專利名稱：Hcv/hiv抑制劑及其用途的制作方法
專利說明HCV/HIV抑制劑及其用途
背景技術：
丙型肝炎病毒(HCV)是一種(+)-義單鏈RNA病毒，其作為主要致病因子參與非甲非乙型肝炎(NANBH)，特別是與血液有關的NANBH(BB-NANBH)。NANBH不同于其它類型的病毒誘導的肝病類型，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)，以及不同于其它形式的肝病，如酒精中毒和原發(fā)性膽汁性肝硬化。
最近，已經鑒定、克隆和表達了多肽處理和病毒復制所需的HCV蛋白酶。(參見例如美國專利5,712,145)。這種大約3000個氨基酸的多蛋白從氨基末端至羧基末端包含核殼蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和多種非結構蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一種由HCV基因組的大約1893個核苷酸編碼的約68kda的蛋白，具有兩個不同的結構域(a)由大約200個N-末端氨基酸組成的絲氨酸蛋白酶結構域；和(b)位于該蛋白的C-末端的RNA-依賴性三磷酸腺苷酶結構域。因為在蛋白序列、整體三維結構和催化機理方面的相似性，NS3蛋白酶被認為是胰凝乳蛋白酶族的一個成員。HCV NS3絲氨酸蛋白酶負責多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接點的蛋白酶解，并因此負責在病毒復制期間產生四種病毒蛋白。這使得HCV NS3絲氨酸蛋白酶成為抗病毒化學療法的一個有吸引力的靶標。
已經確定NS4a蛋白(一種約6kda的多肽)是NS3的絲氨酸蛋白酶活性的輔因子。NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶對NS3/NS4a接點的自動裂解(autocleavage)在分子內發(fā)生(即，順式)，而其它裂解部位被分子間處理(即，反式)。
HCV參與肝的硬化和誘導肝細胞癌。目前，患有HCV感染的患者的預后差。因為缺乏免疫性或與HCV感染有關的緩解，HCV感染比其它形式的肝炎更難治療。目前的數據表明在確診肝硬化后四年時存活率低于50％。被診斷患有局限性可切除肝細胞癌的患者的五年存活率為10-30％，而具有局限性不可切除肝細胞癌的那些患者的五年存活率低于1％。
目前丙型肝炎的療法包括干擾素-α(INFα)和使用利巴韋林和干擾素的組合療法。參見例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)98-112。這些療法的持續(xù)響應率低并且常常有副作用。參見例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前還未獲得可用于HCV感染的疫苗。
發(fā)明概述 仍然需要用于HCV感染以及與HCV有關的障礙的新的治療和療法。還需要可用于治療或預防或改善HCV的一種或多種癥狀的化合物以及需要用于治療或預防或改善HCV的一種或多種癥狀的方法。此外，還需要用本文所提供的化合物調節(jié)HCV-絲氨酸蛋白酶、特別是HCV NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶活性的方法。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體。
另一方面，本發(fā)明提供了式III的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體，其中X或R6和R7組合在一起構成與包含X變量的環(huán)螺環(huán)連接的螺環(huán)環(huán)系。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物，從而使得與HCV有關的障礙被治療。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療HIV感染的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物。
在還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在需要其的個體中治療、抑制或預防HCV活性的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一個實施方案中，NS3蛋白酶與NS4A輔因子之間的相互作用被破壞。在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物阻止或改變HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接點中一個或多個的切斷(severing)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述絲氨酸蛋白酶與本發(fā)明的化合物接觸的步驟。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在需要其的個體中治療、抑制或預防HCV活性的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物，其中所述化合物與HCV生命周期中的任何靶標相互作用。在一個實施方案中，HCV生命周期的靶標選自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種降低需要其的個體的HCVRNA負荷的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物表現出HCV蛋白酶活性。在一個實施方案中，所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個體的與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物和藥學可接受的載體，從而使得與HCV有關的障礙被治療。
在還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體施用藥學有效量的本發(fā)明的化合物，并組合施用藥學有效量的另外的調節(jié)HCV的化合物，如干擾素或衍生化的干擾素或者細胞色素P450單加氧酶抑制劑，從而使得與HCV有關的障礙被治療。在一個實施方案中，另外的調節(jié)HCV的化合物選自Sch503034和VX-950。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制細胞中丙型肝炎病毒復制的方法，其包括使所述細胞與本發(fā)明的化合物接觸。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種包裝的與HCV有關的障礙的治療物，其包含本發(fā)明的調節(jié)HCV的化合物和與其一起包裝的關于用有效量的所述調節(jié)HCV的化合物來治療與HCV有關的障礙的說明書。
在某些實施方案中，與HCV有關的障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑(a suppressed innate intracellular immune response)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療需要其的個體的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和/或固有細胞內免疫應答受抑的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的本發(fā)明的化合物。
在一個實施方案中，所治療的HCV選自任何HCV基因型。在另一個實施方案中，所述HCV選自HCV 1、2和/或3基因型。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及例如肽化合物等化合物和其中間體以及用于治療HCV感染的包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及作為蛋白酶抑制劑、特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑、更特別是作為HCV NS3蛋白酶抑制劑的本發(fā)明的化合物或其組合物。所述化合物特別是可用于干擾丙型肝炎病毒的生命周期和用于治療或預防HCV感染或與其有關的生理學病癥。本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的化合物或者其藥物組合物或藥盒來抑制細胞中的HCV復制或用于治療或預防患者的HCV感染的組合治療方法。
一方面，本發(fā)明的化合物是式I的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體； 其中 y是0或1； n是0、1或2； R14是C(O)或SO2； R1、R2、W、R13和V各自獨立地選自氫或者選自烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、羧基烷基氨基、單-和二-烷基甲酰胺基、芳基烷基氧基和雜環(huán)基氨基；其各自可進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次(或更優(yōu)選地，其各自可進一步被1、2、3、4或5個獨立地選自X1和X2的殘基取代)；其中X1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可獨立地被一個或多個(或更優(yōu)選地被1、2、3、4或5個)可以相同或不同并獨立選擇的X2部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、單-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中選擇是烷基、烷氧基和芳基的各X2殘基可以是未被取代的或任選獨立地被一個或多個(更優(yōu)選被1、2、3、4或5個)可以相同或不同并獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基的部分取代； W也選自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可獨立地被芳基、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次(或優(yōu)選地一至五次)，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜環(huán)，它們各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選地一至五次)； V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次； 或者R1和R2可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(更優(yōu)選一至五次)； R3選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基； X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a； R4選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5選自氫或氧代或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基氧基、芳氧基和雜芳基氧基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5a選自氫、羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基， 或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代； 或者R5和R6可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代； 或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基(sulfoxy)、C1-8-烷?；1-8-烷氧基羰基、C3-7--環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4個取代基中的兩個一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基； R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基； 或者R6和R7可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基； 或者R3和W可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(更優(yōu)選一至五次)；和 或者當y是0時，R10和V可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
另一方面，本發(fā)明的化合物是式III的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體； 其中 y是0或1； n是0、1或2； R14是C(O)或SO2； R1、R2、W、R13和V各自獨立地選自氫或者選自烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、羧基烷基氨基、單-和二-烷基甲酰胺基、芳烷基氧基和雜環(huán)基氨基；其各自可進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次(或更優(yōu)選地，其各自可進一步被1、2、3、4或5個獨立地選自X1和X2的殘基取代)；其中X1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個(或更優(yōu)選地被1、2、3、4或5個)可以相同或不同并獨立選擇的X2部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、單-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛酋０被?、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中選擇是烷基、烷氧基和芳基的各X2殘基可以是未被取代的或任選獨立地被一個或多個(或更優(yōu)選1、2、3、4或5個)可以相同或不同并獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基的部分取代； W也選自C(O)OH、C(O)OR24、C(O)-胺、P(O)(OR24)2、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)NHS(O)2R24、C(O)NHS(O)2N(R24)2、C(O)-C(O)-胺、CONHSO2-胺和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是被取代的或未被取代的，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫、鹵素、羥基、甲酰基、羧酸酯基、酰胺基、氨基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷?；?、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基羰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰氧基、被取代的或未被取代的單-和二-C1-4-烷基氨基、被取代的或未被取代的-C3-6環(huán)烷基-C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基-C0-4烷基和被取代的或未被取代的雜環(huán)-C0-4烷基； V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次； 或者R1和R2可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(更優(yōu)選一至五次)； R3選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基； X是CR5R5a； R4表示0-4個取代基，其各自獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5選自氫或氧代或者羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基氧基、芳氧基和雜芳基氧基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5a選自氫、羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基， 或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代； 或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選地被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4個取代基中的兩個一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基； R6和R7各自獨立地選自羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及單-和二-C1-4烷基氨基和C3-6環(huán)烷基C0-4烷基； R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基； 或者R6和R7可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選地被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基； 其中R5和R5a或R6和R7中至少一個組合在一起形成具有至少一個螺環(huán)取代基的螺環(huán)； 或者R3和W可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(更優(yōu)選一至五次)；和 或者當y是0時，R10和V可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I的一個實施方案中，y是0或1； n是0或1； R14是C(O)或SO2 R1選自H和C1-4-烷基； R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基； 或者R1和R2一起形成環(huán)丙烷環(huán)； W也選自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可獨立地被芳基、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R3選自H和C1-4-烷基； X是O、NR5或CR5R5a； R4選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5選自氫或氧代或者羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)； R5a選自氫、羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基， 或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代； 或者R5和R5a可以一起形成具有3至6個環(huán)原子的飽和螺碳環(huán)，該環(huán)任選地被0-2個選自鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成稠合或螺環(huán)的3至7元碳環(huán)，其各自被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代； R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基； R6、R7和R13是H； R9和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基；和 V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次； 或者R3和W可以一起形成式II的6-元環(huán)
其中式II可進一步被取代； 或者當y是0時，R10和V可以形成環(huán)丙基環(huán)，其可進一步被酰胺基取代。
在式I或式III的另一個實施方案中，R14是C(O)。
在式I或式III的又一個實施方案中，y是0，R10和V形成被C(O)N(H)-吡嗪取代的環(huán)丙基環(huán)。
在式I的還有另一個實施方案中，其中R4、R6和R7是氫，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-雜芳基或雜芳基-C0-3-烷基，其中芳基和雜芳基可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I的一個實施方案中，n是1，R4和R5一起形成下面的稠合環(huán)系
其中R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
在式I的另一個實施方案中，R5選自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中所述苯基和吡啶基可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I的又一個實施方案中，R5是5-氯-吡啶-2-基。
在式I的還有另一個實施方案中，R5選自


和
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
式I或式III的另一個實施方案包括其中X是CR5a、R5a是氫或甲基且R5是選自以下的殘基的那些化合物


和
其中R8選自氫、甲基、乙基、單-，二-或三-氟甲基、單-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
還有另一些式I或式III的化合物包括其中殘基

是下式的殘基的那些化合物
其中R6是氫、甲基、乙基和單-，二-和三-氟甲基；R8選自氫、甲基、乙基、單-，二-和三-氟甲基、單-，二-和三-氟甲氧基、氟和氯。
還有另一些式I或式III的化合物包括其中X是CR5a、R5a是氫或甲基且R5選自下列殘基的那些化合物

在還有另一些實施方案中，式I的化合物包括其中當組合在一起時CR5R5a形成螺環(huán)的3至6元碳環(huán)的那些化合物。某些螺環(huán)包括下式的基團
其中 f是0、1、2、3、4或5； R5b和R5c獨立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基，或者兩個取代基一起形成稠合或螺環(huán)的3至7元碳環(huán)，其各自被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
在還有另一些實施方案中，式I的化合物包括其中基團定義如下的那些化合物X是CR5R5a，R4是氫，R5和R5a組合在一起形成3至6元的螺環(huán)碳環(huán)，所述螺環(huán)碳環(huán)被0-2個選自鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成稠合或螺環(huán)的3至7元碳環(huán)，其各自被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
某些式I的化合物包括下式的那些化合物
其中 m和n是0或1，從而使得m和n的和等于1或2； Ra是氫、C1-4烷基或苯基； Rb是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-4烷基、單-和二-C1-4烷基氨基C0-4烷基、單-和二-C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基羰基或苯基， 或者Ra和Rb一起形成具有0、1或2個選自N、O或S的雜原子的稠合或螺環(huán)的3至6元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立選擇的選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；捅交娜〈?；和 Rc表示0至4個在Rc每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基和苯基的取代基，或者兩個偕(geminal)Rc取代基組合在一起形成3至6元的螺環(huán)。
在某些其它實施方案中，式I的化合物包括其中二價殘基

選自以下的那些化合物



和
在某些其它實施方案中，式I的化合物包括其中二價殘基

選自以下的那些化合物

和
其中Re不存在、是C(O)或S(O)2；Rg選自氫或選自C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環(huán)基C0-4烷基和C3-7環(huán)烷基C0-4烷基，其各自被0至4個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
在某些實施方案中，式III的化合物包括其中基團定義如下的那些化合物R5和R5a組合在一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，該螺環(huán)被具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的3至7元螺環(huán)取代，并且其中所述螺環(huán)各自具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
在另一個實施方案中，式III的化合物包括下式的化合物
其中 k1和k2是0或1，從而使得k1和k2的和等于1或2； Ra和Rb一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的螺環(huán)的3至6元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；捅交娜〈?； Rc表示0至2個取代基，在Rc每次出現時其獨立地選自鹵素、C1-4烷基和苯基，或者兩個偕Rc取代基組合在一起形成3至6元的螺環(huán)； R4表示0、1或2個各自獨立地選自H和C1-4-烷基的取代基；和 R6是氫或C1-4烷基。
在還有另一個方面，式III的化合物包括其中二價殘基

選自以下的那些化合物
在又一些實施方案中，具有式I或式III結構的化合物在R6、R9、R11和R12處具有各自獨立地選自以下的取代基


和
其中R31是羥基或C1-6烷氧基；和 R32是氫、乙?；?、C(O)OtBu或C(O)N(H)tBu。
在某些其它實施方案中，具有式I或式III結構的化合物在R3處被選自以下的取代基取代


和
在式I或式III的一個實施方案中，W選自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-環(huán)丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基團可以獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I或式III的另一個實施方案中，W選自


