結(jié)合(1-4C)烷基的環(huán)烷基(例如曱基環(huán)己基、乙基環(huán)己基、異丙基環(huán)己基、環(huán)己基甲基、乙基環(huán)丁基、環(huán)丁基曱基和甲基環(huán)戊基)和結(jié)合(1-4C)烷基的苯基(例如千基和甲基苯基(例如曱苯基))。
在另一實(shí)施方案中，f是被Z取代，Z是烴基和雜環(huán)基團(tuán)的任選取代的組合。作為烴基和雜環(huán)基的任選取代組合的Z的合適實(shí)例包括非芳香雜環(huán)，例如被(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、千基或環(huán)烷基(1-4C)烷基(例如環(huán)丙基曱基)取代的哌。秦基或哌咬基；氧化的雜環(huán)，例如被1或2個(gè)(1-4C)烷基(例如甲基)取代的氧代噠。秦或氧代噻二。秦；被1或2個(gè)(l-4C)烷基(例如曱基)取代的芳香雜環(huán)(例如吡啶基)。例如吡咬基曱基(其中曱基可進(jìn)一步被官能團(tuán)，例如羧基取代)、千基哌。秦基、(甲基)氧代噠。秦基、(曱基)氧代噻二唑基、(任選羧基取代的)曱基哌。秦基、(任選羧基取代的)甲基哌啶基甲基、(任選羧基取代的)二曱基哌啶基、(任選羧基取代的)乙基哌啶基和(環(huán)丙基甲基)哌嗪基。在另一實(shí)施方案中，W是被Z取代，Z是兩個(gè)雜環(huán)基團(tuán)的任選取代的組合，例如與哌。秦基結(jié)合的吡啶基。
基團(tuán)Z的合適取代基包括卣代、羥基、羧基、-。011112()[其中R加是氫、任選取代的烴基(例如(1-4C)烷基、節(jié)基、苯基、甲基苯基、苯乙基)或任選取代的雜環(huán)基(例如吡啶基)，其中n是1或2]、 -CONH2、-(30>^1121(其中R"選自氳、烷基和千基)、氰基、氨基、-NHC02(1-4C)烷基，和-CONR"R，其中NR"R"形成任選取代的雜環(huán))。
由NR"R"形成的含有O或1個(gè)選自O(shè)、 N和S的其它雜原子的環(huán)合適地可以是哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基或嗎啉代。由NR"R"形成的環(huán)還可稠合于其它環(huán)，例如從而含有與二氧戊環(huán)稠合的吡咯烷基環(huán)。
通常合適的R加是氬或選自(所有任選取代的)(1-4C)烷基、苯基、吡啶基、千基、苯乙基、曱基苯基和烯丙基。
通常R21和R22合適地分別獨(dú)立地選自氳，或選自(任選取代的)苯基、(l-4C)烷基和節(jié)基。
R2Q、 R"和R"(和由NR"R"形成的環(huán))合適地是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代，R2Q、 R"和R"的合適任選取代基包括卣代、氰基、羥基、(1-4C)烷氧基、羧基和-C02(l-4C)烷基。R21和R22的具體取代基是羥基，由NR21R22形成的環(huán)的具體取代基是輕基、羧基和-C02(l-4C)烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，r2被-X-(CR"R")u-Z取代，其中X優(yōu)選是O、 -NH-、 -NMe-或-S02NH-, u是0、 1或2， 1142和1143分別是氫，Z選自上述任何含義，尤其是嗎啉代或任選取代的苯基(例如曱氧基苯基)或甲基苯基。
在另一實(shí)施方案中，RM又被如上定義的官能團(tuán)取代，官能團(tuán)尤其可選自(1-4C)烷氧基、(l-4C)烷硫基和(l-4C)烷基磺酰基，其中上述(l-4)烷基可任選被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代。
用于本文中提及的羧酸類似物或生物電子等排物包括在ThePractice of Medicinal Chemistry, Wermuth CG. Ed.: Academic Press: NewYork, 1996， p203中定義的基團(tuán)。該類基團(tuán)的具體實(shí)例包括-s03h、S(0)2NHR13、 -S(0)2NH-C(0)R13 、 -CH2S(〇)2R13 、 -C(0)NHS(0)2R13 、畫C(O)NHOH、 -C(O)NHCN、 -CH(CF3)OH、 C(CF3)2OH、 "P(0)(OH)2和如下亞通式(a)-(i，)的基團(tuán)
20<formula>formula see original document page 21</formula>其中R"是(1-6C)烷基、芳基或雜芳基；R"是氳或(1-4C)烷基。應(yīng)當(dāng)理解, 在亞通式(a)-(i，)中，酮-烯醇互變現(xiàn)象是可能的，因此亞通式(a)-(i，)應(yīng)包 含其所有互變異構(gòu)體。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式(IZA),或其可藥用的鹽，
<formula>formula see original document page 22</formula>(IZA)
其中W選自苯基(被獨(dú)立地選自氟、氯、三氟曱基、曱氧基、二氟曱氧 基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、芐氧基、3-氯芐氧基、 苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、苯甲酰基和苯胺基的取代基任選取代和/ 或被1或2個(gè)氟取代)、2-吡啶基(被氯苯氧基、氯千氧基或甲氧基苯氧 基任選取代和/或被選自卣代、三氟曱基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基和氰基的取代基取代)、3-吡啶基(如2-吡咬基任選取代)、卣代嘧啶基和三氟
曱基噻唑基；
T是N、 CH或CMe; Z2是N或CH;
RZA1和RZA2獨(dú)立地選自氬或甲基；
R^是氫或曱基；
RZB是氬或甲基；
R"A是氟、氟、氯或甲基；
A是N或CH;
XZA是直接的鍵、-012-或-0-(除當(dāng)A是N時(shí)之外)； m是0、 1或2; n是O或1;
其前提是m+i^0、 1或2; p是0或1。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，對(duì)式(IZA)化合物，其中A是-CH-,含有A的 環(huán)的取代基(即乂2\吡啶基/苯基和羧基(烷基)基團(tuán))彼此是反式的。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，對(duì)式(IZA)化合物，其中A是-CH-,含有A的 環(huán)的取代基(即乂^-吡啶基/苯基和羧基(烷基)基團(tuán))彼此是順式的。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R^A在酰胺基團(tuán)的鄰位。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，R^A在酰胺基團(tuán)的間位。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，在式(IZA)化合物中
W是被l、 2或3個(gè)氟任選取代的苯基；
T是N、 CH或CMe,尤其是CH;
RZ^和RZA2都是氬；
RZA3是氫；
RZB是氫或曱基；
R"A是氟、氟、氯或曱基，尤其是氫；
A是CH;
XZA是直接的鍵；
m是0、 1或2;
n是0或1;
23其前提是m+n-0、 1或2; p是O或1。
在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上定義的式(IZA)化合物或其 鹽，其中T是CH和m是l, n是l和p是l。
在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上定義的式(IZA)化合物或其鹽 和其它任何部分的式(IZA)化合物或其鹽，其中RZB是氬。
為避免不確定，應(yīng)當(dāng)理解在本說(shuō)明書中當(dāng)基團(tuán),皮定義為'上文定義， 或'下文定義，時(shí)，所述基團(tuán)包含第一次出現(xiàn)和最寬定義以及每次和全 部該基團(tuán)的具體定義。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)取代基在烷基上含有兩個(gè)取代基時(shí)，其兩者由雜原子 連接(例如兩個(gè)烷氧基取代基)，則該兩個(gè)取代基不是烷基鏈相同碳原子 上的取代基。如果沒(méi)有另外提及，對(duì)具體基團(tuán)的合適任選取代基是本文 類似基團(tuán)所提到的那些。
式(I)化合物可形成穩(wěn)定的酸性或堿性鹽，在該情況下，作為鹽給藥 化合物將是合適的，可藥用的鹽可用常規(guī)方法制備，例如如下所述的方 法。
合適的可藥用的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、oc-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和(不 太優(yōu)選)氫溴酸鹽。同樣合適的是由磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面，合 適的鹽是堿性鹽，例如堿金屬鹽，例如鈉鹽、堿土金屬鹽，例如釣或鎂、 有機(jī)胺鹽，例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、 二千胺、N,N-二千基乙胺、三(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基 酸，例如賴氨酸。根據(jù)帶電官能團(tuán)的數(shù)量和陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)， 可存在超過(guò)一個(gè)陽(yáng)離子或陰離子，優(yōu)選的可藥用的鹽是鈉鹽。
然而，為在制備過(guò)程中促進(jìn)鹽的分離，優(yōu)選在選擇的溶劑中較少溶 解的鹽，無(wú)論是可藥用的或不是。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解式(I)化合物或其鹽可顯示互變現(xiàn)象，因此說(shuō) 明書中的結(jié)構(gòu)式圖僅能夠表示可能的互變形式之一。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明 包含抑制DGTA1活性的任何互變形式，不僅限制于結(jié)構(gòu)式圖中采用的 任何一種互變形式。
式(I)化合物或其鹽的前藥也包含在發(fā)明的范圍內(nèi)。