和
其中R19選自氫、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
在式I或式III的又一個實施方案中，R2選自丙基和(CH2)2-環(huán)丁基。
在式I或式III的還有另一個實施方案中，R11是H，R12是C3-6-環(huán)烷基。
在式I或式III的一個實施方案中，R12是環(huán)己基。
在式I或式III的另一個實施方案中，V選自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I或式III的又一個實施方案中，V是C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代。
在式I或式III的還有另一個實施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20選自


和
其中b是0、1或2；R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
在式I或式III的另一個實施方案中，V選自C3-6-環(huán)烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可以進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代。
在某些實施方案中，式I或式III的化合物包含選自式-C(O)-R20的殘基的基團V，其中R20是式(i)的殘基
其中R44選自叔丁基、異丙基、環(huán)己基、螺環(huán)己基(例如，

)和1-甲基環(huán)己基； R77選自





和
其中R78選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和苯基。
在又一些實施方案中，式I或式III的化合物包含選自式-C(O)-V’的殘基的V基團，其中V’是式(ii)的殘基
其中R79選自甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、仲-丁基、4-甲基-丁基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基甲基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在某些其它實施方案中，式I或式III的化合物包含式-C(O)-V’的殘基的V基團，其中V’是式(iii)的殘基
其中R78表示0-3個獨立地選自C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基的基團。
在某些實施方案中，式I或式III的化合物包含式-C(O)-V’的殘基的V基團，其中V’是式(iv)的殘基

和
其中m是1或2；n是0、1、2或3； Ru、Rv和Rw在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環(huán)基C0-4烷基和環(huán)烷基C0-4烷基；或 Rv和Rw組合在一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1、2個環(huán)雜原子的環(huán)，該環(huán)被0-2烷基和0-1個螺環(huán)基團取代。
Rx和Ry各自獨立地選自苯基、C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基，或Rx和Ry各自獨立地選自苯基、環(huán)丙基、異丙基、叔-丁基和環(huán)己基。
在某些實施方案中，式I或式III的化合物包含選自式-C(O)-V’的殘基的V基團，其中V’是選自以下的殘基叔-丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、仲-丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、3-戊氧基、異丙氧基、C1-9烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基、






和
其中 Y11選自氫、-C(O)OH、-C(O)OEt、-OMe、-Ph、-OPh、-NHMe、-NHAc、-NHPh、-CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基和-NHCH2COOH； Y12選自氫、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OMe、F、Cl和Br； Y13選自下面的部分


和
Y14是S(O)2Me、-C(O)Me、-Boc、-iBoc、Cbz或-Alloc； Y15和Y16可以相同或不同并獨立地選自烷基、芳基、雜烷基和雜芳基； Y17是-CF3、-NO2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)OCH3、-OCH3、-OC6H5、-C6H5、-C(O)C6H5、-NH2或-C(O)OH；和 Y18是-C(O)OCH3、-NO2、-N(CH3)2、F、-OCH3、-C(H)2C(O)OH、-C(O)OH、-S(O)2NH2或-N(H)C(O)CH3 在一個實施方案中，任何一個C3-6-環(huán)烷基均可以獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I的另一個實施方案中，R4是H，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-雜環(huán)或雜環(huán)-C0-3-烷基，其中芳基和雜環(huán)可以獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I或式III的又一個實施方案中，W選自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
在式I或式III的還有另一個實施方案中，W是C(O)-C(O)-環(huán)丙基。
在式I或式III的一個實施方案中，任何一個雜環(huán)基團均獨立地選自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基，以及其N-氧化物，其各自可以獨立地進一步被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次(或優(yōu)選一至五次)。
本發(fā)明的化合物(包括其藥學可接受的鹽以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋物)的優(yōu)選實施方案如以下表A和表B中所示，其也被認為是“本發(fā)明的化合物”。本發(fā)明的化合物在本文中也被稱為“蛋白激酶抑制劑”。
在下面的表A和表B中表示了本發(fā)明化合物(包括其藥學可接受的鹽以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋體)的優(yōu)選實施方案并且其也被認為是“本發(fā)明的化合物”。
表A


















