各種形式的前藥是本領(lǐng)域中已知的。該前藥衍生物的實(shí)例參見(jiàn)a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編輯(Elsevier, 1985)和Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, K. Widder等編輯(Acad醒c Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 編輯,和H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs"H. Bundgaard p. 113-191(1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard 等,Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);和
e) N. Kakeya等，Chem Pharm Bull, 32, 692(1984)。
前藥的實(shí)例是本發(fā)明化合物體內(nèi)可裂解的酯。含有羧基的本發(fā)明化 合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如可藥用的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生 母體酸。羧基的可藥用的酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基；(1-6C) 烷氧基曱基酯，例如曱氧基曱基；(l-6C)鏈烷酰氧基曱基酯，例如新戊 酰氧基甲基；苯鄰二甲?；ィ?3-8C)環(huán)烷氧羰基氧基(l-6C)烷基酯，例 如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-曱基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基；(l-6C)烷氧羰基氧基乙基酯，例如1-曱氧羰基氧基 乙基；氨基羰基甲基酯和其單-或二-N-((l-6C)烷基)形式，例如N,N-二甲 基氨基羰基曱基酯和N-乙基氨基羰基曱基酯；可由在本發(fā)明化合物中的 任何羧基形成。包含羥基的本發(fā)明的化合物的體內(nèi)可裂解酯是例如可藥 用的鹽，它在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體羥基。羥基的合適可藥用的酯 包括(l-6)鏈烷酰基酯，例如乙?；ィ缓捅綍貂；?，其中苯基可被氨 基甲基或N-取代的單-或二-(l-6C)烷基氨基曱基取代，例如4-氨基甲基 苯甲?；ズ?-N,N-二曱基氨基曱基苯甲酰基酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式(I)的某些化合物包含不對(duì)稱取代的碳 和/或硫原子，因此可存在并分離成旋光和外消旋形式，某些化合物可顯 示多晶型形態(tài)。應(yīng)理解，本發(fā)明包含任何外消旋、旋光、多晶型或立體 異構(gòu)體形式或其混合物，該形式具有用于抑制DGTA1活性的性質(zhì)，本 領(lǐng)域已知如何制備旋光形式(例如通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過(guò) 由旋光原料合成、通過(guò)手性合成、通過(guò)酶拆分、通過(guò)生物轉(zhuǎn)化或通過(guò)用 手性固定相的色i普分離)和如何用下文描述的標(biāo)準(zhǔn)試-險(xiǎn)測(cè)定抑制DGTA1 活性的效價(jià)。還應(yīng)理解，某些式(I)化合物和其鹽可存在溶劑化以及非溶劑形式，
例如水合形式，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包含抑制DGAT1活性的所有該溶劑化 形式。
如上所述，我們發(fā)現(xiàn)具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物， 它們通常具有良好物理和/或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在本發(fā)明一項(xiàng)實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物。在另一實(shí)施方案中， 其提供式(I)化合物的可藥用的鹽。在另一實(shí)施方案中，其提供式(I)化合 物的前藥，尤其是體內(nèi)可裂解的酯。在其它實(shí)施方案中，其提供式(I)化 合物的前藥的可藥用的鹽。本文提及的式(I)化合物通常應(yīng)考慮同樣適用 于式(IZA)化合物。
本發(fā)明的更加優(yōu)選的化合物是每個(gè)實(shí)施例，其提供本發(fā)明的進(jìn)一步 的獨(dú)立方面。在其它方面，本發(fā)明還含有實(shí)施例的任何兩個(gè)或多個(gè)化合 物。
在其它方面，其提供任何一個(gè)或多個(gè)如下化合物或其鹽；
反_2-{4-[4-({2-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-1,3-喺唑-4-羰基}氨基)苯基] 環(huán)己基)乙酸曱酯；
反_2-{4-[4-({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,3-嚅唑-4-羰基}氨基)苯基]環(huán) 己基}乙酸曱酯和
反_2_{4-[4-({2-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-1,3-哺唑-4-羰基}氨基)他啶-2-基]環(huán)己基〉乙酸甲酯。
方法
式(I)化合物和其可藥用的鹽可用適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任 何已知方法制備，該方法在用于制備式(I)化合物或其可藥用的鹽時(shí)，提 供本發(fā)明的其它方面。
在其它方面，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽可通過(guò)如 下方法a)-c)制備(其中所有變量如上述式(I)化合物中所定義，除非另有 說(shuō)明)
a) 式(I)化合物反應(yīng)以形成另一式(I)化合物；
b) 式(2)的胺與式(3)的羧酸化合物反應(yīng)；
26<formula>formula see original document page 27</formula>c)當(dāng)R 被哌漆基取代時(shí)，通過(guò)哌。秦氮與R、LG反應(yīng)，其中LG是 離去基團(tuán)，例如鹵素，115是烴基或合適的官能團(tuán)，例如?；?br> <formula>formula see original document page 27</formula>(5)
d)當(dāng)f是芳基，被芳基取代時(shí)，通過(guò)過(guò)渡金屬催化的芳香取代(如 果需要，用NH保護(hù))，例如<formula>formula see original document page 27</formula>
苯基硼酸
e)當(dāng)W被哌。秦基取代時(shí)，通過(guò)哌。秦氮與R、CHO(其中115是例如炔 基)的還原烷基化，例如
<formula>formula see original document page 27</formula>f)卣代(例如碘代)W與式(7)酰胺反應(yīng)，隨后除去保護(hù)基團(tuán)P1,其中 P1是例如千基或三甲基曱硅烷基乙氧基曱基(SEM),例如<formula>formula see original document page 28</formula>(7)
其中Hal是面素，隨后如果需要，除去任何保護(hù)基團(tuán)和/或形成其鹽。 在上述方案中，r1、 r2、 t、 Y和rS中如上所述的，應(yīng)理解，當(dāng)y
是直接的鍵時(shí)，方法a、 b和f適用于式(IZA)化合物。 方法a)
將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另 一化合物的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的，包括官能團(tuán)互相轉(zhuǎn)化，例如水解(尤其是酯水解)、氧化或還原(例 如酸還原成醇，或除去N保護(hù)基團(tuán))，和/或釆用反應(yīng)的其它官能團(tuán)化， 例如酰胺或金屬催化偶合，或親核置換反應(yīng)。進(jìn)行酯水解的合適方法是 例如，對(duì)于叔丁基酯采用酸催化(例如用三氟乙酸)，或?qū)τ诤线m的酯使 用鈀催化裂解(例如使用乙酸鈀和三苯基膦)。
方法b)
其中Y不是直接的鍵或其中R"不是芳香基的式(2)化合物可通過(guò)本 領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。例如氨(或合適的胺，例如千胺或N,N-二千基胺)與酮或醛R2Y=0的還原烷基化(隨后根據(jù)需要脫保護(hù))得到 R2-Y-NH2?；蛘?，胺或胺等同物(例如Gabriel試劑或胍)用卣化物 r、Y-X(其中X是卣化物)烷基化(隨后根據(jù)需要N-脫保護(hù)或水解)提到所 需的式(2)化合物。
對(duì)其它定義的Y或112的式(2)化合物可通過(guò)其它方法中的金屬催化 偶合或親核置換反應(yīng)制備。式(2)化合物尤其可通過(guò)還原式(2A)化合物制 備。
R2-Y-N02 (2A)
式(2A)化合物可根據(jù)W基團(tuán)和Y的性質(zhì)通過(guò)金屬催化偶合或親核 置換反應(yīng)制備，例如式(2A)化合物的生產(chǎn)方法可如下表示其中Y是直接的鍵的方法(b)的實(shí)例如方案1-3中所示(其中尺6表示R: 的任選取代基)
方菜1
方案2
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
式(2)的某些化合物還可帶有手性中心或可存在不同的異構(gòu)形式，例 如順/反異構(gòu)體，可如以下方案4所示制備單個(gè)的異構(gòu)體。
<formula>formula see original document page 30</formula>
方案4
方案4所示的方法還可使用環(huán)己烯酮作為原料，通過(guò)使用已知的非 此即彼的手性催化劑和/或手性配位體得到相對(duì)的立體化學(xué)。雙環(huán)酮中間 體的精心制備可用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如用Wittig或烯醇化物/ 烯醇醚化學(xué)，任選隨后根據(jù)需要官能團(tuán)化(例如烷基化)和官能團(tuán)互相轉(zhuǎn) 化得到式(2)化合物(其中Ra和Rb可分別例如是氬或(任選取代的)烷基)。 非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可用方法分離。
可采用SNAr化學(xué)(在本領(lǐng)域已知的條件下)制備某些式(2)化合物， 如方案5所示(其中R是例如烷基，X是例如Br或Cl, n是例如0-4, 基團(tuán)A可以是(雜)芳基環(huán)、飽和環(huán)或烷基鏈)。<formula>formula see original document page 31</formula>
其中T是CH的式(3)化合物(式(3a))可通過(guò)式(8)的脲與溴丙酮酸乙酯反 應(yīng)，隨后水解制備。式(8)的脲是商業(yè)可獲得的或可通過(guò)相應(yīng)(取代的)(雜 芳基)胺(R^NH2)與氰化鉀反應(yīng)制備。其中T是CMe的式(3)化合物可類 似制備。
<formula>formula see original document page 31</formula>
Tetrahedron 1992, 48, 6335-6360),其中R9是(1-6C)烷基或(2-6C)烯基(例 如烯丙基)與式(10)的芳香化合物，其中L表示氯、溴、碘或三氟曱磺酰 氧基，的鈀催化偶合(參見(jiàn)Hartwig等J Org Chem, 2002, 67, 6479-6486),
隨后酯水解制備。進(jìn)行酯水解的合適方法是例如，如果R是叔丁基，使 用酸催化(例如使用三氟乙酸)，或如果R是烯丙基，例如鈀催化裂解(例 如用乙酸鈀和三苯基膦)。(9)
<formula>formula see original document page 32</formula>(10)
式(2)化合物可與式(3)化合物在形成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)條件下偶合，例如 使用合適的偶合反應(yīng)，例如用EDAC,任選在DMAP存在下在合適溶劑， 例如DCM 、氯仿或DMF中在室溫下進(jìn)行的碳化二亞胺偶合反應(yīng)。
式(3b)化合物的堿金屬鹽也可用于與式(2)化合物的偶合。
方法c)
式(5)化合物可與酰氯或石黃酰氯在石咸，例如三乙胺或吡啶存在下在合 適溶劑，例如DMF中反應(yīng)。 方法d)
式(6)化合物可與芳基硼酸在合適的催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O) 和合適堿，例如^壽酸鉀存在下在合適的溶劑，例如DME-水(2:1)中在 0-100C用微波加熱反應(yīng)。
方法e)
式(5)化合物可與酪在合適的酸，例如乙酸，和還原劑，例如硼氪化 鈉存在下在合適溶劑，例如DCM中反應(yīng)。 方法f)
式(7)化合物可與芳基溴、芳基碘、芳基三氟曱磺酸鹽、雜芳基溴或 雜芳基碘在合適催化劑，例如碘化亞銅(I)、合適的二胺配位體，例如反 -N,N，-二甲基-1，2-環(huán)己基二胺和合適的堿，例如磷酸鉀在合適的溶劑， 例如DMF或二嚅烷中在80-110C加熱反應(yīng)。
和/或R3，可在上述方法之前或之后用標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)引入或通過(guò)常 規(guī)官能團(tuán)改性產(chǎn)生，本身包括在本發(fā)明的方法中。該反應(yīng)可將式(I)的一 種化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物。該反應(yīng)和改性包括，例如通過(guò)芳 香取代反應(yīng)引入取代基、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化。用 于該方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域已知的。芳香取代反應(yīng)的具體實(shí) 例包括用濃硝酸引入硝基，用例如酰囟和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；挥猛榛栈锖蚅ewis酸(例如三氯化鋁) 在Fnedel Crafts條件下引入烷基；和引入囟素基團(tuán)。改性的具體實(shí)例包 括通過(guò)例如用鎳催化劑催化氫化或在鹽酸存在加熱下用鐵處理將硝基 還原成氨基；烷硫基氧化成烷基亞硫?；蛲榛酋；?。
如果不能商業(yè)獲得，用于例如上述方法的所需原料可通過(guò)選自標(biāo)準(zhǔn) 有機(jī)化學(xué)方法、類似于已知的結(jié)構(gòu)類似的化合物的合成方法、在以上參 考文獻(xiàn)中描述或說(shuō)明的方法或類似于上述方法或?qū)嵤├龇椒ǖ姆?法制備。對(duì)反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)，讀者進(jìn)一步參考Advanced Organic Chemistry、 第5版,Jerry March and Michael Smith, John Wiley & Sons 2001出版。
顯然式(I)化合物的某些中間體也是新的，它們提供發(fā)明的單獨(dú)獨(dú)立 方面。
同樣顯然的是，在某些本文提到的反應(yīng)中，會(huì)必需/需要保護(hù)化合物 中任何敏感基團(tuán)。保護(hù)是必需或需要的情況是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的， 該保護(hù)的合適方法也是同樣。常規(guī)保護(hù)基團(tuán)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用(例如參 見(jiàn)T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)。
根據(jù)所除去的保護(hù)基團(tuán)，可用文獻(xiàn)描述的或熟練化學(xué)家已知的任何 常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，該方法被選擇以對(duì)分子的其它基團(tuán)最小的干擾 有效除去保護(hù)基團(tuán)。
因此，如果反應(yīng)物包括，例如基團(tuán)，例如氨基、羧基或羥基，在本 文提到的某些反應(yīng)中，將需要保護(hù)這些基團(tuán)。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是，例如，?；?，例如鏈烷?；?，例如 乙?；减；?，例如苯曱?；?、曱硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或芳 基甲基，例如千基。用于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將需要根據(jù)所選擇 的保護(hù)基團(tuán)變化。因此，酰基，例如鏈烷?；蚍减；衫缤ㄟ^(guò)用合 適的堿，例如堿金屬氬氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去?；蛘?，甲 硅烷基，例如三曱基曱硅烷基或SEM可例如通過(guò)氟化物或通過(guò)含水酸 除去；芳基曱基，例如千基可例如通過(guò)在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化 除去。
氨基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如酰基，例如鏈烷?；?，例如乙酰基、烷 氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基曱氧基羰基，例如千氧基羰基，或芳?；?，例如苯甲酰基。用于上述保護(hù)基團(tuán) 的脫保護(hù)條件根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的選擇需要改變，因此，例如酰基，例如鏈 烷?；蛲檠趸驶蚍减；赏ㄟ^(guò)用合適的堿，例如堿金屬氫氧化 物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去?；蛘撸；缡宥⊙趸驶衫?如通過(guò)用合適的酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理除去，而芳 基曱氧基羰基，例如芐氧基羰基可例如在催化劑，例如鈀/碳存在下氳化 或通過(guò)用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)硼處理除去。用于伯氨基的合適 其它保護(hù)基團(tuán)是苯鄰二曱?；?，它可通過(guò)用烷基胺，例如二曱基氨基丙
胺或2-羥基乙胺或用肼處理除去。
用于羧基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，它們
可例如通過(guò)用堿，例如氫氧化鈉水解除去，或例如叔丁基，它可例如通 過(guò)用酸，例如有4幾酸，例如三氟乙酸處理除去，或例如千基，它可例如 通過(guò)在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化除去。 樹脂也可用作保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)除去，或可在稍后的反應(yīng)步驟或加工過(guò)程中除去。
熟練有機(jī)化學(xué)家能夠使用和適用在上述參考文獻(xiàn)及其所附實(shí)施例 和本文實(shí)施例中包含和提及的信息以得到所需的原料和產(chǎn)物。
除去任何保護(hù)基團(tuán)和形成可藥用的鹽是普通有機(jī)化學(xué)家用標(biāo)準(zhǔn)技 術(shù)的技能，此外，對(duì)這些步驟上文已提供了詳細(xì)說(shuō)明。
當(dāng)需要本發(fā)明化合物的旋光形式時(shí)，它可通過(guò)使用旋光原料(例如通 過(guò)合適反應(yīng)步驟的不對(duì)稱誘導(dǎo)形成)，或通過(guò)用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分化合物或中 間體的外消旋形式，或通過(guò)非對(duì)映體(如果產(chǎn)生的話)的色譜分離進(jìn)行上 述方法之一得到。酶學(xué)技術(shù)也可用于制備旋光化合物和/或中間體。