表B














































































使用下面舉例說明部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和螢光素酶-HCV復制子測定法，發(fā)現本發(fā)明的化合物(包括上述表A中的化合物)在HCV抑制方面表現出范圍為10至大于100μM或者0.5至30μM的IC50值，包括例如范圍為0.5至10μM或更低的IC50值。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物進一步的特征在于作為HCV(包括哺乳動物HCV，尤其是包括人HCV)的調節(jié)劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物是HCV抑制劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物不是VX-950或Sch 503034(參見例如Curr.Med.Chem.，2005，12，2317-2342；和Antimicrob AgentsChemother.2006年3月；50(3)1013-20，二者均被全部引入本文作為參考)。
在另一些實施方案中，本發(fā)明的化合物不是國際專利申請WO2005/058821、WO/2005/021584、WO/01/18369、WO/03/062265、WO/02/18369、WO/2003/087092和美國專利申請2002/0032175中所述的物質。
術語“與HCV有關的狀態(tài)”或“與HCV有關的障礙”包括與HCV的活性有關的障礙和狀態(tài)(例如，疾病狀態(tài))，例如，個體的HCV感染。與HCV有關的狀態(tài)包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
與HCV有關的狀態(tài)常常與HCV的NS3絲氨酸蛋白酶有關，該酶在將HCV多蛋白加工成較小的功能蛋白的多個步驟中起作用。NS3蛋白酶與NS4A蛋白(一種增強酶活性的重要輔因子，認為其有助于將HCV固定到內質網中)形成雜二聚體復合物。NS3首先自動催化NS3-NS4A接點水解，然后在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交叉點上分子間裂解HCV多蛋白。該過程與個體的HCV復制有關。抑制或調節(jié)NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白中一種或多種的活性將抑制或調節(jié)個體的HCV復制，從而預防或治療與HCV有關的狀態(tài)。在一個特定的實施方案中，所述與HCV有關的狀態(tài)與NS3蛋白酶的活性有關。在另一個特定的實施方案中，所述與HCV有關的狀態(tài)與NS3-NS4A雜二聚體復合物的活性有關。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制劑。
不受理論束縛，認為本發(fā)明的化合物對上面蛋白質-蛋白質相互作用的破壞將干擾NS3蛋白酶的病毒多蛋白處理并從而干擾病毒復制。
與HCV有關的障礙還包括HCV依賴性疾病。HCV依賴性疾病包括例如依賴于至少一種HCV菌株的活性或失調(misregulation)或者與至少一種HCV病毒株的活性或失調有關的任何疾病或障礙。
本發(fā)明包括上述與HCV有關的障礙的治療，但是本發(fā)明并不受所述化合物發(fā)揮其預期的疾病治療功能的方式的限制。本發(fā)明包括以使得出現治療例如HCV感染的治療的任何方式治療本文所述的疾病。
在一個相關的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療與HIV有關的疾病以及HIV感染和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在一個相關的實施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明的化合物和任何這些化合物的藥學可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明包括作為新化學實體的化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括包裝的與HCV有關的障礙的治療物。所述包裝的治療物包括本發(fā)明的化合物和與其一起包裝的關于將有效量的本發(fā)明的化合物用于預期用途的說明書。
本發(fā)明的化合物適合作為對于與HCV有關的障礙的治療特別有效的藥物組合物中的活性劑。各種實施方案中的藥物組合物具有藥學有效量的本發(fā)明的活性劑以及其它藥學可接受的賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的措辭“藥學有效量”表示為實現治療結果、尤其是抗-HCV作用、例如抑制HCV病毒增殖或者實現任何其它與HCV有關的疾病的治療結果而必須施用于宿主或施用于宿主的細胞、組織或器官的量。
在一個實施方案中，用本發(fā)明的化合物治療的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
在另一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制HCV活性的方法。該方法包括使細胞與任何本發(fā)明的化合物接觸。在一個相關的實施方案中，該方法進一步提供了以有效地選擇性抑制NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白中一種或多種的活性的量存在的所述化合物。在另一個相關的實施方案中，該方法提供了以有效地減少個體的HCV RNA負荷的量存在的所述化合物。
在另一些實施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明的化合物在制備用于治療個體的HCV感染的藥物中的用途。
在另一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備藥物的方法，其包括對任何本發(fā)明的化合物進行配制以用于治療個體。
定義 術語“治療”包括減少或減輕與所治療的狀態(tài)、障礙或疾病有關的或由所治療的狀態(tài)、障礙或疾病造成的至少一種癥狀。在某些實施方案中，治療包括誘導HCV被抑制的狀態(tài)，然后活化調節(jié)HCV的化合物，其又將減少或減輕與所治療的與HCV感染有關的狀態(tài)、障礙或疾病有關的或由所治療的與HCV感染有關的狀態(tài)、障礙或疾病造成的至少一種癥狀。例如，治療可減少障礙的一種或多種癥狀或者完全根除該病癥。
術語“個體”包括能罹患或已患有與HCV有關的障礙的生物體，例如原核生物和真核生物。個體的實例包括哺乳動物例如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在某些實施方案中，個體是人，例如患有與HCV有關的障礙和本文所述的疾病或病癥例如HCV感染、具有罹患與HCV有關的障礙和本文所述的疾病或病癥例如HCV感染的風險或者可能能罹患與HCV有關的障礙和本文所述的疾病或病癥例如HCV感染的人。在另一個實施方案中，個體是細胞。
措辭“調節(jié)HCV的化合物”、“HCV調節(jié)劑”或“HCV抑制劑”是指調節(jié)例如抑制或改變HCV活性的化合物。類似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制劑”或“NS2/NS3蛋白酶抑制劑”是指調節(jié)例如抑制或改變這些蛋白酶彼此的相互作用的化合物。調節(jié)HCV的化合物的實例包括式I或式III以及表A和表B的化合物(包括其藥學可接受的鹽以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋物)。
此外，所述方法包括給個體施用有效量的本發(fā)明的調節(jié)HCV的化合物，例如式I或式III以及表A和表B的化合物(包括其藥學可接受的鹽以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋物)。
術語“烷基”包括飽和的脂族基團，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)族基團)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、被烷基取代的環(huán)烷基和被環(huán)烷基取代的烷基。此外，其中x是1-5且y是2-10的措辭“Cx-Cy-烷基”表示特定碳范圍的特定烷基(直鏈或支鏈的)。例如，措辭C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、異丁基和仲丁基。此外，術語C3-6-環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如下面所討論的那樣，這些烷基以及環(huán)烷基可進一步被取代?！癈0-Cn烷基”是指共價單鍵(C0)或具有1至n個碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”是指共價單鍵或C1-C4烷基；“C0-C8烷基”是指共價單鍵或C1-C8烷基。在一些情況中，具體給出了烷基的取代基。例如，“C1-C4羥基烷基”是指具有至少一個羥基取代基的C1-C4烷基。
“亞烷基”是指二價的如上所定義的烷基。C0-C4亞烷基是共價單鍵或具有1至4個碳原子的亞烷基；C0-C6亞烷基是共價單鍵或具有1至6個碳原子的亞烷基。
“環(huán)烷基”是包含一個或多個飽和和/或部分不飽和的環(huán)(其中所有環(huán)成員均是碳)的基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十氫-萘基、八氫-茚基和前述基團的部分飽和變型如環(huán)己烯基。環(huán)烷基不包括芳族環(huán)或雜環(huán)。某些環(huán)烷基是C3-C8環(huán)烷基，其中該基團包含具有3至8個環(huán)成員的單環(huán)?！?C3-C8環(huán)烷基)C0-C4烷基”是通過共價單鍵或C1-C4亞烷基連接的C3-C8環(huán)烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)既包括“未被取代的烷基”又包括“被取代的烷基”，后者是指具有代替烴骨架中的一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部分，其使得分子發(fā)揮其預期功能。
術語“被取代的”用來描述具有代替分子中一個或多個原子例如C、O或N上的氫的取代基的部分。該類取代基可包括例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基(sulfate)、烷基亞磺?；?、磺酸根合(sulfonato)、氨磺?；⒒酋０被⑾趸⑷谆⑶杌B氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、嗎啉代、酚、芐基、苯基、哌嗪、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或者芳族或雜芳族部分。
本發(fā)明的取代基的另一些實例包括但不限于選自以下的部分直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、烷硫基(優(yōu)選C1-C6)、烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺?；?arylacetamidoyl)、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它該類酰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(被取代的或未被取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基團，或者任何天然存在的氨基酸的側鏈；其中R’和R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。該類取代基可包括例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、肟、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基或者芳族或雜芳族部分。在某些實施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分進一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化為其肟(-C＝N-OH)類似物。本領域技術人員應當理解的是，如果適宜，在烴鏈上取代的部分本身可被取代。例如，環(huán)烷基可進一步例如被上述取代基取代?！胺纪榛辈糠质潜环蓟〈耐榛?例如苯基甲基(即芐基))。
術語“烯基”包括在長度和可能的取代方面與上述烷基類似但是包含至少一個雙鍵的不飽和脂族基團。
例如，術語“烯基”包括直烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族基團)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、被烷基或烯基取代的環(huán)烯基和被環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術語烯基進一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烴骨架中的一個或多個碳的烯基。在某些實施方案中，直鏈或支烯基在骨架中具有6個或更少的碳原子(例如，對于直鏈而言C2-C6，對于支鏈而言C3-C6)。同樣，環(huán)烯基在其環(huán)結構中可具有3-8個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結構中具有5或6個碳。術語C2-C6包括含有2至6個碳原子的烯基。
此外，術語烯基既包括“未被取代的烯基”又包括“被取代的烯基”，后者是指具有代替烴骨架這中的一個或多個碳上的氫的取代基的烯基部分。該類取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。
術語“炔基”包括在長度和可能的取代方面與上述烷基類似但是包含至少一個三鍵的不飽和脂族基團。
例如，術語“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基和被環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術語炔基進一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烴骨架中的一個或多個碳的炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如，對于直鏈而言為C2-C6，對于支鏈而言為C3-C6)。術語C2-C6包括含有2至6個碳原子的炔基。
此外，術語炔基既包括“未被取代的炔基”又包括“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烴骨架中的一個或多個碳上的氫的取代基的炔基部分。該類取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。
如現有技術中通常理解的那樣，術語“胺”或“氨基”應被理解為廣泛適用于分子、部分或官能團，可以是伯、仲或叔胺或氨基。術語“胺”或“氨基”包括其中氮原子與至少一個碳、氫或雜原子共價鍵合的化合物。該術語例如包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺基”、“酰氨基”和“氨基羰基”。術語“烷基氨基”包括其中氮與至少一個另外的烷基鍵合的基團和化合物。術語“二烷基氨基”包括其中氮原子與至少兩個另外的烷基鍵合的基團。術語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分別與至少一個或兩個芳基鍵合的基團。術語“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指與至少一個烷基和至少一個芳基鍵合的氨基。術語“烷氨基烷基”是指與還與烷基鍵合的氮原子鍵合的烷基、烯基或炔基。
術語“酰胺基”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有與羰基或硫羰基的碳鍵合的氮原子的化合物或部分。該術語包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”(其包括與和羰基鍵合的氨基鍵合的烷基、烯基、芳基或炔基)。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基(其包括與和羰基或硫羰基的碳鍵合的氨基鍵合的芳基或雜芳基部分)。術語“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”均包括在術語“酰胺基”中。酰胺基還包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯基(氧基羰基氨基)。
術語“芳基”包括可包含0至4個雜原子的5-和6-元芳族單環(huán)基團，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術語“芳基”還包括多環(huán)芳基，例如，三環(huán)芳基、二環(huán)芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮雜嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在環(huán)結構中具有雜原子的芳基也可稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族基團”。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置上被上述該類取代基取代，所述取代基例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分。芳基也可以與脂環(huán)族環(huán)或非芳族的雜環(huán)稠合或橋連從而形成多環(huán)(例如四氫萘)。
本文所列舉的某些芳基是C6-C10芳基C0-C8烷基(即，其中包含至少一個芳族環(huán)的6-至10-元碳環(huán)基團通過共價單鍵或C1-C8亞烷基進行連接的基團)。該類基團包括例如苯基和茚滿基以及其中前述任何一種基團通過C1-C8亞烷基、優(yōu)選通過C1-C4亞烷基進行連接的基團。通過共價單鍵或C1-C6亞烷基連接的苯基被稱為苯基C0-C6烷基(例如芐基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
本文所用的術語雜芳基表示在各環(huán)中具有至多7個原子的穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族的并且包含1至4個選自O、N和S的雜原子。在該定義范圍內的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如下面雜環(huán)的定義那樣，“雜芳基”也應被理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)的并且一個環(huán)是非芳族的或者不包含雜原子的情況中，應當理解的是分別通過芳族環(huán)或通過包含雜原子的環(huán)進行連接。
本文所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意指包含1至4個選自O、N和S的雜原子的5-至10-元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫和四氫類似物?！半s環(huán)基”的另一些實例包括但不限于下面的基團苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜革基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；⑺臍溥秽退臍溧绶曰?，以及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以通過碳原子或通過雜原子進行連接。
“雜環(huán)C0-C8烷基”是通過共價單鍵或C1-C8亞烷基進行連接的雜環(huán)基團。(4-至7-元雜環(huán))C0-C8烷基是通過共價單鍵或具有1至8個碳原子的亞烷基進行連接的具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團(例如單環(huán)的或二環(huán)的)?！?6-元雜芳基)C0-C6烷基”是指通過直連鍵或C1-C6烷基進行連接的雜芳基。
術語“?；卑ê絮；?CH3CO-)或羰基的化合物和部分。術語“被取代的?；卑ㄆ渲幸粋€或多個氫原子被例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分代替的?；?。
術語“酰基氨基”包括其中酰基部分與氨基鍵合的部分。例如，該術語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
術語“烷氧基”包括與氧原子共價連接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，并且可包括環(huán)狀基團如環(huán)戊氧基。被取代的烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可以被諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分等基團取代。被鹵素取代的烷氧基的實例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
術語“羰基”或“羧基”包括含有與和氧原子形成的雙鍵連接的碳的化合物和部分以及其互變異構形式。含有羰基的部分的實例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。術語“羧基部分”或“羰基部分”是指諸如其中烷基與羰基共價鍵合的“烷基羰基”、其中烯基與羰基共價鍵合的“烯基羰基”、其中炔基與羰基共價鍵合的“炔基羰基”、其中芳基與羰基共價連接的“芳基羰基”等基團。此外，該術語還指其中一個或多個雜原子與羰基部分共價鍵合的基團。例如，該術語包括例如氨基羰基部分(其中氮原子與羰基的碳鍵合，例如酰胺)、氨基羰氧基部分(其中氧和氮原子均與羰基的碳鍵合)(例如也被稱為“氨基甲酸酯基”)等部分。此外，也包括氨基羰基氨基(例如脲類)以及與雜原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)鍵合的羰基的其它組合。此外，雜原子可進一步被一個或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、?；炔糠秩〈?br> 術語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有與和硫原子形成的雙鍵連接的碳的化合物和部分。術語“硫代羰基部分”包括與羰基部分類似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基與硫代羰基的碳原子鍵合的氨基硫代羰基，此外，其它硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧與碳原子鍵合)、氨基硫代羰基氨基等。
術語“醚”包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子鍵合的氧的化合物或部分。例如，該術語包括“烷氧基烷基”，其是指與和另一個烷基共價鍵合的氧原子共價鍵合的烷基、烯基或炔基。
術語“酯”包括含有與和羰基的碳鍵合的氧原子鍵合的碳原子或雜原子的化合物和部分。術語“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上文所定義。
術語“硫醚”包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子鍵合的硫原子的化合物和部分。硫醚的實例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。術語“烷硫基烷基”包括具有與和烷基鍵合的硫原子鍵合的烷基、烯基或炔基的化合物。類似地，術語“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基與和炔基共價鍵合的硫原子鍵合的化合物或部分。
術語“羥基”包括具有-OH或-O-的基團。
術語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術語“全鹵代”一般是指其中所有氫均被鹵素原子代替的部分。
術語“多環(huán)基”或“多環(huán)殘基”包括具有兩個或更多個環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)、其中兩個毗連環(huán)共用兩個或更多個碳的部分，例如，這些環(huán)是“稠合環(huán)”。通過非毗連原子結合的環(huán)被稱為“橋連”環(huán)。多環(huán)的各環(huán)可被上文所述的取代基例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部分取代。
術語“雜原子”包括除碳或氫以外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫和磷。
此外，措辭“其任何組合”是指任何數目的所列官能團和分子可以組合產生更大的分子結構。例如，術語“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以組合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。應當理解的是，當將官能團和分子組合產生更大的分子結構時，可以根據需要除去或添加氫以滿足各原子的化合價。
應當理解的是，上述所有本發(fā)明的化合物將根據需要進一步包括毗連原子之間的價鍵和/或氫以滿足各原子的化合價。即，可以添加價鍵和/或氫原子以為下列類型的各種原子提供下列總價鍵數碳四個價鍵；氮三個價鍵；氧兩個價鍵；硫二個價鍵。
“任選地被取代的”基團是未被取代的或者在一個或多個可用部位、通常1、2、3、4或5個位置上被一個或多個氫以外的合適的基團(其可相同或不同)取代。措辭“被0至X個取代基取代”(其中X是可能取代基的最大數目)也表示任選的取代。某些任選地被取代的基團被0至2、3或4個獨立選擇的取代基取代(即，是未被取代的或者被至多所述的最多數目的取代基取代)。
應當注意的是，一些本發(fā)明的化合物的結構包括不對稱碳原子。因此，應當理解的是，在本發(fā)明的范圍內包括由該類不對稱性產生的異構體(例如，所有對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體或外消旋物)。該類異構體可以通過經典的分離技術和通過立體化學受控的合成以基本純的形式獲得。此外，所述結構和本申請中所討論的其它化合物和部分也包括其所有互變異構體。本文所討論的化合物可以通過本領域公認的合成策略來獲得。
還應當注意的是，一些本發(fā)明的化合物的取代基包括異構環(huán)結構。因此，應當理解的是，除非另有說明，否則在本發(fā)明的范圍內包括特定取代基的結構異構體。例如，術語“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在與HCV有關的障礙中的用途 本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學性質，可用于治療疾病。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療與HCV有關的障礙，例如，作為藥物來治療HCV感染。
如果沒有另外說明，在適宜和有利時，術語“用途”分別包括本發(fā)明下列實施方案中的任何一種或多種在治療與HCV有關的障礙中的用途；在制備用于治療這些疾病的藥物組合物中的用途，例如，在制備藥物中的用途；使用本發(fā)明的化合物治療這些疾病的方法；用于治療這些疾病的含有本發(fā)明的化合物的藥物制劑；和用于治療這些疾病的本發(fā)明的化合物。所治療的疾病并且因此本發(fā)明的化合物優(yōu)選的用途特別是選自與HCV有關的障礙，包括相當于HCV-感染的那些疾病，以及依賴于NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或者NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B復合物中的一種或多種的活性的那些疾病。術語“用途”進一步包括足以用作示蹤劑或標簽的與HCV蛋白結合的本文的組合物的實施方案，從而使得當與熒光(fluor)或標記物偶聯或被制備為放射活性的時，可用作研究試劑或用作診斷劑或顯像劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療與HCV有關的疾病，本發(fā)明的化合物被用作任何一種或多種HCV的抑制劑。預期一種用途可能是抑制一種或多種HCV病毒株的治療。
測定法 可以用本領域中可獲得的許多測定法來測量本發(fā)明的化合物對HCV活性的抑制作用。在Anal Biochem.1996 240(1)60-7中可以找到該類測定法的實例；將其全部引入作為參考。在下面的實驗部分中也對測量HCV活性的測定法進行了描述。
藥物組合物 措辭化合物的“有效量”是治療或預防與HCV有關的障礙例如預防與HCV有關的障礙的各種形態(tài)和軀體癥狀和/或本文所述的疾病或病癥所需的或者足夠的量。在一個實例中，調節(jié)HCV的化合物的有效量是足以治療個體的與HCV有關的障礙的量。在另一個實例中，調節(jié)HCV的化合物的有效量是足以治療個體的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑的量。有效量可以根據諸如個體的大小和體重、疾患的類型或本發(fā)明的具體化合物等因素而變化。例如，本發(fā)明的化合物的選擇可影響“有效量”的構成。本領域普通技術人員將能研究本文所包含的因素和在不進行過度實驗的情況下確定本發(fā)明的化合物的有效量。
施用方案可影響有效量的構成。本發(fā)明的化合物可在與HCV有關的障礙發(fā)作之前或之后被施用于個體。此外，可以每天或相繼施用多個分劑量以及錯開的劑量，或者可以連續(xù)輸注給藥，或者可以推注給藥。此外，本發(fā)明的化合物的劑量可以根據治療或預防的情形的緊迫性按比例酌情增加或減少。
本發(fā)明的化合物可用于治療本文所述的狀態(tài)、障礙或疾病，或用于制備治療這些疾病的藥物組合物。本發(fā)明的化合物在這些疾病治療中的使用方法或用于治療這些疾病的含有本發(fā)明的化合物的藥物制劑。
措辭“藥物組合物”包括適于施用于哺乳動物例如人的制劑。當本發(fā)明的化合物以藥物的形式施用于哺乳動物例如人時，其可以以化合物本身的形式被給予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更優(yōu)選0.5至90％)活性成分以及藥學可接受的載體的藥物組合物的形式被給予。
措辭“藥學可接受的載體”在本領域中是公認的，包括適于將本發(fā)明的化合物施用于哺乳動物的藥學可接受的材料、組合物或載體。所述載體包括參與攜帶主題物質或將其從一個器官或機體的一部分轉移到另一個器官或機體的另一部分的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。各載體在與制劑中的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”?？捎米魉帉W可接受的載體的材料的一些實例包括糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟類；油類，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等張鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；和藥物制劑中所用的其它無毒的可相容的物質。
在組合物中也可以存在潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
藥學可接受的抗氧化劑的實例包括水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發(fā)明的制劑包括適于口服、鼻、局部、透皮、口含、舌下、直腸、陰道和/或胃腸外施用的那些。制劑可以方便地以單位劑型形式存在并且可以通過藥學領域公知的任何方法來制備?？梢耘c載體物質組合來制備單劑量形式的活性成分的量一般是產生治療作用的化合物的量。一般而言，以百分之一為單位，該量為約1％至約99％活性成分，優(yōu)選約5％至約70％，最優(yōu)選約10至約30％。
制備這些制劑或組合物的方法包括使本發(fā)明的化合物與載體、任選地和一種或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，制劑是通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或很細的固體載體或這二者均勻且緊密地結合在一起、然后如果需要的話，將該產物成型來制備的。
適于口服施用的本發(fā)明的制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑、或者在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑、或者水包油或油包水型液體乳劑、或者酏劑或糖漿劑、或者軟錠劑(使用惰性基質，如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等的形式，其各自含有既定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式施用。
在用于口服施用的本發(fā)明的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑等)中，將活性成分與一種或多種藥學可接受的載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任何下列物質混合填充劑或增量劑，如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶液阻滯劑(solution retarding agent)，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；潤濕劑，例如，鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；吸附劑，如高嶺土和皂土；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，以及其混合物；和著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可包含緩沖劑。類似類型的固體組合物還可在使用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作填充物。
片劑可以通過壓制或模制來制備，可任選地使用一種或多種輔助成分。壓制片可以用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模制片可以通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物在合適的機器中進行模制來制備。
片劑和本發(fā)明的藥物組合物的其它固體劑型如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可任選地被刻痕或用包衣和殼如腸溶衣和制藥領域公知的其它包衣來制備。也可以將它們用例如提供所需釋放性質的各種比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、脂質體和/或微球進行配制以便提供其中的活性成分的緩慢釋放或控制釋放?？蓪⑺鼈兝缤ㄟ^用截留細菌的濾器過濾或通過在使用前即刻摻入可溶解于無菌水或一些其它可注射無菌溶媒中的無菌固體組合物形式的滅菌劑來進行滅菌。這些組合物還可任選地含有遮光劑并且可以是僅在或優(yōu)先在胃腸道的某個部分中釋放活性成分、任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物物質和蠟類。活性成分也可以是微囊化的形式，如果適宜的話，使用一種或多種上述賦形劑。
用于口服施用的本發(fā)明的化合物的液體劑型包括藥學可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可含有本領域中常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔劑(adjuvant)如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除活性化合物以外，混懸劑還可包含助混劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、皂土、瓊脂和西黃蓍膠以及其混合物。
用于直腸或陰道施用的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以以栓劑的形式存在，其可以通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種合適的無刺激的賦形劑或載體(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來制備，并且其在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此將在直腸或陰道腔中熔化并釋放出活性化合物。
適于陰道施用的本發(fā)明的制劑還包括含有本領域中已知適宜的載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。
本發(fā)明的化合物的用于局部或透皮施用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?？梢詫⒒钚猿煞衷跓o菌條件下與藥學可接受的載體和可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。
除本發(fā)明的活性化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，如動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟類、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅氧烷類、皂土類、硅酸、滑石粉和氧化鋅、或其混合物。
除本發(fā)明的化合物以外，散劑和噴霧劑還可包含賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑還可包含常規(guī)拋射劑如氯氟烴類和揮發(fā)性的未被取代的烴類，如丁烷和丙烷。
透皮貼劑具有為機體提供本發(fā)明的化合物的控制傳遞的另外的優(yōu)點。該類劑型可以通過將化合物溶解或分散于合適的溶媒中來制備。還可以使用吸收促進劑來增加通過皮膚的化合物通量。可以通過提供控速膜或將活性化合物分散于聚合物基質或凝膠中來控制該類流動的速度。
在本發(fā)明的范圍內還包括眼用制劑、眼用軟膏劑、散劑、溶液劑等。
適于胃腸外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學可接受的無菌的等張的水性或非水性溶液、分散物、混懸劑或乳劑、或者可在使用前即刻被重組到無菌的可注射溶液或分散物中的無菌粉末，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使得制劑與接受者的血液等張的溶質或助懸劑或增稠劑。
可用于本發(fā)明的藥物組合物中的合適的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合適的混合物、植物油類如橄欖油和可注射的有機酯類如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情況下通過維持所需的粒度、和通過使用表面活性劑來維持合適的流動性。
這些組合物還可包含輔劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^包含各種抗細菌劑和抗真菌劑例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等來確保預防微生物的作用。還可能需要在組合物中包含等張劑如糖類、氯化鈉等。此外，可以通過包含延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠來造成可注射藥物形式的延長吸收。
在一些情況中，為了延長藥物的作用，需要減慢從皮下或肌內注射的藥物吸收。這可以通過使用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體混懸液來實現。這樣，藥物的吸收速率將取決于其溶出速率，溶出速率又可能取決于晶體大小和晶形?；蛘撸ㄟ^將藥物溶解或混懸于油性基質中來實現胃腸外施用的藥物形式的延長吸收。
可注射的儲庫形式是通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物的微囊基質來制備的。根據藥物與聚合物的比例以及所用的具體化合物的性質，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？勺⑸涞膬熘苿┮部梢酝ㄟ^將藥物包在與機體組織相容的脂質體或微乳中來制備。
本發(fā)明的制劑可以被口服、胃腸外、局部或直腸施用。它們當然是以適合于各施用途徑的形式被給予。例如，它們以片劑或膠囊劑的形式被施用，通過注射劑、吸入劑、眼用洗劑、軟膏劑、栓劑等被施用，通過注射、輸注或吸入被施用；通過洗劑或軟膏劑被局部施用；通過栓劑被直腸施用。優(yōu)選的是口服施用。
本文所用的措辭“胃腸外施用”意指除腸內和局部施用以外的施用方式，通常是通過注射施用，非限制性地包括靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節(jié)內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。
本文所用的措辭“全身施用”和“外周施用”意指化合物、藥物或其它材料的除直接施用于中樞神經系統以外的施用，從而使得其進入患者的系統中并因此進行代謝和其它相似過程，例如皮下施用。
這些化合物可通過任何合適的施用途徑被施用于人和其它動物來進行治療，包括口服、鼻(例如以噴霧劑形式)、直腸、陰道內、胃腸外、腦池內和局部(以散劑、軟膏劑或滴劑形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所選擇的施用途徑如何，用本領域技術人員已知的常規(guī)方法將可以以合適的水合形式使用的本發(fā)明的化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物配制成藥學可接受的劑型。
可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組合物和施用方式而言可有效實現所需治療響應、對患者無毒的活性成分的量。
所選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括所用的具體的本發(fā)明的化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、施用途徑、施用時間、所用的具體化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、與所用的具體化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、情況、一般健康狀況和既往醫(yī)學史以及醫(yī)學領域中公知的類似因素。
具有本領域普通技能的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開具出所需的藥物組合物的有效量。例如，醫(yī)師或獸醫(yī)可以以低于獲得所需治療作用所需要的劑量的水平開始藥物組合物中所用的本發(fā)明的化合物的劑量并逐漸增加其劑量直至實現所需的作用。
一般而言，本發(fā)明的化合物的合適的日劑量將是有效產生治療作用的最低劑量的化合物量。該類有效劑量一般將取決于上述因素。一般而言，當用于所示的鎮(zhèn)痛作用時，本發(fā)明的化合物用于患者的靜脈內和皮下劑量為約0.0001至約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.01至約50mg/kg/天，還更優(yōu)選為約1.0至約100mg/kg/天。有效量是治療與HCV有關的障礙的量。
如果需要的話，活性化合物的有效日劑量可以在一天中以分開施用的二、三、四、五、六或更多個亞劑量以適宜的時間間隔施用，任選地，所述亞劑量是單位劑型。
雖然本發(fā)明的化合物可以單獨施用，但是優(yōu)選以藥物組合物的形式施用所述化合物。
合成操作 本發(fā)明的化合物是用本領域技術人員已知的操作由通常可獲得的化合物制備的，所述操作非限制性地包括下列情況中的任何一種或多種 在本文的范圍內，除非在上下文中另有說明，否則只有不是本發(fā)明的化合物特定的所需終產物的組成部分的易于除去的基團被稱為“保護基”。用這類保護基對官能團進行保護、保護基本身以及其裂解反應例如在標準參考著作中有描述，所述標準參考著作例如Science of SynthesisHouben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德國.2005.41627頁(URLhttp://www.science-of-synthesis.com(電子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，倫敦和紐約，1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，紐約，1999，“The Peptides”；第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約，1981，“Methodender organischen Chemie”(有機化學方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“