同樣，當(dāng)需要本發(fā)明的化合物的純區(qū)域異構(gòu)體時(shí)，它可通過(guò)采用純 區(qū)域異構(gòu)體為原料或通過(guò)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合 物進(jìn)行上述方法之一得到。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供了藥物組合物，其含有與可藥用的
賦形劑或載體混合的如上定義的式(I)和(IZA)的化合物或其可藥用的鹽。
用于上述方法中的某些中間體是新的，它們形成本發(fā)明的其它方
面，更具體地，式(4)化合物形成本發(fā)明的其它方面。
本發(fā)明的組合物可以是適用口服形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、含水或油懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、局部使用形 式(例如膏、軟膏、凝膠或含水或油溶液或懸浮液)、通過(guò)吸入給藥形式(例 如細(xì)粉碎粉末或液體氣溶膠)、用于吹入給藥形式(例如粉碎粉末)或用于 腸胃外給藥形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉或肌肉定量給藥的無(wú)菌含 水或油溶液或用于直腸定量給藥的栓劑)。
本發(fā)明的給藥可通常常規(guī)方法用本領(lǐng)域已知的常規(guī)藥物賦形劑得 到，因此用于口服的組合物可含有，例如一個(gè)或多個(gè)著色、增甜、調(diào)味 和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適可藥用的賦形劑包括，例如惰性載體，例如乳 糖、碳酸鈉、磷酸鉤或碳酸《丐、造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸、 粘合劑，例如淀粉、潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石、防腐劑， 例如乙基或丙基對(duì)羥基苯曱酸酯和抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑制劑 可以是未涂覆或涂覆以改進(jìn)其崩解和隨后活性成分在胃腸道中的吸收 或以改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在此情況下使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)涂覆劑
和方法。
口服組合物可以是硬明膠膠嚢形式，其中活性成分與惰性固體稀釋 劑，例如碳酸釣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟膠嚢，其中活性成分 與水或油，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
含水懸浮液通常含有細(xì)粉形式的活性成分和一種或多種懸浮劑，例 如羧基曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚
乙烯基吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散或增濕劑，例如卵磷脂或 烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈 脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七環(huán)氧乙烷鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸 和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇單油酸 酯，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如 聚環(huán)氧乙烷脫水山梨糖醇單油酸酯。含水懸浮液還可含有一種或多種防 腐劑(例如乙基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色 劑、調(diào)味劑和/或增甜劑(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖)。
含油懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(例如落花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中配制。含油懸浮液可還 含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟基醇，可加入增甜劑，例如如上 列出的那些和調(diào)味劑以提供美味的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑，例如抗壞血酸防腐。
適用于通過(guò)加入水制備含水懸浮液的可分散粉末或顆粒通常含有 活性成分和分散或增濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散或 增濕劑和懸浮劑已如上所述舉例，也可存在附加的賦形劑，例如增甜、 調(diào)味和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液形式，油相可以是植物 油，例如橄欖油或落花生油或礦物油，例如液體石蠟或其任一的混合物。 合適的乳化劑可以是例如天然橡膠，例如阿拉伯樹膠或黃芘膠、天然磷 脂，例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(例如脫 水山梨糖醇單油酸酯)和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧 乙烷脫水山梨糖醇單油酸酯，乳液還可含有增甜、調(diào)味和防腐劑。
糖漿和酏劑可用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿巴斯甜 糖或蔗糖配制，還可含有潤(rùn)滑劑、防腐劑、調(diào)味和/或著色劑。
藥物組合物還可以是無(wú)菌可注射含水或油懸浮液，它可才艮據(jù)已知的 方法用 一種或多種如上所述的合適的分散或增濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌 可注射制劑還可以是在無(wú)毒注射用稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶劑
或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
用于吸入給藥的組合物可以是用于以含有細(xì)粉固體或液滴的氣溶 膠分散活性成分的常規(guī)加壓氣溶膠形式?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣溶膠推進(jìn)劑， 例如揮發(fā)性氟代烴或烴，氣溶膠裝置方便地用來(lái)分散計(jì)量的活性成分。
有關(guān)制劑的其它息，參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),第5巻章節(jié)25.2, Pergamon Press 1990。
與 一 種或多種賦形劑混合以生產(chǎn)單 一 劑量形式的活性成分的數(shù)量 將需要根據(jù)所治療的宿主和特定給藥途徑變化。例如用來(lái)向人體口服給 藥的制劑通常將含有與合適和常規(guī)數(shù)量賦形劑混合的0.5mg-2g活性成 分，賦形劑可以為總組合物重量的約5-約98%。劑量單位形式將通常含 有約lmg-約500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和劑量制度的其它信息， 參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), 第5巻章節(jié)25.3, Pergamon Press 1990。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供了在通過(guò)治療的人或動(dòng)物體的治療 方法中使用的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽。本文提及的式(I)化合物應(yīng)理解為同等地提及了式(I)和(IZA)化合物。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制DGAT1活性，因而感興趣于其降低 血糖作用。
本發(fā)明的其它方面是用作藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
同樣，存在用作在溫血?jiǎng)游铮缛梭w中產(chǎn)生DGAT1活性抑制的 藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
尤其是存在用作在溫血?jiǎng)游?，例如人體中治療糖尿病和/或肥胖的藥 物的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽 在生產(chǎn)在溫血?jiǎng)游?，例如人體中用于產(chǎn)生DGAT1活性抑制的藥物中的 用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽 在生產(chǎn)在溫血?jiǎng)游铮缛梭w中用于治療糖尿病和/或肥胖的藥物中的用 途。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供用于在溫血?jiǎng)游?，例如人體中產(chǎn)生 DGAT1活性抑制的藥物組合物，其含有與可藥用的賦形劑或載體混合 的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供用于在溫血?jiǎng)游铮缛梭w中治療 糖尿病和/或肥胖的藥物組合物，其含有與可藥用的賦形劑或載體混合的 如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供在需要治療的溫血?jiǎng)游?，例如人體 中產(chǎn)生DGAT1活性抑制的方法，其包括向所述動(dòng)物給藥有效量的如上 定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供在需要治療的溫血?jiǎng)游?，例如人體 中治療糖尿病和/或肥胖的方法，其包括向所述動(dòng)物給藥有效量的如上定 義的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