，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白質)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlen hydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化學單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基的特征在于它們可以容易地(即，不發(fā)生不希望的繼發(fā)反應)被除去，例如通過溶劑解、還原、光解或在生理條件下(例如通過酶解)被除去。
具有至少一個成鹽基團的本發(fā)明的化合物的鹽可以用本身已知的方式來制備。例如，具有酸性基團的本發(fā)明的化合物的鹽可以例如通過用金屬化合物如適宜有機羧酸的堿金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽、用有機堿金屬或堿土金屬化合物如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、用相應的鈣化合物或用氨或合適的有機胺處理所述化合物來形成，優(yōu)選使用化學計量數量或僅少量過量的成鹽劑。本發(fā)明的化合物的酸加成鹽是用常規(guī)方式獲得的，例如通過用酸或適宜的陰離子交換試劑處理所述化合物來獲得。包含酸性和堿性成鹽基團例如游離羧基和游離氨基的本發(fā)明的化合物的內鹽可以例如通過例如用弱堿將鹽如酸加成鹽中和至等電點或者通過用離子交換劑處理來形成。
可以用常規(guī)方式將鹽轉化為游離化合物；可以例如通過用合適的酸處理來對金屬和銨鹽進行轉化，可以例如通過用合適的堿性試劑處理來對酸加成鹽進行轉化。
可以用本身已知的方式將根據本發(fā)明可獲得的異構體的混合物分離成單個異構體；可以例如通過在多相溶劑混合物之間進行分配、重結晶和/或色譜分離(例如在硅膠上進行色譜分離)或通過例如使用反相柱的中壓液相色譜法來分離非對映異構體，可以例如通過用光學純的成鹽試劑形成鹽和對可如此獲得的非對映異構體混合物進行分離(例如利用分級結晶或通過使用光學活性柱材料的色譜法進行分離)來分離外消旋物。
可以根據標準方法例如使用色譜法、分配法、(重)結晶等來對中間體和終產物進行后處理和/或純化。
一般方法條件 一般而言，下列內容適用于整個本公開物中所述的所有方法。
用于合成本發(fā)明的化合物的方法步驟可以在本身已知的反應條件(包括具體提及的那些條件)下、在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑而言是惰性的且可溶解所用試劑的溶劑或稀釋劑)的情況下、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+形式)的情況下、根據反應和/或反應物的性質在降低的、正常的或升高的溫度(例如約-100℃至約190℃，包括例如約-80℃至約150℃，例如-80至-60℃、室溫、-20至40℃或回流溫度)下、在大氣壓力下或在密閉容器中、在適宜的情況中在加壓下、和/或在惰性氣氛例如氬氣或氮氣氣氛下進行。
在反應的所有階段，所形成的異構體的混合物可被分離成單個異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或者分離成任何所需的異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體的混合物，例如用與Science ofSynthesisHouben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德國.2005中所述的方法類似的方法進行分離。
除非在方法的描述中另有說明，否則可從其中選擇適用于任何特定反應的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些溶劑，或者例如水；酯類，如低級鏈烷酸低級烷基酯，例如乙酸乙酯；醚類，如脂族醚，例如乙醚，或環(huán)狀醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴類，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵化烴類，如二氯甲烷或氯仿；酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿類，如雜環(huán)氮堿類，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐類，如低級鏈烷酸酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如水溶液。該類溶劑混合物也可用于后處理，例如通過色譜法或分配進行的后處理。
化合物(包括其鹽)也可以以水合物的形式獲得，或者其晶體可以例如包括結晶所用的溶劑。可能存在不同的晶形。
本發(fā)明還涉及其中如下形式的方法其中可在方法的任何步驟以中間體形式獲得的化合物被用作起始材料并且進行剩余的方法步驟，或者其中起始材料在反應條件下形成或以衍生物的形式例如以被保護的形式或鹽形式被使用，或者可按照本發(fā)明的方法獲得的化合物在方法條件下生成并且被進一步原位處理。
前體藥物 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物的前體藥物，其在體內被轉化成本文所述的本發(fā)明的化合物。因此，在適宜和有利時，任何對本發(fā)明的化合物的提及應被理解為也提及了本發(fā)明的化合物的相應的前體藥物。
組合 本發(fā)明的化合物也可以與用于治療個體的與HCV有關的障礙的其它物質例如是或不是式I化合物的另外的調節(jié)HCV的化合物組合使用。
術語“組合”意指位于一個劑量單位形式中的固定組合或用于組合施用的套藥盒(kit of parts)，其中本發(fā)明的化合物和組合伙伴可以被同時獨立地施用或者在一定時間間隔內分別施用，所述時間間隔尤其使得組合伙伴表現出合作的作用，例如協同作用，或其任何組合。
例如，被全部引入本文作為參考的WO 2005/042020描述了許多HCV抑制劑與細胞色素P450(“CYP”)抑制劑的組合。可以將改善相關NS3/4A蛋白酶藥動學的任何CYP抑制劑與本發(fā)明的化合物組合使用。這些CYP抑制劑包括但不限于利托那韋(WO 94/14436，將其全部引入本文作為參考)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韋、奈非那韋、安潑那韋、福沙那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉夫定、紅霉素、VX-944和VX-497。優(yōu)選的CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素和氯美噻唑。
測量化合物抑制CYP活性的能力的方法是已知的(參見例如US6,037,157和Yun等人Drug Metabolism & Disposition，第21卷，第403-407頁(1993)；將其引入本文作為參考)。例如，可以將待評估的化合物與0.1、0.5和1.0mg蛋白質/ml或其它適宜濃度的人肝微粒體(例如可商購獲得的特征化的混合肝微粒體)一起在存在產生NADPH的系統的情況下孵育0、5、10、20和30分鐘或其它適宜的時間。對照孵育可以在不存在肝微粒體的情況下進行0和30分鐘(一式三份)。對樣品進行分析以確定存在的化合物。將用產生線性化合物代謝速率的孵育條件作為進一步研究的指導?？梢杂帽绢I域已知的實驗來確定化合物代謝的動力學(Km和Vmax)。可以測定化合物的消失速率并按照Michaelis-Menten動力學用Lineweaver-Burk，Eadie-Hofstee或非線性回歸分析對數據進行分析。
然后可進行代謝抑制實驗。例如，可以將化合物(一個濃度，<Km)與混合人肝微粒體一起在不存在或存在CYP抑制劑(如利托那韋)的情況下在以上確定的條件下進行孵育。如應意識到的那樣，對照孵育應包含與含CYP抑制劑的孵育相同濃度的有機溶劑?？梢詫悠分械幕衔餄舛冗M行定量并且可以測定母體化合物的消失速率，將該速率表示為對照活性的百分比。
用于評估本發(fā)明的化合物和CYP抑制劑共同施用對個體的影響的方法也是已知的(參見例如US2004/0028755；將其引入本文作為參考)。在本發(fā)明中可以用任何該類方法來測定組合的藥動學影響。然后可選擇將從本發(fā)明的治療獲益的個體。
因此，本發(fā)明的一個實施方案提供了施用CYP3A4抑制劑和本發(fā)明的化合物的方法。本發(fā)明的另一個實施方案提供了施用同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的抑制劑的方法。在其中蛋白酶抑制劑是VX-950(或其立體異構體)的實施方案中，CYP抑制劑優(yōu)選地抑制CYP3A4。
如應意識到的那樣，在人體內廣泛觀察到CYP3A4活性。因此，預期本發(fā)明涉及同工酶3A4的抑制的實施方案適用的患者廣泛。
因此，本發(fā)明提供了其中將CYP抑制劑與本發(fā)明的化合物在相同的劑型中或在獨立的劑型中一起施用的方法。
本發(fā)明的化合物(例如式I或其子式的化合物)可以作為唯一的成分被施用或者與其它抗病毒劑、尤其是對抗HCV的活性劑組合或交替施用。在組合療法中，兩種或更多種物質的有效劑量被一起施用，而在交替或順序步驟療法中，各物質的有效劑量被連續(xù)或順序施用。一般而言，與交替治療相比通常優(yōu)選組合療法，因為組合療法同時誘導對病毒的多重脅迫。所給予的劑量將取決于藥物的吸收、滅活和排泄速率以及其它因素。應當注意的是，劑量還將根據待減輕的病癥的嚴重程度而變化。還應理解的是，對于任何特定的個體而言，應根據個體的需要和施用組合物或監(jiān)督組合物施用的人的專業(yè)判斷來隨時調整具體的劑量方案和時間表?？赏ㄟ^將所述化合物與第二種和也許第三種抗病毒化合物組合或交替施用來延長、增加或恢復藥物對病毒感染的功效，所述第二種或第三種抗病毒化合物在耐藥病毒中誘導與主要藥物導致的基因突變不同的基因突變?；蛘撸赏ㄟ^該類組合或交替療法來改變藥物的藥動學、生物分布或其它參數。
實施本發(fā)明的方法所需的日劑量將根據例如所用的本發(fā)明的化合物、宿主、施用方式、所治療的病癥的嚴重程度而變化。優(yōu)選的日劑量范圍約為1至50mg/kg/天，為單劑量或多個分劑量。用于患者的合適的日劑量為例如1至20mg/kg p.o或i.v的級別。用于口服施用的合適的單位劑型包含約0.25至10mg/kg活性成分例如式I或其子式的化合物以及一種或多種藥學可接受的稀釋劑或載體。劑型中共同物質的量可以變化很大，例如0.00001至1000mg/kg活性成分。
所用的共同物質的日劑量將根據例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治療的病癥的嚴重程度而變化。例如，拉米夫定可以以100mg的日劑量進行施用。聚乙二醇化干擾素可以以兩百萬至一千萬IU、更優(yōu)選五百萬至一千萬IU、最優(yōu)選八百萬至一千萬IU的總周劑量每周一至三次、優(yōu)選每周一次地被胃腸外施用。因為可使用不同種類的共用物質，所以量可以變化很大，例如，每天0.0001至5,000mg/kg。
目前治療丙型肝炎的標準護理是聚乙二醇化干擾素α與利巴韋林的組合，其推薦劑量對于基因型I患者而言為1.5μg/kg/wk peg干擾素α-2b或180μg/wk peg干擾素α-2a加1,000至1,200mg/天利巴韋林治療48周，或者對于基因型2/3患者而言則是加800mg/天利巴韋林治療24周。
本發(fā)明的化合物(例如式I或其子式的化合物)和本發(fā)明的共用物質可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內例如口服施用，例如以飲用溶液、片劑或膠囊的形式口服施用，或者胃腸外施用，例如以可注射溶液或混懸劑的形式胃腸外施用。某些優(yōu)選的藥物組合物可以為例如UK 2,222,770 A中所述的以微乳為基礎的那些。
本發(fā)明的化合物(例如式I或其子式的化合物)與其它藥物(共用物質)一起施用，所述其它藥物例如是具有抗病毒活性、尤其是抗黃病毒科(Flaviviridae)活性、最尤其是抗HCV活性的藥物，例如干擾素，例如干擾素-α-2a或干擾素-α-2b，例如IntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或與水溶性聚合物或與人白蛋白軛合的干擾素，例如albuferon；抗病毒劑，例如利巴韋林、拉米夫定、US專利6,812,219和WO 2004/002422 A2(將其內容全部引入本文作為參考)中所公開的化合物、HCV或其它黃病毒科病毒編碼因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制劑或該類抑制劑的前體藥物，抗纖維變性藥，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼；免疫調節(jié)劑，例如麥考酚酸、其鹽或前體藥物，例如麥考酚酸鈉或麥考酚酸莫酯；或S1P受體激動劑，例如FTY720或其任選地被磷酸化的類似物，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248(將其公開內容均全部引入本文作為參考)中所公開的那些。
干擾素與水溶性聚合物的軛合物尤其是包括與聚環(huán)氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的軛合物。作為以聚環(huán)氧烷為基礎的聚合物的替代選擇，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮類、聚丙烯酰胺類、聚乙烯醇類、以碳水化合物為基礎的聚合物等。US專利4,766,106、4,917,888、歐洲專利申請0 236 98、歐洲專利申請0 510 356和國際專利申請WO 95/13090中對該類干擾素-聚合物軛合物進行了描述，將這些文獻的公開內容全部引入本文作為參考。因為聚合物修飾充分降低抗原反應，所以外來干擾素無需是完全自體同源的。用于制備聚合物軛合物的干擾素可以由哺乳動物提取物制得，如人、反芻動物或牛干擾素，或者可以重組制備。優(yōu)選干擾素與聚乙二醇的軛合物，其也被稱為聚乙二醇化干擾素。
尤其優(yōu)選的干擾素軛合物是聚乙二醇化α-干擾素類，例如聚乙二醇化干擾素-α-2a、聚乙二醇化干擾素-α-2b；聚乙二醇化復合干擾素或聚乙二醇化精制干擾素-α產品。聚乙二醇化干擾素-α-2a例如在歐洲專利593,868(將其全部引入本文作為參考)中有描述，其是可商購獲得的，例如以商品名

(霍夫曼-拉羅氏公司(Hoffmann-La Roche))商購獲得。聚乙二醇化干擾素-α-2b例如在歐洲專利975,369(將其全部引入本文作為參考)中有描述，其是可商購獲得的，例如以商品名PEG-INTRON

(先靈葆雅公司(Schering Plough))商購獲得。聚乙二醇化復合干擾素在WO 96/11953(將其全部引入本文作為參考)中有描述。優(yōu)選的聚乙二醇化α-干擾素是聚乙二醇化干擾素-α-2a和聚乙二醇化干擾素-α-2b。還優(yōu)選聚乙二醇化復合干擾素。
另一些優(yōu)選的共用物質是干擾素的融合蛋白，例如干擾素-α-2a、干擾素-α-2b的融合蛋白；各自與另一種蛋白融合的復合干擾素或精制干擾素-α產品。如US專利6,973,322和國際出版物WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(人類基因組科學公司(Human Genome Sciences))中所述，某些優(yōu)選的融合蛋白包含干擾素(例如干擾素-α-2b)和白蛋白。優(yōu)選的與人白蛋白軛合的干擾素是Albuferon(人類基因組科學公司)。
與親環(huán)素(cyclophilin)強力結合但是不具有免疫抑制性的環(huán)孢菌素類包括在US專利5,767,069和5,981,479中所述的那些環(huán)孢菌素，將其引入本文作為參考。MeIle4-環(huán)孢菌素是一種優(yōu)選的非免疫抑制性環(huán)孢菌素。在WO2006039668(西尼克斯公司(Scynexis))和WO2006038088(迪博制藥公司(Debiopharm SA))中描述了某些其它環(huán)孢菌素衍生物，將其引入本文作為參考。當環(huán)孢菌素在混合淋巴細胞反應(MLR)中具有不高于環(huán)孢菌素A的5％、優(yōu)選不高于2％的活性時，認為環(huán)孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris編輯，Academic Press，N.Y.第227-239頁(1979)中對混合淋巴細胞反應進行了描述。將來自Balb/c小鼠(雌性，8-10周齡)的脾細胞(0.5×106)與0.5×106個輻射(2000rads)或絲裂霉素C處理的來自CBA小鼠(雌性，8-10周齡)的脾細胞一起共孵育5天。輻射處理的同種異體細胞在Balb c脾細胞中誘導增殖反應，可以通過向DNA中摻入標記的前體來對其進行測量。因為刺激物細胞是輻射處理的(或絲裂霉素C處理的)，因此它們對Balb/c細胞無增殖反應，但是保留了其抗原性。將在MLR中測得的供試化合物的IC50與在平行實驗中測得的環(huán)孢菌素A的IC50進行比較。此外，非免疫抑制性環(huán)孢菌素類缺乏抑制CN和下游NF-AT途徑的能力。[MeIle]4-環(huán)孢菌素是一種用于本發(fā)明的優(yōu)選的非免疫抑制性親環(huán)素-結合的環(huán)孢菌素。
利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一種以商品名Virazole銷售的不誘導干擾素的合成廣譜抗病毒核苷類似物(The MerckIndex，第11版，編輯Budavar，S，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，第1304頁，1989)。美國專利3,798,209和RE29,835(將其全部引入本文作為參考)公開并要求保護了利巴韋林。利巴韋林在結構上與鳥嘌呤核苷相似，具有對抗包括黃病毒科在內的多種DNA和RNA病毒的體外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118S104-S114，2000)。
利巴韋林使40％的患者血清氨基轉移酶水平降至正常，但是其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology 118S104-S114，2000)。因此，利巴韋林單獨使用時在降低病毒RNA水平方面無效。此外，利巴韋林還具有顯著的毒性，并且已知其誘發(fā)貧血。利巴韋林未被批準用作對抗HCV的單一療法；其被批準與干擾素α-2a或干擾素α-2b組合使用用于治療HCV。
另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物(例如式I或其任何子式的化合物)與非免疫抑制性親環(huán)素-結合環(huán)孢菌素、與麥考酚酸、其鹽或前體藥物和/或與S1P受體激動劑例如FTY720A的組合。
可用于組合或交替治療的化合物的另一些實例包括 (1)干擾素，包括干擾素α2a或2b和聚乙二醇化(PEG)干擾素α2a或2b，例如 (a)Intron-

干擾素α-2b(先靈公司(Schering Corporation)，Kenilworth，NJ)； (b)PEG-

peg干擾素α-2b(先靈公司，Kenilworth，NJ)； (c)

重組干擾素α-2a(霍夫曼-拉羅氏公司，Nutley，NJ)； (d)

peg干擾素α-2a(霍夫曼-拉羅氏公司，Nutley，NJ)； (e)

可獲得的干擾素α2(勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.)，Ridgefield，CT)； (f)

精制的天然α干擾素混合物(住友公司(Sumitomo)，日本) (g)

類淋巴母細胞干擾素αn1(葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline))； (h)

復合α干擾素(因特莫恩制藥公司(InterMunePharmaceuticals，Inc.)，Brisbane，CA)； (i)

天然α干擾素的混合物(干擾素科學公司(InterferonSciences)和普渡制藥公司(Purdue Frederick Co.)，CT)； (j)
(k)來自阿目金公司(Amgen，Inc.)，Newbury Park，CA的復合α干擾素， 干擾素的其它形式包括干擾素β、γ、τ和ω，如雪蘭諾公司(Serono)的Rebif(干擾素β1a)、沃根公司(Viragen)的Omniferon(天然干擾素)、阿斯-雪蘭諾公司(Ares-Serono)的REBIF(干擾素β-1a)、生物醫(yī)藥公司(BioMedicines)的ω干擾素；埃瑪瑞羅生物技術公司(Amarillo Biosciences)的口服干擾素α；與水溶性聚合物或與人白蛋白軛合的干擾素，例如，Albuferon(人類基因組科學公司)，一種抗病毒劑、復合干擾素、羊或牛干擾素-τ。
干擾素與水溶性聚合物的軛合物尤其是包括與聚環(huán)氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的軛合物。作為以聚環(huán)氧烷為基礎的聚合物的替代選擇，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮類、聚丙烯酰胺類、聚乙烯醇類、以碳水化合物為基礎的聚合物等。因為聚合物修飾充分降低抗原反應，所以外來干擾素無需是完全自體同源的。用于制備聚合物軛合物的干擾素可以由哺乳動物提取物制得，如人、反芻動物或牛干擾素，或者可以重組制備。優(yōu)選干擾素與聚乙二醇的軛合物，其也被稱為聚乙二醇化干擾素。
(2)利巴韋林，如來自威朗制藥公司(Valeant Pharmaceuticals，Inc.)，Costa Mesa，CA)的利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；來自先靈公司，Kenilworth，NJ的

和來自霍夫曼-拉羅切公司，Nutley，NJ的

和正在進行研制的新利巴韋林類似物如威朗制藥公司的Levovirin和Viramidine， (3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定法(Sudo K.等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)中表現出相關抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被長烷基鏈取代的融合的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193； (4)在Kakiuchi N.等人J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等人Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鑒定的噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類； (5)從鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)發(fā)酵培養(yǎng)肉湯分離出來的在SDS-PAGE和放射自顯影測定法中對蛋白酶具有活性的菲醌(phenan-threnequinone)，Sch 68631(Chu M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)和由真菌灰黃青霉菌(Penicillium griseofulvum)分離出來的在閃爍親近測定法中表現出活性的Sch 351633(Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)； (6)蛋白酶抑制劑。
實例包括以底物為基礎的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人，Antiviralpeptide derivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德國專利公開物DE19914474；Tung等人，Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis Cvirus NS3 protease；PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺類(alphaketoamides)和肼基脲類)，并且正在對以親電體如硼酸和膦酸酯為末端的抑制劑(Llinas-Brunet等人，Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO99/07734)進行研究。
也正在研究以非底物為基礎的NS3蛋白酶抑制劑如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238 643-647；Sudo K.等人Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者具有對-苯氧基苯基。
Sch 68631(一種菲醌)是一種HCV蛋白酶抑制劑(Chu M等人，Tetrahedron Letters 377229-7232，1996)。在相同的作者給出的另一個實例中，由真菌灰黃青霉菌分離出來的Sch 351633被鑒定為蛋白酶抑制劑(ChuM.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 91949-1952)。已經通過以大分子的eglin C為基礎設計選擇性抑制劑獲得了對HCV NS3蛋白酶的毫微摩爾效力。由水蛭分離出來的eglin C是多種絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、