如上所述，用于治療或預(yù)防治療特定疾病癥狀的所需劑量大小將需 要根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度變化。優(yōu)選 采用l-50mg/kg范圍的日劑量，然而，日劑量將需要根據(jù)所治療的宿主、 給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度變化。因此最佳劑量由治療任何具 體患者的從業(yè)者確定。
如上所述，本發(fā)明定義的化合物感興趣于其抑制DGAT1活性的能力，因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、延緩或治療一定范圍的疾病癥
狀，包括糖尿病，更具體地為1I型糖尿病(T2DM)和由其產(chǎn)生的并發(fā)癥(例 如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病)、葡萄糖耐量異常(IGT)、禁食葡萄糖異常 癥狀、代謝性酸中毒、酮癥、代謝障礙綜合癥、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、 肥胖和肥胖相關(guān)癥狀(包括末梢血管疾病，(包括間隙性跛行)、心力衰竭 和某些心肌病、心肌缺血、大腦缺血和再灌注、高脂血、動(dòng)脈硬化、不 孕和多嚢卵巢綜合癥)；本發(fā)明的化合物還用于肌無(wú)力、皮膚疾病，例如 痤瘡、早老性癡呆、各種炎性疾病(例如牛皮癬)、HIV感染、炎性腸綜 合癥和炎性腸疾病，例如克羅恩氏病和大腸潰瘍。
尤其本發(fā)明的化合物感興趣于預(yù)防、延緩或治療糖尿病和/或肥胖和 /或肥胖相關(guān)疾病。在一方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、延緩或治療糖 尿病。在另一方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、延緩或治療肥胖。在其 它方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、延緩或治療肥胖相關(guān)疾病。
本文所述的DGAT1活性抑制可作用唯一治療使用或與一種或多種 其它物質(zhì)和/或用于所治療癥狀治療聯(lián)合使用。該聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、 依次或分別給藥治療的單個(gè)組分實(shí)現(xiàn)。同時(shí)治療可以在單一 片劑中或在 分開(kāi)的片劑中，例如該聯(lián)合治療在治療代謝綜合癥中是有益的[定義為腹 部肥胖(由對(duì)照種族和性別分割點(diǎn)的腰圍測(cè)量)并加上以下任何逸種高 甘油三酯(>150mg/dl ; 1.7mmol/l); 低HDLc(對(duì)男性<40mg/dl或 <1.03mmol/l,對(duì)女性〈50mg/dl或1.29 mmol/l)或低HDL治療(低密度脂 蛋白)；高血壓(SBP^130mmHgDK^85mmHg)或高血壓治療；和高血糖 癥(禁食血漿葡萄糖^100mg/dl或5.6mmol/l或葡萄糖耐量異?；蛳忍焯?尿病》International Diabetes Federation & input, 來(lái)自IAS/NCEP]。
該聯(lián)合治療可包括如下主要種類
1) 抗肥胖治療，例如通過(guò)對(duì)食物攝取、營(yíng)養(yǎng)吸收或能量消耗作用引 起體重降低的治療，例如奧利司他、西布曲明等。
2) 胰島素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)，膳食 葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列萘)；
3) 改善腸促胰島素作用的藥物(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1 激動(dòng)劑)；
4) 胰島素敏感藥物，包括PPARY激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酉同) 和具有結(jié)合的PPARa和y活性的藥物；
385) 調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(例如曱福明二曱雙胍、果糖1,6 二磷 酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、肝糖合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激
酶活化劑)；
6) 用來(lái)降低腸的葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)；
7) 預(yù)防葡萄糖腎的再吸收的藥物(SGLT抑制劑)；
8) 用來(lái)治療長(zhǎng)期高血糖癥的并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制
劑)；
9) 抗血脂異常藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如沙坦類)、 PPARa-激動(dòng)劑(貝特類，例如吉非羅齊)、膽汁酸螯合劑(消膽胺)、膽固 醇吸收抑制劑(植物甾醇，合成抑制劑)、膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙 堿酸及其類似物(尼亞斯和緩釋制劑)；
10) 抗高血壓藥，例如P-阻斷劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)、ACE 抑制劑(例如賴諾普利)、鈣拮抗劑(例如硝苯地平)、血管緊縮素受體拮抗 劑(例如坎地沙坦)、a拮抗劑和利尿劑(例如利尿磺胺、噻口秦化物)；
11) 止血法調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成藥、纖維蛋白溶解活化劑和抗 血小板藥；凝血酶拮抗劑、Xa因子抑制劑、VIIa因子抑制劑)；抗血小 板藥(例如阿斯匹林、氯吡格雷)、抗凝血藥(例如肝磷脂和低分子量類似 物、水蛭素)和華法令阻凝劑)；
12) 拮抗胰高血糖素作用的藥物；和
13) 消炎藥，如非類固醇消炎藥(例如阿斯匹林)和類固醇消炎藥(例 如可的爭(zhēng)》)。
除在治療藥物中的用途外，式(I)化合物和其可藥用的鹽還作為新治 療藥物開(kāi)發(fā)部分，用作藥理學(xué)工具在用于評(píng)價(jià)DGAT1活性抑制劑在實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物，例如貓、狗、免、猴、大鼠和小鼠中的效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn) 系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化。
如上所述，所有化合物和其相應(yīng)的可藥用的鹽用于抑制DGAT1。 式(I)化合物和其相應(yīng)可藥用的酸加成鹽抑制DGAT1的能力可采用如下 酶試-瞼it明
人體酶試驗(yàn)
用于識(shí)別DGAT1抑制劑的體外試-瞼用在作為酶源的昆蟲細(xì)J包膜中 表達(dá)的人體DGATl(Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023)。簡(jiǎn) 言之，sf9細(xì)胞用含有人體DGAT1編碼序列的重組昆蟲桿狀病毒感染，48小時(shí)后收獲。細(xì)胞通過(guò)超聲波降解法溶解，通過(guò)在4。C以28000rpm 離心l小時(shí)分離膜，用41%的蔗糖梯度。收集間期的膜餾分，洗滌和貯 存的液氮中。
DGAT1活性通過(guò)改進(jìn)Coleman(Methods m Enzymology 1992, 209, 98-102)描述的方法測(cè)試。l-10pM的試-驗(yàn)化合物在塑津+管中用在200|ul 總試-驗(yàn)體積中的0.4^g膜蛋白、5mM MgCl2和10 0|uM 1,2 二油?；?sn-甘油培養(yǎng)。通過(guò)加入"C油?；o酶A(30iuM最終濃度)開(kāi)始反應(yīng)，在室 溫下培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)加入1.5mL2-丙醇庚烷水(80:20:2)停止反應(yīng)， 通過(guò)加入lmL庚烷和0.5mL 0.1 M碳酸鹽緩沖液pH 9.5將放射活性的三 油精產(chǎn)物分離入有機(jī)相。DGAT1活性通過(guò)用液體閃爍照相法計(jì)算上庚 烷層等分試樣定量。
用此方法，化合物通過(guò)顯示具有IC5Q<20|liM，尤其是〈10iliM,更尤 其是〈lluM的活性，實(shí)施例2顯示IC5。=32^iM。
式(I)化合物和其相應(yīng)可藥用的酸加成鹽抑制DGAT1的能力可進(jìn)一 步用如下全細(xì)胞試-驗(yàn)l)和2)說(shuō)明
1)在3T3細(xì)胞中測(cè)量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞3T3細(xì)胞以在6孔板 中融合，通過(guò)在含有10%胎牛血清、1lag/mL胰島素、0.25)iM地塞米松 和0.5mM異丁基曱基黃噤呤的培養(yǎng)基中培養(yǎng)誘導(dǎo)細(xì)胞分化。48小時(shí)后， 細(xì)胞再保存在含有10%胎牛血清和l|ug/mL胰島素的培養(yǎng)基中4-6天。 對(duì)于實(shí)-驗(yàn)，培養(yǎng)基改變成無(wú)血清培養(yǎng)基，細(xì)胞用溶解在DMSO中的化合 物(最終濃度0.1%)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)在每個(gè)孔中加入0.25 mM乙酸 鈉和1pCi/mL"C-乙酸鈉2小時(shí)測(cè)量De novo脂肪生成(J. Biol. Chem., 1976, 251， 6462-6464)。細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌，溶解在1%十二 烷基硫酸鈉中。取出等分試樣用蛋白質(zhì)脫除裝置(Perbio)根據(jù)Lowry方法 (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265畫275)測(cè)量蛋白質(zhì)。根據(jù)Coleman方法 (Methods in Enzymology, 1992， 209， 98隱104)用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2) 混合物隨后用水和庚烷等分試樣將脂質(zhì)提取到有機(jī)相。收集有機(jī)相，在 氮?dú)饬髦姓舭l(fā)溶劑，提取物溶解在異己烷:乙酸(99:1)中，根據(jù)Silversand and Haux方法(1997)經(jīng)正常相高性能液相色語(yǔ)(HPLC)分離脂質(zhì)，用 Lichrospher 二醇5,4 x 250mm柱和異己烷乙酸(99:1)和異己烷:丙-2-醇: 乙酸(85:15:1)的梯度溶劑體系，流量為lmL/分鐘。在甘油三酯餾分中加