-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶(chymase)和枯草桿菌蛋白酶的強抑制劑。Qasim M.A.等人，Biochemistry 361598-1607，1997。
公開了用于治療HCV的蛋白酶抑制劑的US專利包括例如Spruce等人的US專利6,004,933(將其全部引入本文作為參考)，其公開了一類用于抑制HCV肽鏈內切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑；Zhang等人的US專利5,990,276(將其全部引入本文作為參考)，其公開了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制劑；Reyes等人的US專利5,538,865(將其全部引入本文作為參考)。在科瓦斯國際公司(Corvas International，Inc.)的WO 02/008251以及先靈公司的WO 02/08187和WO 02/008256(將其全部引入本文作為參考)中公開了作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的肽類。在勃林格殷格翰公司的US專利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb)的WO 02/060926(將其全部引入本文作為參考)中公開了三肽類HCV抑制劑。在先靈公司的WO 02/48172(將其引入本文作為參考)中公開了作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的二芳基肽類。在先靈公司的WO 02/18198和百時美施貴寶公司的WO 02/48157(將其全部引入本文作為參考)中公開了作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑烷酮類。沃特制藥公司(Vertex Pharmaceuticals)的WO 98/17679和百時美施貴寶公司的WO 02/48116也公開了HCV蛋白酶抑制劑(將其全部引入本文作為參考)。
HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，包括勃林格殷格翰公司的BILN2061、沃特制藥公司的VX-950、先靈葆雅公司的SCH 6/7和目前處于臨床前研究的其它化合物； 以底物為基礎的NS3蛋白酶抑制劑，包括α酮酰胺類和肼基脲類，和以親電體如硼酸和膦酸酯為末端的抑制劑；以非底物為基礎的NS3蛋白酶抑制劑，如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者具有對-苯氧基苯基；和Sch 68631，一種菲醌，一種HCV蛋白酶抑制劑。
由真菌灰黃青霉菌分離出來的Sch 351633被鑒定為蛋白酶抑制劑。由水蛭分離出來的eglin c是多種絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌蛋白酶A和B、a-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶的強抑制劑。
US專利6004933(將其全部引入本文作為參考)公開了一類抑制HCV肽鏈內切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑；HCV NS3蛋白酶的合成抑制劑(pat)、三肽類HCV抑制劑(pat)、二芳基肽類如HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑(pat)、作為HCV的NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的咪唑烷酮類(pat)。
噻唑烷類和N-甲苯酰苯胺類(ref)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測定法中表現出相關抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被長烷基鏈取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-16250、RD4 6205和RD4 6193 從鏈霉菌屬發(fā)酵培養(yǎng)肉湯分離出來的在SDS-PAGE和放射自顯影測定法中對蛋白酶具有活性的菲醌，Sch 68631和由真菌灰黃青霉菌分離出來的在閃爍親近測定法中表現出活性的Sch 351633。
(7)HCV NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制劑，如在WO 2004/002422 A2(將其全部引入本文作為參考)中公開的2’-C-甲基-3’-O-L-纈氨酸酯呋喃核糖基胞啶(艾頓尼可斯制藥公司(Idenix))、R803(銳吉公司(Rigel))、JTK-003(日本煙草公司(Japan Tabacco))、HCV-086(維若藥業(yè)(ViroPharma)/惠氏公司(Wyeth))和目前正在進行臨床前研究的其它化合物； 膠霉毒素(ref)和天然產品淺藍菌素； 2’-氟核苷類； 在WO 02/057287A2、WO 02/057425A2、WO 01/90121、WO 01/92282和US專利6,812,219中公開的其它核苷類似物，將這些文獻的公開內容全部引入本文作為參考。
艾頓尼可斯制藥公司在國際出版物WO 01/90121和WO 01/92282(將其全部引入本文作為參考)中公開了支鏈核苷類在治療黃病毒類(包括HCV)和瘟疫病毒屬(pestiviruses)中的用途。具體而言，在艾頓尼可斯制藥公司的出版物中公開了一種治療人和其它宿主動物的丙型肝炎感染(和黃病毒類及瘟疫病毒屬)的方法，其包括單獨施用或與其它抗病毒劑組合施用有效量的生物學活性的1’，2’，3’或4’-分支的B-D或B-L核苷類或其藥學可接受的鹽或前體藥物，所述活性物質任選處于藥學可接受的載體中。在US專利6,395,716和6,875,751(將其各自引入本文作為參考)中描述了某些優(yōu)選的生物學活性的1’，2’，3’或4’分支的B-D或B-L核苷類，包括Telbivudine。
公開了某些核苷類似物用于治療丙型肝炎病毒的用途的另一些專利申請包括生物化學制藥公司(BioChem Pharma，Inc.)(現在是希雷生物化學有限公司(Shire Biochem，Inc.))申請的PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提交)；默克公司(Merck & Co.，Inc.)申請的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)；拉羅切公司申請的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開)；和法瑪塞有限公司(Pharmasset，Ltd.)的PCT公開號WO 01/79246(2001年4月13日提交)、WO 02/32920(2001年10月18日提交)和WO 02/48165(將其內容全部引入本文作為參考)。
埃默里大學(Emory University)的標題為“2’-Fluoronucleosides”的PCT公開號WO 99/43691(將其全部引入本文作為參考)公開了某些2’-氟核苷用于治療HCV的用途。
Eldrup等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了用于抑制HCV的2’-修飾的核苷類的構效關系。
Bhat等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16th International conference onAntiviral Research(2003年4月27日，Savannah，GA)；第A75頁)描述了作為HCV RNA復制的潛在抑制劑的核苷類似物的合成和藥動學性質。作者報道了2’-修飾的核苷類在以細胞為基礎的復制子測定法中表現出強抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日，Ga)第A76頁)也描述了2’-修飾的核苷類對HCV RNA復制的影響。
(8)核苷酸聚合酶抑制劑和膠霉菌素(Ferrari R.等人Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)和天然產品淺藍菌素(Lohmann V.等人Virology，1998，249，108-118)； (9)HCV NS3解旋酶抑制劑，如維若藥業(yè)的VP_50406和來自沃特制藥公司的化合物。其它解旋酶抑制劑(Diana G.D.等人，Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C，US專利5,633,358(將其全部引入本文作為參考)；Diana G.D.等人，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof and their usein the treatment ofhepatitis C，PCT WO 97/36554)； (10)與病毒的5’非編碼區(qū)域(NCR)中的序列(Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3’末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核心編碼區(qū)域中的核苷酸371-388(Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of Cellular Physiology，199，181，251-257)互補的反義硫代磷酸酯寡聚脫氧核苷酸(S-ODN)；如艾斯制藥(Isis Pharm)/依蘭公司(Elan)的ISIS 14803、哈瑞頓公司(Hybridon)的反義磷酸酯寡聚脫氧核苷酸、生物制藥公司(bioPharma)的反義磷酸酯寡聚脫氧核苷酸， (11)IRES依賴性翻譯的抑制劑(Ikeda N等人，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，日本專利公開物JP-08268890；Kai Y等人，Prevention and treatment of viral diseases，日本專利公開物JP-10101591)；如艾斯制藥/依蘭公司的ISIS 14803、安那迪公司(Anadys)的IRES抑制劑、依莫索公司(Immusol)的IRES抑制劑、PTC治療劑公司(PTC Therapeutics)的靶向RNA化學 (12)核酶，如耐受核酸酶的核酶(Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，摘要995)和Barber等人的US專利6,043,077以及Draper等人的US專利5,869,253和5,610,054(將其全部引入本文作為參考)中所涉及的那些，例如，RPI的HEPTAZYME (13)針對HCV基因組的siRNA (14)任何其它機理的HCV復制抑制劑如VP50406維若藥業(yè)/惠氏公司提供的抑制劑、來自阿基利奧公司(Achillion)，Arrow的抑制劑 (15)HCV生命周期中其它靶標(包括病毒進入、裝配和成熟)的抑制劑 (16)免疫調節(jié)劑如IMPDH抑制劑、麥考酚酸、其鹽或前體藥物麥考酚酸鈉或麥考酚酸莫酯、或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin，塞克隆制藥公司(SciClone))；或S1P受體激動劑，例如FTY720或其任選地被磷酸化的類似物。
(17)抗纖維化劑，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊馬替尼(Gleevac)、來自因德維斯制藥公司(Indevus)的IP-501和來自因特莫恩制藥公司的干擾素γ1b (18)因特塞爾公司(Intercell)、Epimmune/Genecor、麥瑞克斯公司(Merix)、瑞派公司(Tripep)的治療疫苗(Chron-VacC)、阿萬特公司(Avant)的免疫療法(Therapore)、塞萊西公司(CellExSys)的T細胞療法、STL的單克隆抗體XTL-002、安那迪公司的ANA 246和ANA 246， (19)其它各種化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等人的US專利6,034,134)、烷基脂類(Chojkier等人的US專利5,922,757)、維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等人的US專利5,922,757)、金剛烷胺、膽汁酸類(Ozeki等人的US專利5,846,99964)、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸(Diana等人的US專利5,830,905)、苯二甲酰胺類(Diane等人的US專利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的US專利5,496,546)、2’3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的US專利5,026,687)、苯并咪唑類(Colacino等人的US專利5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的US專利5,837,257、Omer等人的US專利5,725,859和US專利6,056,961)和哌啶類(Diana等人的US專利5,830,905)；將其公開內容全部引入本文作為參考。還有角鯊烯、telbivudine、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺類、聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制劑和阻斷病毒感染造成的細胞損傷的非特異性細胞保護劑。
(20)用于治療HCV的目前處于臨床前或臨床研究的任何其它化合物，包括白介素-10(先靈-葆雅)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、艾頓制藥公司(Idun Pharma)的胱天蛋白酶抑制劑IDN-6556、車恩公司(Chiron)的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、瑪西姆公司(Maxim)的CEPLENE(二鹽酸組胺)、艾頓制藥公司的IDN-6556、圖拉瑞公司(Tularik)的T67(一種β-微管蛋白抑制劑)、革新基因技術公司(Innogenetics)的針對E2的治療疫苗、藤澤衛(wèi)生公司(Fuiisawa Helathcare)的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飛薊素-磷脂?；憠Aphytosome)、特麥瑞斯公司(Trimeris)的融合抑制劑、免疫技術公司(Immtech)的Dication、阿斯侖醫(yī)療公司(Aethlon Medical)的hemopurifier、聯合療法公司(United Therapeutics)的UT 231B。
(21)安那迪公司研制的TlR7(toll樣受體)的嘌呤核苷類似物拮抗劑，例如，Isotorabine(ANA245)及其前體藥物(ANA975)，在歐洲申請EP348446和EP636372、國際出版物WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及US專利6/973322中對其進行了描述，將這些文獻各自引入作為參考。
(21)基因實驗室(Genelabs)研制的并且在國際出版物WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529中進行了描述的非核苷抑制劑，將這些文獻各自引入作為參考。
(22)可以與本發(fā)明的化合物組合使用的其它共用物質(例如，非免疫調節(jié)化合物或免疫調節(jié)化合物)包括但不限于在WO02/18369中說明的那些，將其引入本文作為參考。
本發(fā)明的方法還包括施用其它組分，所述其它組分包含選自以下的另外的物質免疫調節(jié)劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶的抑制劑；HCV生命周期中其它靶標的抑制劑；CYP抑制劑；或其組合。
因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括施用本發(fā)明的化合物和其它抗病毒劑，優(yōu)選抗HCV劑。該類抗病毒劑包括但不限于免疫調節(jié)劑如α、β和δ干擾素、聚乙二醇化衍生的干擾素-a化合物和胸腺素；其它抗病毒劑，如利巴韋林、金剛烷胺和telbivudine；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生命周期中其它靶標的抑制劑，包括解旋酶、聚合酶和金屬蛋白酶抑制劑；內部核糖體進入的抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑(例如，美國專利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO98/40381、WO 00/56331的化合物和麥考酚酸及其衍生物，并且包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或上述任何物質的組合。
根據前面所述，本發(fā)明的又一個方面提供了 ·藥物組合，其包含a)為本發(fā)明的化合物的第一種物質，例如式I或其任何子式的化合物，和b)共用物質，例如上面所定義的第二種藥物物質。
·如上面所定義的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的化合物例如式I或其任何子式的化合物和共用物質例如上面所定義的第二種藥物物質共同施用，例如并行(concomitantly)或順序施用。
本文所用的術語“共同施用”或“組合施用”等包括將所選擇的治療劑施用于單一患者，并且包括其中所述物質不必須通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。固定組合也包括在本發(fā)明的范圍內。與僅應用其藥學活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明的藥物組合產生有益作用，例如協同治療作用。
本發(fā)明的組合的各組分可以被分別施用、一起施用或以其任何組合的形式施用。正如從業(yè)者所意識到的那樣，干擾素的劑量通常以IU為單位(例如，約4百萬IU至約一千兩百萬IU)。
如果另外的活性劑選自其它CYP抑制劑，則所述方法將因此使用兩種或更多種CYP抑制劑。各組分可以以一種或多種劑型進行施用。各劑型可以以任何次序被施用于患者。
本發(fā)明的化合物和任何另外的物質可以被配制在獨立的劑型中?；蛘?，為了降低施用于患者的劑型數，本發(fā)明的化合物和任何另外的物質可以被一起配制在任何組合中。例如，本發(fā)明的抑制劑化合物可以被配制在一種劑型中，所述另外的物質可以被一起配制在另一種劑型中。任何獨立的劑型可以同時或在不同的時間被施用。
或者，本發(fā)明的組合物包含本文所述的另外的物質。各組分可以存在于獨立的組合物、組合組合物或單個組合物中。
本發(fā)明的舉例說明 用下面的實施例進一步對本發(fā)明進行闡述，不應將其曲解為對本發(fā)明的進一步限制。在實施例中所用的測定法是公認的。在這些測定法中證明的功效是對在個體體內的功效的預測。
通用合成方法
用于合成本發(fā)明的化合物的所有起始材料、構件塊、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑均是可商購獲得的或者可用本領域普通技術人員已知的有機合成方法制得的(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，本發(fā)明的化合物還可如下面實施例所示的那樣用本領域普通技術人員已知的有機合成方法來制備。
縮寫列表 Ac乙酰基 ACN 乙腈 AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯 AcOH 乙酸 aq含水 Ar芳基 Bn芐基 Bu丁基(nBu＝正-丁基，tBu＝叔-丁基) CDI 羰基二咪唑 CH3CN 乙腈 DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA N-乙基二異丙基胺 DMAP 二甲基氨基吡啶 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EI電噴霧電離 Et2O 乙醚 Et3N 三乙胺 Ether 乙醚 EtOH 乙醇 FC快速色譜 h 小時 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓 HBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓 HCl 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色譜 H2O 水 L 升 LC-MS 液相色譜質譜 Me甲基 MeI 碘甲烷 MeOH 甲醇 mg毫克 min 分鐘 mL毫升 MS質譜 Pd/C 披鈀碳 PG保護基 Ph苯基 Prep 制備型 Rf前沿比 RP反相 Rt保留時間 rt室溫 SiO2 硅膠 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 HPLC法 方法A HPLC 儀器 Agilent系統 柱 waters對稱C18，3.5μm，2.1 x 50mm，流速0.6ml/min 溶劑 CH3CN(0.1％ CF3CO2H)；H2O(0.1％ CF3CO2H) 梯度 0-3.5min20-95％ CH3CN，3.5-5min95％ CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％ CH3CN 方法B 具有Micromass ZMD MS檢測的Agilent 1100 LC色譜系統。用由A(包含5％乙腈和0.05％三氟乙酸的水)和B(包含0.045％三氟乙酸的乙腈)組成的二元梯度在作為固定相的Waters X TerraTM C-18柱(30 x 3mm，粒度為2.5μm)上作為流動相。
應用下面的洗脫方式以0.6ml/min的流速進行3.5分鐘從5％B至95％B的線性梯度，然后以0.7ml/min的流速用95％ B等度洗脫0.5分鐘，然后以0.8ml/min的流速用95％ B等度洗脫0.5分鐘，然后以0.8ml/min的流速用95％ B至5％ B線性梯度洗脫0.2分鐘，然后以0.7ml/min的流速用5％ B等度洗脫0.2分鐘。
方法C HPLC 儀器 Kontron，Kroma-系統 柱 Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5 RP 18 溶劑 CH3CN(0.1％ CF3CO2H)；H2O(0.1％ CF3CO2H) 梯度 0-5分鐘10-100％ CH3CN；5-7.5分鐘100％ CH3CN(流速 1.5mL/min) 實施例1
步驟1-A
在室溫下，向1a(3.0g，7.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑，得到所需產物(4.5g)。實測值m/z ES+＝283和ES-＝281。
步驟1-B
將1c(2.18g，9.45mmol)在無水二氯甲烷(57mL)和無水DMF(57mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，5.0g，13.23mmol)處理。分小份加入1b(1.2eq，4.50g，11.34mmol)。然后，滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，3.82g，37.8mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(梯度丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到1d(3.11g)。實測值m/z ES+＝496。
步驟1-C
在室溫下，向1d(3.1g，6.25mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入TFA(15mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑，得到4.7g 1e。實測值m/z ES+＝396。
步驟1-D
將Boc-L-2-環(huán)己基甘氨酸1f(2.0g，7.79mmol)在無水二氯甲烷(40mL)和無水DMF(40mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，4.14g，10.90mmol)處理。分小份加入1e(1.2eq，4.77g，9.35mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，3.15g，31.16mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(梯度丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到3.0g 1g。實測值m/z ES+＝635。
步驟1-E
向1g(3.0g，4.72mmol)在45mL 1:1:1THF/MeOH/水的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(2eq，394mg)。將該混合物攪拌過夜。真空蒸發(fā)掉所有揮發(fā)性物質并向殘余物中加入二氯甲烷(100mL)。通過滴加1.0NHCl水溶液將水層的pH調至pH 5。分離各層并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到1.87g 1h(1.87g)。實測值m/z ES+＝595和ES-＝593 步驟1-F
將1i(2.80g，4.7mmol)在無水二氯甲烷(24mL)和無水DMF(24mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，2.5g，6.58mmol)處理。分小份加入羥基酮酰胺胺(hydroxyl ketoamide amine)1j(1.2eq，1.05g，5.66mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，1.90g，18.80mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(梯度丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到3.0g 1k。實測值m/z ES+＝763和ES-＝761。
步驟1-G
在室溫下，向1k(4.0g，5.24mmol)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中加入TFA(26mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑并向殘余物中加入二氯甲烷(100mL)。通過滴加飽和NaHCO3水溶液將其pH調至pH 8。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到4.0g 1l(4.0g)。實測值m/z ES+＝663和ES-＝661。
步驟1-H
在室溫下，向1l(350mg，0.53mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入2-氯苯并噁唑(122mg，0.79mmol)和NaHCO3(89mg，1.1mmol)。將該混合物在65℃下攪拌6小時。然后將該混合物直接負載到硅膠柱上并用己烷/EtOH(從95/5至85/15)洗脫，得到360mg 1m。實測值m/z ES+＝780和ES-＝778。
步驟1-I
在0℃下，向1m(253mg，0.32mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中加入DIPEA(1.3mmol，168mg)，然后加入吡啶亞砜(0.65mmol，103mg)在DMSO(1.6mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌10min。向該溶液中加入EtOAc和飽和NH4Cl水溶液。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/丙酮，1/1)，得到245mg 1。實測值ES+的m/z 778，ES-的m/z＝776。
實施例2
步驟2-A
在室溫下，向胺1l(50mg，0.07mmol)在二噁烷(350mL)中的溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(20mg，0.11mmol)和NaHCO3(13mg，0.16mmol)。將該混合物在80℃下攪拌2小時。將該反應混合物真空濃縮并向殘余物中加入乙酸乙酯(30mL)。將有機層用1.0N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。然后將有機溶液用硫酸鈉干燥并濃縮。用制備型TLC進行純化(洗脫劑丙酮/己烷，1:1)，得到48mg 2a。實測值m/zES+＝802和ES-＝800。
步驟2-B
將2a(48mg，0.06mmol)在無水二氯甲烷(0.6mL)中的溶液用DMP(2.0eq，51mg)處理。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入1.0M硫代硫酸鈉水溶液(2mL)并將所得的混合物攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并再繼續(xù)攪拌10分鐘。分離各相并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠制備型TLC進行色譜處理(洗脫劑丙酮/己烷，4:6)，得到36mg 2。實測值m/z ES+＝800。
實施例3
步驟3-A
在室溫下，向3a(2.5g，7.0mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入TFA(6mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑，得到4.0g 3b。實測值m/z ES+＝257。
步驟3-B
將1c(219mg，2.68mmol)在無水二氯甲烷(13mL)和無水DMF(13mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，1.42g，3.75mmol)處理。分小份加入3b(1.0eq，0.99g，2.67mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，1.08g，10.7mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(梯度EtOAc/己烷，1:1))，得到1.3g 3c。實測值m/z ES+＝470。
步驟3-C
將3c(1.2g，2.55mmol)在12mL 1:1:1 THF/MeOH/水的混合物中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(2.0eq，214mg)。將該混合物攪拌過夜。真空蒸發(fā)掉所有揮發(fā)性物質并向殘余物中加入二氯甲烷。通過滴加1.0N HCl水溶液將水層的pH調至5并分離各層。將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到822mg 3d。實測值m/z ES+＝456和ES-＝454。
步驟3-D
將3d(822mg，1.8mmol)在無水二氯甲烷(4.5mL)和無水DMF(4.5mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，962mg，2.53mmol)處理。分小份加入1j(1.0eq，335mg，1.8mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，731mg，7.23mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(梯度丙酮/己烷，3:7)，得到800mg 3e。實測值m/z ES+＝624。
步驟3-E
在室溫下，向3e(800mg，1.28mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.5mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑并向殘余物中加入二氯甲烷。通過滴加飽和碳酸氫鈉水溶液將其pH調至8。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到3f。實測值m/z ES+＝524。
步驟3-F

在室溫下，向H-環(huán)己基-gly-OMe·HCl(2.07g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)中的混合物中加入CSCl2(0.804mL，10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將兩相分離開并將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2.1g 3h，在不進行進一步純化的情況下用其繼續(xù)進行下一步。
向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(178mg，2.0mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入3h(426mg，2.0mmol)。將該溶液在室溫下攪拌12小時，之后蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，2/1)，得到438mg3i。實測值ES+的m/z＝303，ES-的m/z＝301。
在0℃下，向3i(60mg，0.2mmol)在CH3CN(2.0mL)中的溶液中加入四氟硼酸2-氯-3-乙基苯并噁唑鎓(81mg，0.3mmol，1.5equiv)在CH3CN(1.0mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，之后加入TEA(0.139mL，1.0mmol，5.0equiv)，將該溶液在室溫下再攪拌30分鐘。然后蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，4/1至0/1)，得到40mg3j。實測值ES+的m/z＝269。
向3j(57mg，0.2mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液中加入TEA(0.056mL，0.4mmol，2.0equiv)、2-硝基苯磺酰氯(66mg，0.3mmol，1.5equiv)和DMAP(10mg)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。然后將該混合物直接負載到硅膠柱上并用己烷/EtOAc(9/1至1/1)進行沖洗，得到67mg 3k。實測值ES+的m/z＝454。
在0℃下，向3k(40mg)在THF(0.3mL)、MeOH(0.3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(12mg)在水(0.3mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌8小時，之后加入1.0N HCl水溶液。將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮，得到3g。實測值ES+的m/z＝440，ES-的m/z＝438。
步驟3-G
將酸3g(47mg，0.11mmol)在無水二氯甲烷(0.5mL)和無水DMF(0.5mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，57mg，0.15mmol)處理。分小份向該溶液中加入3f(1.2eq，62mg，0.12mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，0.047mL，0.43mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(洗脫劑丙酮/己烷；1:1)，得到所需產物3m。實測值m/z ES+＝945。
步驟3-H
在室溫下，向3m(50mg，0.05mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入巰基乙酸(19mg，0.21mmol)和氫氧化鋰一水合物(18mg，0.42mmol)。將該反應混合物攪拌3小時，之后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各相并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需產物3n。實測值m/z ES+＝760。
步驟3-I
向3n(35mg，0.05mmol)在無水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入Dess-Martin過碘烷(periodinane)(2.0eq，39mg)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入1.0M硫代硫酸鈉水溶液(1mL)并攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并再繼續(xù)攪拌10分鐘。將該混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用硅膠制備型TLC板進行純化(洗脫劑丙酮/己烷，1:1)，得到所需產物3。實測值m/z ES+＝758 實施例4
步驟4-A
向H-環(huán)己基-gly-OMe·HCl在水(1.0mL)和二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(60mg，1.5mmol，3.0equiv)和3-氯-苯并異噻唑1，1-二氧化物(220mg，1.0mmol，1.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌1小時，之后通過加入1.0N HCl水溶液將該溶液的pH調至5。將兩相分離開并將水相用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到150mg4b。實測值ES+的m/z＝337，ES-的m/z＝335。
在0℃下，向甲酯4b(100mg)在THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(25mg)在水(0.3mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌3小時。然后通過加入1.0N HCl水溶液將該溶液的pH調至6。然后加入CH2Cl2并將兩相分離開。將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到75mg 4a。實測值ES+的m/z＝323，ES-的m/z＝321。
步驟4-B
將4a(74mg，0.23mmol)在無水二氯甲烷(1.0mL)和無水DMF(1.0mL)中的溶液在0℃下攪拌，用HATU(1.4eq，105mg，0.27mmol)處理。分小份向該溶液中加入3f(1eq，120mg，0.23mmol)。然后滴加N-甲基嗎啉(4.0eq，0.101mL，0.92mmol)。將該反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌過夜。在真空下除去所有揮發(fā)性物質并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機層用水、1.0N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行處理(洗脫劑丙酮/己烷；1:1)，得到所需產物4c。實測值m/z ES+＝828。
步驟4-C
將4c(41mg，0.05mmol)在無水二氯甲烷(3mL)中的溶液用Dess-Martin過碘烷(3.0eq，63mg)處理并將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入1.0M硫代硫酸鈉水溶液(2mL)并攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并再繼續(xù)攪拌10分鐘。將該混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(丙酮/己烷，1:1)，得到所需產物4。實測值m/z ES+＝826和m/z ES-＝824。
實施例5
步驟5-A
向5a(5.0g，29.56mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入Pd/C(20％，1.0g)。然后將該反應混合物在1.0atm.H2囊下攪拌12h。然后將該反應混合物用硅藻土545過濾并濃縮濾液，得到3.6g 5b。
步驟5-B
將5b(1.2g，8.62mmol)、氫氧化鉀(581mg，10.34mmol)和二硫化碳(10mL，173mmol)在乙醇(17mL)中的混合物加熱至回流過夜。然后蒸發(fā)掉溶劑。向殘余物中加入1.0N HCl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各相。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.2g 5c。
步驟5-C
向5c(1.0g，5.5mmol)和亞硫酰氯(6mL，66mmol)中加入兩滴DMF并將所得的混合物在70℃下加熱30分鐘。然后將該溶液冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋。然后蒸發(fā)掉溶劑。向殘余物中再加入10mL二氯甲烷并將該溶液濃縮。將殘余物溶解于熱己烷中，然后過濾。濃縮濾液，得到1.0g 5d。
步驟5-D
在室溫下，向1l(75mg，0.11mmol)在二噁烷(0.4mL)中的溶液中加入5d(31mg，0.17mmol)和碳酸氫鈉(19mg，0.23mmol)。將該混合物在65℃下攪拌12小時。將該混合物直接負載到硅膠柱上并用己烷/EtOH(從95/5至85/15)進行洗脫，得到5e。實測值m/z ES+＝810和ES-＝808。
步驟5-E
向5e(62mg，0.08mmol)在無水二氯甲烷(0.80mL)中的溶液中加入Dess-Martin過碘烷(2.0eq，65mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入1.0M硫代硫酸鈉水溶液(2mL)并攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并再繼續(xù)攪拌10分鐘。將該混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠制備型TLC進行純化(梯度丙酮/己烷，3:7至1:1)，得到所需產物5。實測值m/zES+＝808和ES-＝806。
實施例6

將1l(100mg，0.15mmol，1.0equiv)和6a(27mg，0.15mmol，1.0equiv)在EtOH(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。實測值6b的ES+m/z＝843，ES-m/z＝841。
向上面的溶液中加入SnCl2(142mg，0.75mmol)并將該混合物在70℃下加熱30分鐘。然后將該溶液在0℃下冷卻。加入冰，然后加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗品6c，將其不進行進一步純化地繼續(xù)用于下一步。實測值ES+的m/z＝813，ES-的m/z＝811。

向6c(120mg，0.15mmol)在甲苯(0.6mL)中的溶液中加入HgO(64.8mg，0.3mmol，2.0equiv)和硫(4.8mg，0.15mmol，1.0equiv)并將該混合物在90℃下攪拌1小時。將該混合物過濾，用CH2Cl2洗滌并將該溶液濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH＝4/1)，得到所需產物6d(54mg)。實測值ES+的m/z＝779。

在0℃下，向醇6d(54mg，0.069mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DMP(58.7mg，0.138mmol，2.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。然后向該溶液中加入飽和NaHCO3水溶液和1.0M Na2S2O3水溶液。分離各相并將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/丙酮1/1)，得到產物6。實測值ES+的m/z＝777。
實施例7
在-78℃下，向四氟硼酸異丙基二苯基硫鎓(ref.Matsuyama，H.等人J.Org.Chem.2000，65，4796.)(13.4g，42.5mmol，1.7equiv)在THF中的溶液中加入t-BuLi(22.0mL，37.5mmol，1.70M的戊烷溶液，1.5equiv)，將該溶液在這一溫度下攪拌30分鐘。然后向溶液中加入7a(5.0g，25mmol，1.0equiv)在THF(20mL)中的溶液。將該溶液在-78℃下攪拌1小時。通過加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應。將該溶液溫熱至室溫并用EtOAc稀釋。將兩相分離開，將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，9/1至3/1)，得到5.1g 7b。根據參考資料J.Org.Chem.1999，64，330將7b轉化成氨基醇7c。