40入的放射性標(biāo)記用連接HPLC機(jī)器的 Radiomatic Flo-one Detector(Packard)分坤斤。
2)在MCF7細(xì)胞中測(cè)量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)人體乳房上皮(MCF7)細(xì)胞以在6 孔板中融合。對(duì)于實(shí)驗(yàn)，將培養(yǎng)基改變成無(wú)血清培養(yǎng)基，細(xì)胞用溶解在 DMSO中的化合物(最終濃度0.1%)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)在每個(gè)孔中加 入50mM乙酸鈉和3iuCi/mL"C-乙酸鈉3小時(shí)測(cè)量De novo脂肪生成(J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464)。細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌，溶 解在1%十二烷基硫酸鈉中。取出等分試樣用蛋白質(zhì)脫除裝置(Perbio)根 據(jù)Lowry方法(J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275)測(cè)量蛋白質(zhì)。根據(jù) Coleman方法(Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104)用庚烷:丙隱2-醇:水(80:20:2)混合物隨后用水和庚烷等分試樣將脂質(zhì)提取到有機(jī)相。收 集有機(jī)相，在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)溶劑，提取物溶解在異己烷:乙酸(99:1)中， 根據(jù)Silversand and Haux方法(J. Chromat. B， 1997, 703, 7-14)經(jīng)正常 相高性能液相色譜(HPLC)分離脂質(zhì)，用Lichrospher 二醇5,4x250mm柱 和異己烷乙酸(99:1 )和異己烷:丙-2-醇乙酸(85:15:1)的梯度溶劑體系，流 量為lmL/分鐘。在甘油三酯餾分中加入的放射性標(biāo)記用連接HPLC儀器 ^K/ Radiomatic Flo-one Detector(Packard)分才斤。
在上述其它藥物組合物、過(guò)程、方法、用途和藥物生產(chǎn)特征中，本 文描述的本發(fā)明的化合物的其它和優(yōu)選實(shí)施方案同樣適用。
實(shí)施例
本發(fā)明用如下實(shí)施例舉例說(shuō)明，除非另有說(shuō)明，其中
(i) 溫度以攝氏度(。C)給出；操作在室溫下，即18-25。C的溫度范圍 和在惰性氣體氣氛，例如氬氣中進(jìn)行；
(ii) 有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥；溶劑蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓 (600-4000Pa; 4.5-30mmHg)進(jìn)行，浴溫至多60。C;
(iii) 色謙法是指硅膠快速色譜法，其中Biotage藥筒是指含有 KP-SILTM硅膠，60A的藥筒，粒徑32-63mM,由Biotage提供，a division ofDyaxCorp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;
(iv) 通常反應(yīng)過(guò)程用TLC跟蹤，反應(yīng)時(shí)間僅示例給出；(V)收率僅示例給出，不是必需的，它們可通過(guò)勤勉的方法進(jìn)展獲
得；如果需要更多的物質(zhì)，重復(fù)制備過(guò)程；
(vi) 如果給出，NMR數(shù)據(jù)(1H)是主要診斷質(zhì)子的5值形式，以相對(duì)于四曱基硅烷(TMS)每百萬(wàn)份的份數(shù)(ppm)給出，在300或400MHz(除非另有說(shuō)明)用全氘化二甲基亞砜(DMS0-d6)作溶劑測(cè)定，除非另有說(shuō)明；峰多樣性如下說(shuō)明s,單峰；d,雙重峰；dd,雙重雙重峰；dt,雙重三重峰；dm,雙重多重峰；t，三重峰，q，四重峰；m,多重峰；br，
寬峰；
(vii) 化學(xué)符號(hào)具有其通常的含義；使用SI單位和符號(hào)；(viii) 溶劑比率按體積體積(v/v)給出；
(ix) 質(zhì)譜(MS)(loop)用配備HP1100檢測(cè)器的Micromass PlatformLC記錄，除非另有說(shuō)明，提出的質(zhì)量離子是(MH+);
(x) LCMS(液相色譜-質(zhì)譜)用包括配備Waters 996 Photodiode array檢測(cè)器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS的系統(tǒng)記錄，使用Phenomenex Gemini 5u C18 110A 50x2mm柱，以l.lml/mm流量用5%(水/乙腈(1:1)+1%甲酸)洗脫，梯度為在最初4分鐘，乙腈由0-95%增加，7^平衡(95-0%),系統(tǒng)中HPLC滯留時(shí)間以分鐘記錄除非另有說(shuō)明，提出的質(zhì)量離子是(MH+);
(xi) 在注明相分離藥筒時(shí)，由使用ISOLUTE Phase Separator 70ml柱,由Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan,CF82 8 AU, United Kingdom提供；
(xii) 如果提及SihCycle藥筒，是指含有Ultra Pure Silica Gel粒徑230-400目，40-63ium孔徑的藥筒，由SiliCyde Chemical Division, 1200Ave St陽(yáng)Jean隱Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADA提供；
(xiii) 如果提及Isco Companion,貝'H吏用Combiflash companion色"i普裝置，由ISOC Inc. Address Teledyne ISOC Inc， 4700 Superior Street,Lincoln, NE 68504, USA提供；
(xiv) 如果提及孩i波，是指Biotage Initiator 60或Smith Creator孩￡波爐，由Biotage提供,a division of Dyax Corp. ， 1500 Avon Street Extended,Charlottesville, VA 22902, USA;
(xv) 如果提及GCMS,則氣相色譜-質(zhì)譜分析用配備AOC 20i自動(dòng)取樣器和由2.0版本'GCMS solutions'軟件控制的QP-2010 GC-MS系統(tǒng)進(jìn)行，由Shimadzu, Milton Keynes, MK12 5RE, UK提供；GC柱是25m長(zhǎng)和0.32mm內(nèi)徑的DB-5MS，膜厚度為0.52|um，由J & W Scientific,Folsom， CA, USA提供；
(xvi) 如果提及離心才幾，是指Genevac EZ-2plus,由Genevac Limited,The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, UK提供；
(xvii) 如果提及手性色譜法，它通常用20|um Merck 50mm ChiralpakAD柱,(Chiral Stationary Phase 由Chiral Technologies Europe, Pared，Innovation, Bd. Gonthier d，Andernach, 67404 Illkirch Cedex, France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作洗脫液，流量80mL/mm,波長(zhǎng)300nm,用Gilson prep HPLC裝置(200ml heads);
(xviii) 熔點(diǎn)用Buchi 530裝置測(cè)定，未校準(zhǔn)；
(xix) 逆相制備性HPLC分離用標(biāo)準(zhǔn)Gilson(TM) HPLC設(shè)備進(jìn)行，用150 x 21.2mm Phenomenex Luna lOpm C18(2) 100A柱，標(biāo)準(zhǔn)梯度洗脫方法(5-95%乙腈梯度，用水作輔助溶劑和0.2%三氟乙酸作改性劑，12.5mm梯度，保持在95%乙腈2.5mm)，用Umpomt軟件運(yùn)行。
(xx) 在以下或在下文方法部分，可使用如下縮寫
Et2O或醚 乙醚
DMF 二甲基甲酰胺
DCM 二氯曱烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
MeOH 曱醇
EtOH 乙醇
H20 水
TFA 三氟乙酸
THF 四氫p夫喃
DMSO 二甲基亞砜
HOBt l-羥基苯并三唑
EDCI(EDAC) l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
DIPEA 二異丙基乙胺
DEAD 偶氮二曱酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯NaHC03 碳酸氫鈉
K3P04 磷酸鉀
PS 取代基承載的
BINAP 2,2 ， -二(二苯基膦?；?-1,1，-聯(lián)萘
Dppf 1, l，-二(二苯基膦?；?二茂鐵
Dba 二亞節(jié)基丙酮
PS-CDI 聚合物承載的羰基聯(lián)咪唑
CH3CN或MeCN 乙腈
h 小時(shí)
min 分鐘
HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲六
氟磷酸鹽
NaOH 氳氧化鈉
AcOH 乙酸
DMA 二甲基乙酰胺
nBuLi 正丁基鋰
MgS04 硫酸鎂
Na2S04 硫酸鈉
CDC13 氘代氯仿
CD3OD 全氖代曱醇
Boc 4又丁氧基羰基
HC1 鹽酸
所有最終化合物名稱用ACDNAME計(jì)算機(jī)包給出。
實(shí)施例1:反-244-「4-{2-「(2，4,5-三氟苯基)氨基1-1,3-喁唑-4-羰基}氨基)苯基1環(huán)己基〗乙酸曱酯<formula>formula see original document page 44</formula>將2-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3-嗜唑-4-羧酸(中間體1; 130mg;0.50mmol)溶解在DMA(5mL)中，用反-2-[4-(4-氨基苯基)環(huán)己基]乙酸曱酉旨(中間體6; 124mg; 0.50mmol)、EDAC(96mg; 0.50mmol)和HOBt(68mg;0.50mmol)處理。得到的溶液在室溫下攪拌約100分鐘，反應(yīng)溶液用水(約75mL)稀釋，用EtOAc(3x20mL)提取。合并的有機(jī)物用水，隨后用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)得到膠狀物(380mg)。將其溶解在EtOAc:異己烷[50:50] (10mL)中，過(guò)濾。濾液用RediSep 40g ;圭月交藥筒進(jìn)行色譜分離，用EtOAc:異己烷[50:50-75:25]洗脫。產(chǎn)物餾分經(jīng)蒸發(fā)得到玻璃狀物(181mg)，其用乙醚研制，過(guò)濾和用少量乙醚洗滌。得到的黃色粉末干燥(164mg)。 &麗R S 1.05-1.23(m, 2H), 1.38-1.55(m,2H), 1.68陽(yáng)1.86(m, 5H), 2.24(d， 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 3.56(s， 3H),7.22(d, 2H), 7.59-7.72(m, 3H), 8.30(s, 1H)， 8.59-8.71(m, 1H), 9.84(s,1H)， 10.40(s, 1H)。 MSm/eMH+=488.28。
反-2_{4-[4-({2-[(2，4,5-三氟苯基)氨基]-1,3-哺唑-4-羰基}氨基)他啶-2-基]環(huán)己基}乙酸曱酯用類似于實(shí)施例1描述的方法制備。
實(shí)施例2:反-2"4-「4-{2-「(3，4-二氟苯基)氨基1-1,3^惡唑-4-羰基}氨基)苯基l環(huán)己基)乙酸曱酯
該實(shí)施例以類似于實(shí)施例1中描述的方法由中間體6和喁唑羧酸(中間體4)制備。
'H畫RS 1.05-1.19(m, 2H), 1.39隱1.54(m, 2H), 1.70-1.87(m, 5H),2.24(d, 2H), 2.40-2.48(m, 1H), 3.61(s, 3H), 7.22(d, 2H), 7.33陽(yáng)7.45(m,2H), 7.66(d, 2H), 7.97-8.05(m, 1H), 8.30(s, 1H)， 8.63(s, 1H)5 10.62(s,1H). MSm/eMH+=469.49。
中間體1: 2-「(2,4,5-三氟苯基)氨基l-l，3-P惡唑-4-羧酸在EmrysTM方法試管中將2-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-1，3-嚅唑-4-羧酸乙酯(中間體2; 891mg; 3.32mmol)溶解在無(wú)水THF(18mL)中，用三甲基珪烷醇鉀(4.26g; 33.20mmol)處理，放置在Biotage 'Imtiator，微波爐中。反應(yīng)在90。C加熱30分鐘，形成黃色沉淀。得到的黃色懸浮液用水(30mL)處理，滴加含水2M鹽酸酸化到約pH2，劇烈攪拌。幾乎透明的溶液用EtOAc(2x25mL)提取，合并的有機(jī)層用水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)，干燥得到淺黃色粉末(759mg)。 iHNMR5 7.57-7.71(m,1H), 8.28-8.38(m, 1H), 8.36(s, 1H)， 10.53(s, 1H), 13.10(s, 1H)。MSm/eMH+=259.30。
中間體2: 2-「(2,4,5-三氟苯基)氨基l-U-P惡唑-4-羧酸乙酯
在EmrysTM方法試管中將溴丙酮酸乙酉旨(338pL; 2.69mmol)和(2,4,5-三氟苯基)脲(中間體3; 512mg; 2.69mmol)溶解在l-曱基-2-他咯烷酮(10mL)，放置在Biotage 'Initiator，微波爐中，IO(TC , 90分鐘。反應(yīng)溶液冷卻，加入水(75mL),用EtOAc(3 x 25mL)提取。合并的有機(jī)物用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，干燥和蒸發(fā)至棕色膠。在加熱下，將其溶解在DMSO:MeCN:水[7:2:l](7mL)混合物中，在Merck HyperPrepBDS C18 15 |um柱上進(jìn)行色譜分離，用H20:MeCN(25。/o-75o/o梯度):TFA(0.2。/。)洗脫。合并產(chǎn)物餾分，真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物固體。將其過(guò)濾，用少量水洗滌，50。C真空干燥(143mg)?！紿NMR51.29(t, 3H)， 4.27(q，2H), 7.19(t, 2H)， 7.64(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.43(s, 1H)， 10.41(s，1H)。 MSm/eMH+=287.07。
中間體3: (2A5-三氟苯基)脲
將2，4,5-三氟苯胺(736mg; 5.00mmol)溶解在冰乙醚(2.4mL)和水(4.8mL)中，向此溶液中在攪拌下在室溫下li慢加入氰化鈉溶液(651mg;lO.OOmmol),幾乎立刻形成白色沉淀。混合物在室溫下攪4半18小時(shí)， 將混合物冷卻到0。C,隨后過(guò)濾。粗固體產(chǎn)物用少量水洗滌，干燥，隨 后溶解在5mL DMSO:CH3CN:水(70:20:10)混合物中，用Merck HyperPrep BDS C18 15)Lim柱色譜分離，用1120:0 30^(20%隱90%):??？八(0.2%)洗脫。 收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)至無(wú)色針狀物，將其干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(521mg)。 ^ 畫R56.10(s， 2H), 7.53(q, 1H), 8.08-8.27(m, 1H)5 8.41(s, 1H)。 MSm/e MH+=191.10。
中間體4: 2-H2、4-二氟苯基)氨基l-l,3,惡唑-4-羧酸
由中間體5用中間體1所述的方法制備。
<formula>formula see original document page 47</formula>
丄HNMR5 7.22-7.29(m, 1H), 7.36(q, 1H)， 7.69-7.81(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.79(s, 1H), 13.02(s, 1H)。 MS m/e MH+=241.16。 中間體5: 2-「(2，4-二氟苯基)氨基ll,3,惡唑-4-羧酸乙酯 由中間體4用中間體2的方法制備。
iH畫R5 1.29(t， 3H), 3.21(s, 1H), 4.28(q, 2H), 7.28-7.36(m,
1H), 7.36-7.48(m, 1H), 7.72-7.82(m, 1H), 8.36(s, 1H) 。 MSm/e MH+=269.07。
中間體6:反-2-「4-〖4-氨基苯基)環(huán)己基l乙酸曱酯
<formula>formula see original document page 47</formula>
將反式2-[4-(4-羥基苯基)環(huán)己基]乙酸曱酯(2.82 g. 11.4mmol)和二異 丙基乙胺(2.32mL， 13.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷卻到4°C,在30分鐘內(nèi)加入三氟曱磺酰氯(1.42mL, 13.3mmol),期間溫度保持低于6。C。 反應(yīng)混合物在4。C攪拌45分鐘，隨后溫?zé)岬?5°C，停止攪拌，反應(yīng)混 合物靜置16小時(shí)?；旌衔飪A入冰水(18mL)中，分層，水層用DCM(7mL) 提取。合并的有機(jī)相用2N含水氬氧化鈉水溶液(2mL)和鹽水(9mL)洗滌， 干燥(硫酸鎂)和真空濃縮得到中間體三氟曱磺酸酯黃色固體(4.59 g, 106%),它無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
將中間體三氟甲磺酸酯(12g, 32mmol)加入碳酸銫(14.4g, 44mmo1)、 乙酸釔(0.43g, 1.9mmo1)、 BINAP(1.2 g, 1.9mmol)和苯曱酮亞胺(7.9mL， 47mmol)在THF(200mL)中的混合物中，開(kāi)始攪拌，容器排空，用氮?dú)獯?掃5次。攪拌的混合物加熱至回流16小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻到室溫， 真空濃縮得到殘余物。殘余物用乙醚(360mL)和水(210mL)之間分配，分 層。水層用乙醚(3 x 360mL)提取，合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，真空得 到粗黃色油，它無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
將粗亞胺(21g, 51mmol)溶解在曱醇(300mL)中，溶液冷卻到4。C, 緩慢加入1M鹽酸溶液(100mL),保持溫度低于7°C 。懸浮液溫?zé)岬绞覝?16小時(shí)，真空除去甲醇，得到的混合物用水(100mL)稀釋，含水混合物 用乙醚(2x30mL)洗滌，合并的有才幾層用1M鹽酸溶液洗滌(2x30mL)。 合并的水層用10%碳酸鈉水溶液堿化至pH9，得到沉淀物。加入乙酸乙 酯(3 x 200mL),分層，合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，真空濃縮直到形成 沉淀。將混合物冷卻，過(guò)濾和用己烷(20mL)洗滌得到產(chǎn)物淺黃色固體。 濾液真空濃縮得到附加產(chǎn)物，將其合并，真空濃縮，用柱色譜法純化， 用10至50。/oEtOAc和異己烷梯度作洗脫液，得到產(chǎn)物黃色固體(5.1g, 2步的合并收率65。/0) HNMR(CDCl3)5 0.98-1.06(2H,m), 1.33-1.42(2H, m), 1.72-1.81(5H, m), 2.16匿2.18(2H, m)， 2.28-2.34(1H, m), 3.61(3H, s), 6.68(2H, d)， 6.96(2H, d)。
中間體7:反式2-「4-(4-羥基苯基)環(huán)己基l乙酸甲酯
<formula>formula see original document page 48</formula>
將10%釔/碳(50°/。水分，6.9mmol)力。入在無(wú)水THF(400mL)中的厶[4-(各羥基苯基)亞環(huán)己基]乙酸曱酯(100g, 0.41mol),反應(yīng)混合物在氬 (2 bar)氣氛下在30。C加熱。混合物用C鹽過(guò)濾得到固體，它用THF(50mL) 洗滌，真空濃縮THF溶液得到殘余物，用乙酸乙酯洗滌。粗混合物溶解 在熱乙酸乙酯(100mL)中，隨后冷卻到室溫。在用水水冷卻后，過(guò)濾出 沉淀，用乙酸乙酯(50mL)洗滌得到標(biāo)題化合物固體(42g, 42%)。 & NMR S1.02畫U7 (2H, m), 1.31-1.46 (2H, m)， 1.66-1.82(5H, m), 2.23(2H, d), 2.28-2.38(1H, m), 3.63(3H， s), 6.66(2H, d), 6.99(2H, d)， 9.10(1H, s)。
中間體8: 2-|"4-(4-羥基苯基)亞環(huán)己基1乙酸曱酯<formula>formula see original document page 49</formula>
將三甲基膦?；宜狨?170mL, 1.0511101)滴加到氫化鈉(60%礦物 油，27.5 g， 1.14mol)在THF(3.5L)中的攪拌懸浮液中，冷卻到12。C。加 完后，反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。在另一容器中，將N，N-四甲基胍(144mL, 1.14mol)加入4-(4-羥基苯基)環(huán)己-l-酮(235 g, 0.95mol) 在THF(1.2L)中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將膦酰 基乙酸酯混合物冷卻到l(TC，緩慢加入胍溶液，控制溫度在8-12。C直到 不再觀察到殘余放熱。使溫度上升到室溫，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)， 混合物在稀氯化銨水溶液(2.4L)和乙酸乙酯(2.4L)間分配，分離水相，用 乙酸乙酯(1.2L)提取。合并有機(jī)相，用鹽水(2.4L)洗滌，干燥(石危酸鎂)， 真空濃縮得到灰白色固體。固體在乙醚和己烷的混合物(2:1; 470mL)成 漿，過(guò)濾和用乙醚和異己烷(2:1; 240mL)的混合物洗滌得到產(chǎn)物白色固 體(285g， 94%)。
&畫R 5 1.35-1.55(2H, m)， 1.85-2.05(4H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2.65畫2.75(1H, m), 3.60(3H, s), 3.80(1H, m), 6.66(2H, d), 6.99(2H, d), 9.10(1H, s)。
權(quán)利要求
1. 式(I)化合物或其鹽，其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中任選的取代基是選自基團(tuán)-Za、基團(tuán)-X2-(CR52R53)w-Za、基團(tuán)-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基團(tuán)-(CR52R53)a-X3-Za或官能團(tuán)(它不是基團(tuán)-X2-(CR52R53)w-Za或基團(tuán)-X2-(CR52R53)a-X3-Za)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；T是N、CH或CMe；Y是直接的鍵或基團(tuán)(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-，其中每個(gè)R40和R41獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基、羥基、鹵代、鹵代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整數(shù)和t是1-6的整數(shù)，其前提是基團(tuán)-X6(CR40R41)t-的X6原子連接于R2基團(tuán)和單一sp3雜交的碳原子不帶有兩個(gè)或多個(gè)鍵合于雜原子的鍵，除非雜原子是鹵代；R2是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基，其中任選的取代基是選自基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR42R43)u-Z、基團(tuán)-X-(CR42R43)v-X1-Z或基團(tuán)-(CR42R43)v-X1-Z或官能團(tuán)(它不是基團(tuán)-X-(CR42R43)u-Z或基團(tuán)-X-(CR42R43)v-X1-Z)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；其中Z和Za獨(dú)立選自烴基或雜環(huán)基團(tuán)或其組合，其中基團(tuán)Z和Za在任何可能的碳原子上被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)或基團(tuán)-X7-(CR62R63)bR64任選取代；X、X1、X2、X3、X6和X7是連接基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整數(shù)，y是0、1或2，和R44和R45獨(dú)立地選自H或(1-6C)烷基；u和w獨(dú)立地選自0或1-6的整數(shù)；v、a和b獨(dú)立地選自1-6的整數(shù)；每個(gè)R42、R43、R52、R52、R62和R63獨(dú)立地選自H、(1-4C)烷基、羥基、鹵代、鹵代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵代烷氧基、((1-3C)-烷基)CONH-、羧基或羧酸類似物或其生物等排物，和R64是官能團(tuán)。
1.
2. 權(quán)利要求l的化合物，其選自反-2-{4-[4-({2-[(2,4,5-三氟苯基)氨 基]-1,3-嚅唑-4-羰基}氨基)苯基]環(huán)己基}乙酸甲酯；反-2-{4-[4-({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,3-嚅唑-4-羰基}氨基)苯基]環(huán)己基}乙酸甲酯或其可藥 用的鹽。
3. 用作藥物的上述權(quán)利要求任一的化合物或其可藥用的鹽。
4. 在需要治療的溫血?jiǎng)游?，例如人體中產(chǎn)生DGAT1活性抑制的方 法，其包括向所述動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1或2的任何之一中的式 (I)化合物或其可藥用的鹽。
5. 在需要治療的溫血?jiǎng)游?，例如人體中治療糖尿病和/或肥胖的方 法，其包括向所述動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1或2的任何之一中的式 ①化合物或其可藥用的鹽。
6. 權(quán)利要求1或2的任何之一的化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)在溫 血?jiǎng)游?，例如人體中用于產(chǎn)生DGAT1活性抑制的藥物中的用途。
7. 權(quán)利要求6的用途，其中藥物用于在溫血?jiǎng)游?，例如人體中治療 灃唐尿病和/或力巴胖。
8. 藥物組合物，其含有與可藥用的賦形劑或載體混合的權(quán)利要求1 或2的任何之一的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
9. 制備權(quán)利要求1的化合物的方法(其中所有變量如上述式(I)化合 物中所定義，除非另有說(shuō)明)a) 式(I)化合物反應(yīng)以形成另一式(I)化合物；b) 式(2)的胺與式(3)的羧酸化合物反應(yīng)；<formula>formula see original document page 4</formula>c)當(dāng)f被哌溱基取代時(shí)，通過(guò)哌。秦氮與R5-LG反應(yīng)，其中LG是 離去基團(tuán)，例如卣素，RS是烴基或合適的官能團(tuán)，例如?；?，例如<formula>formula see original document page 4</formula> (5)d)當(dāng)R"是芳基，被芳基取代時(shí)，通過(guò)過(guò)渡金屬催化的芳香取代(如 果需要，用NH保護(hù))，例如<formula>formula see original document page 4</formula> (6)苯基硼酸<formula>formula see original document page 4</formula>e)當(dāng)R 被哌。秦基取代時(shí)，通過(guò)口底，秦氮與R^-CHO(其中115是例如炔 基)的還原烷基化，例如<formula>formula see original document page 4</formula> (5)f)囟代(例如碘代)R2與式(7)酰胺反應(yīng)，隨后除去保護(hù)基團(tuán)P1,其中 P1是例如千基或三曱基曱硅烷基乙氧基曱基(SEM),例如其中Hal是鹵素；隨后如果需要，除去任何保護(hù)基團(tuán)和/或形成其鹽R2-Y-Hal
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其鹽，其抑制乙?；o酶A甘油二醇?；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性，其中例如R¹是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；T是N、CH或CMe；Y是直接的鍵，或定義的連接基團(tuán)和R²是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)；本發(fā)明還提供它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D263/00GK101466688SQ200780021537
公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月10日
發(fā)明者A·M·伯奇, D·P·惠利, R·戴維斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司