在0℃下，向Boc-L-環(huán)己基-gly-OH(2.57g，10mmol，1.0equiv)在CH3CN(60.0mL)中的溶液中加入HATU(3.878g，10.2mmol，1.02equiv)、HOAT(1.38g，10.2mmol，1.02equiv)，然后加入7c(1.39g，10mmol，1.0equiv)和DIPEA(6.95mL，40mmol，4.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌12小時，之后蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物在EtOAc和水之間進行分配。分離各相并將有機層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到產物7d(3.43g)。
在-5℃下，向7d(2.4g，6.5mmol)在丙酮(40.0mL)中的溶液中加入瓊斯試劑的溶液(3.0M，10.7mL)。將該混合物溫熱至0℃并在這一溫度下攪拌2小時。然后通過緩慢加入i-PrOH(10mL)將反應淬滅，然后對該混合物進行過濾。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到所需產物7e 2.35g。將該物質不進行進一步純化地繼續(xù)用于下一步。實測值ES+的m/z＝395，ES-的m/z＝393。

在0℃下，向7e(1.0g，2.5mmol)在DMF(5.0mL)和CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入HATU(1.05g，2.75mmol，1.1equiv)、7f(0.53g，2.5mmol，1.0equiv)和N-甲基-嗎啉(0.825mL，7.5mmol，3.0equiv)。將該溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將該粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到產物7g(950mg)。實測值ES+的m/z＝549。
向7g(110mg)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)并將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后蒸發(fā)掉溶劑。向殘余物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產物7h(67mg)。實測值ES+的m/z＝449。

在室溫下，向7h(150mg，0.33mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入2-氯苯并噁唑(76mg，0.50mmol，1.5equiv)和NaHCO3(84mg，1.0mmol，3.0equiv)。將該混合物在60℃下攪拌6小時。然后將該混合物直接負載到硅膠柱上，用己烷/丙酮(2/1)進行洗脫，得到所需產物7i(145mg)。實測值ES+的m/z＝566，ES-的m/z＝564。

在0℃下，向7i(120mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.148mL，0.848mmol，4.0equiv)，然后加入Py·SO3(67.6mg，0.424mmol，2.0equiv)在DMSO(2.0mL)中的溶液。然后將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/丙酮，1/1)，得到產物7j(108mg)。實測值ES+的m/z＝564，ES-的m/z＝562。
實施例8

步驟8-A
在-30℃下，向DIPA(12.4mL，88.6mmol，1.2equiv)在THF(400mL)中的溶液中加入n-BuLi(50mL，1.60M己烷溶液，81.0mmol，1.10equiv)。將該溶液在這一溫度下攪拌30分鐘。隨后向該溶液中加入8a的溶液(8a是根據J.Org.Chem.1986，51，3140制得的)(15.0g，73.8mmol，1.0equiv)，然后將其在-30℃下攪拌30分鐘。向該溶液中用HCHO氣流(22.0g，738mmol，10equiv)和N2氣鼓泡10分鐘。將反應混合物歷經30分鐘溫熱至0℃并通過加入2.0N HCl水溶液直至pH＝3來將其淬滅。加入EtOAc并分離各相。將水層用EtOAc萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到8b，將其不進行進一步純化地用于下一步。
步驟8-B
在0℃下，向8b在CH2Cl2中的溶液中(200mL)加入TEA(30.9mL，222mmol，3.0equiv)、DMAP(902mg，7.4mmol，0.1equiv)和MsCl(11.5mL，148mmol，2.0equiv)。維持反應溫度<50℃。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后加入飽和NH4Cl水溶液，隨后加入1/1EtOAc/TBME混合物。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到8c，將其不進行純化地繼續(xù)用于下一步。
步驟8-C
將得自前一步的殘余物8c溶解于CH2Cl2/甲苯(20mL/20mL)中。在0℃下，加入15mL DBU。將內部溫度保持在20℃以下。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物直接負載到硅膠柱上并用己烷/EtOAc(2/1至1/1)進行沖洗，得到產物5(7.4g)。立即用產物8d進行下一步。
實測值ES+的m/z＝216；LC-MS(方法A)tR＝0.86min 步驟8-D
在-30℃下，向碘化異丙基三苯基膦(10.4g，24.1mmol，1.4equiv)在THF(70mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.60M，13.9mL，22.4mmol)。將該溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在-30℃下冷卻。向上面的溶液中加入8d的溶液(3.7g，17.2mmol，1.0equiv)。將所得的反應混合物歷經1小時溫熱至室溫并在室溫下攪拌3小時。然后通過加入飽和NaHCO3水溶液將反應淬滅。在用EtOAc稀釋后，過濾混合物。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc 3/1至2/1)，得到產物8e(1.1g)和8f(2.3g)。
TLC，Rf(EtOAc/庚烷1:2)＝0.53(8e)和0.46(8f) 步驟8-E 8j的合成操作
在0℃下，向8f(5.0g，19.5mmol)在THF(75mL)中的溶液中加入LiAlH4(2.2g，58.4mmol，3.equiv)。將該溶液加熱至回流達5小時。在冷卻至0℃后，向反應溶液中緩慢加入5.0mL飽和Na2SO4水溶液。將該混合物用EtOAc稀釋并在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過濾并濃縮溶液，得到產物8h(～5.0g)。
HPLC(方法B)tR＝2.64min TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.48 MS(方法C)246[M+H] 步驟8-F
在室溫下，向8h(3.0g)在EtOAc/HOAc(40mL/40mL)中的溶液中加入Pd(10％披碳)2.0g。將該混合物放置在40psi H2parr振動器上達3小時。將該混合物用CH2Cl2稀釋并過濾。濃縮溶液。在真空下在30托、40℃下除去大部分HOAc。用6.0M NaOH水溶液將溶液堿化至pH＝13。在用CH2Cl2稀釋后，將溶液過濾。將兩相分離開并將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4、K2CO3干燥，濃縮，得到產物8j(1.8g)。
TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 4:1)＝0.29 MS(方法C)156[M+H] 化合物8i是通過與將8h轉化成8j所用的操作相似的操作由8g制得的。
實施例9

步驟9-A
在-30℃下，向DIPA(6.6mL，47.3mmol，1.2equiv)在THF(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(27mL，1.60M己烷溶液，43.3mmol，1.10equiv)。將該溶液在這一溫度下攪拌30分鐘。然后向反應中加入8a的溶液(15.0g，73.8mmol，1.0equiv)(其是根據J.Org.Chem.1986，51，3140制得的)，將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘。向溶液中加入丙醛(3.4mL，47.3mmol，1.2equiv)。在1.5小時后，通過加入4.0N HCl水溶液直至pH＝3來淬滅反應。加入EtOAc并分離各相。將水層用EtOAc萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物不進行進一步純化地繼續(xù)用于下一步。
將得自前一步的產物溶解于CH2Cl2(40mL)中。在0℃下向該溶液中加入TEA(10.9mL，78.8mmol，2.0equiv)、DMAP(950mg，7.8mmol，0.2equiv)，然后緩慢加入MsCl(4.6mL，59.1mmol，1.5equiv)。維持反應溫度<5℃。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后加入飽和NH4Cl水溶液，然后加入1/1EtOAc/乙醚混合物。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。
將得自前一步的殘余物溶解于CH2Cl2(30.0mL)中。在0℃下，加入10mL DBU。將內部溫度保持在20℃以下。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物直接負載到硅膠柱上并用己烷/EtOAc(2/1至1/1)進行沖洗，得到產物9a(3.7g)和9b(4.2g)。
步驟9-B
在室溫下，向9a(1.7g)在CHCl3(10mL)中的溶液中加入飽和NaOH水溶液(12g，1/1混合物)和氯化芐基三乙基銨(227mg)。將該溶液在室溫下攪拌12小時。然后將該混合物在EtOAc和水之間進行分配。分離出水層，用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用快速色譜進行純化(9/1庚烷/EtOAc至2/2庚烷/EtOAc)，得到產物9c和9d。
步驟9-C
在0℃下，向9c(1.8g，5.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中緩慢加入LiAlH4(1.05g，27.6mmol，5.0equiv)。將該溶液加熱至回流達5小時。在冷卻至0℃后，向反應溶液中緩慢加入2.5mL飽和Na2SO4水溶液。將該混合物用EtOAc稀釋并在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物過濾并濃縮溶液。將殘余物不進行進一步純化地用于隨后的步驟。
將由前一步分離出來的物質(1.0g)溶解于18mL THF和5.0g t-BuOH中。向溶液中加入小的鈉碎片(1.6g，71mmol，20equiv)。將該混合物加熱至回流達約6小時。取出鈉并用EtOH淬滅。向該溶液中加入5mL EtOH并在室溫下攪拌至沒有鈉剩余。向該混合物中加入冰并用EtOAc稀釋。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/EtOAc，1/1)，得到產物9e。
步驟9-D
在室溫下，將鈀披碳(10％；300mg)加入到9e(500mg)在EtOAc/HOAc(4.0mL/3.0mL)中的溶液中。將該混合物在40 PSI H2(2.7 x 105Pa)下在Parr振動器中放置3小時。將該混合物用CH2Cl2稀釋并過濾。將該溶液濃縮。在真空下在30托、40℃下除去大部分HOAc。用6.0M NaOH水溶液將該溶液堿化至pH＝13。在用CH2Cl2稀釋后，將溶液過濾。將兩相分離開并將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4、K2CO3干燥并濃縮，得到產物9f。
化合物9g是通過與將9a轉化成9f所用的操作類似的操作由9b制得的。
實施例10
流程圖
步驟10-A
在0℃下，向DIPA(7.66mL，54.2mmol，1.1equiv)在THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(33.9mL，1.60M己烷溶液54.2mmol，1.10equiv)。將該溶液在這一溫度下攪拌30分鐘。向該混合物中加入8a(10.0g，49.3mmol，1.0equiv)在THF(10.0mL)中的溶液并將該溶液在-78℃下攪拌60分鐘。
向該溶液中加入環(huán)丁酮(3.76g，49.3mmol，1.0equiv)和Et2O·BF3(6.19mL，49.3mmol)。將反應混合物再攪拌2.5小時并通過加入飽和NH4Cl(100mL)將其淬滅。加入EtOAc并分離各相。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到10a，將其不進行進一步純化地用于隨后的反應。實測值ES+的m/z＝274. 步驟10-B
將得自前一步的包含化合物10a的殘余物溶解于CH2Cl2(150mL)中。向該溶液中加入三乙胺(TEA)(52.1mL，374mmol)和MsCl(2.89mL，37.4mmol)，將其在回流下攪拌8小時。然后向反應混合物中加入水并分離各相。將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到化合物10b。實測值ES+的m/z＝256。
步驟10-C
在0℃下，向10b(2.54g，10mmol)在CHBr3(25mL)中的溶液中順序加入氯化芐基三乙基銨(0.46g，2mmol)和50％ NaOH/水(20mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后在50℃下攪拌1小時。將該反應混合物用水稀釋并將水相用CH2Cl2萃取至少兩次。將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。用快速色譜對異構體10c和10d進行分離(庚烷/EtOAc，4:1)。該薄層色譜上面的斑點是10c(1.43g)。實測值ES+的m/z＝428。
步驟10-D
在0℃下，將MeLi(16.5mL 1.6M溶液，26.4mmol)滴加到CuI在THF中的混懸液中，形成澄清的溶液，將其在0℃下保持10分鐘。在-50℃或更低的溫度下，向該混合物中滴加10c(800mg)在THF(8.0mL)中的溶液。在完全加入后，將反應混合物歷經20分鐘溫熱至0℃。然后將該溶液在-78℃下冷卻。向該溶液中加入碘甲烷(10mL)。將該反應混合物歷經1小時溫熱至室溫。向該溶液中加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)并將該溶液攪拌10分鐘。通過過濾除去沉淀。將濾液在EtOAc和水之間進行分配。將兩相分離開并將水相用EtOAc萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(庚烷/EtOAc，4/1)，得到10e(380mg)。實測值m/z ES+＝298。
步驟10-E 根據將化合物8f轉化成8j的操作將化合物10e轉化成氨基醇10。
實施例11

步驟11-A
在0℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(907mg，3.92mmol，1.0equiv)和氨基醇8i(600mg，3.92mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入HATU(1.638g，4.31mmol，1.1equiv)，然后加入DIPEA(2.0mL，11.76mmol，3.0equiv)。將該溶液在-20℃下攪拌24小時，在0℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋并用10％檸檬酸洗滌。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層并用飽和HaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到產物11a(1.2g)。
在-5℃下，向醇11a(1.2g)在丙酮(20.0mL)中的溶液中加入瓊斯試劑的溶液(3.0M，5.0mL)。將該混合物溫熱至0℃并在這一溫度下攪拌2小時。然后通過緩慢加入i-PrOH(5.0mL)將反應淬滅，然后用EtOAc稀釋該混合物。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到11b(1.16g)。
步驟11-B
在0℃下，向11b(768mg，2.0mmol)在DMF(2.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入HATU(836mg，2.2mmol，1.1equiv)、7f(417mg，2.0mmol，1.0equiv)和N-甲基-嗎啉(0.658mL，6.0mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到產物11c。
向11c在CH2Cl2中的溶液(3.0mL)中加入三氟乙酸(3.0mL)并將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后蒸發(fā)掉溶劑。向殘余物中加入飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2。將兩相分離開并將水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到11d。
向N-甲基-嗎啉(0.028mL)和異氰酸叔丁酯(25mg)在CH2Cl2中的溶液中加入11d(100mg)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液負載到硅膠上并用庚烷/丙酮(1/1)進行沖洗，得到產物11e(91mg)。
步驟11-C
在0℃下，向醇11e(91mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.160mL)，然后加入Py·SO3(89mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該混合物直接負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1/1)進行沖洗，得到產物11(65mg)。實測值m/z ES+＝534。
實施例12
步驟12-A
氨基醇12a是根據由8a合成9f所述的操作由8a和環(huán)丁酮制備的。
在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(277mg，1.20mmol，1.0equiv)和12a(200mg，1.20mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入HATU(0.55g，1.44mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(0.63mL，3.60mmol，3.0equiv)。將該溶液在-20℃下攪拌24小時，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋并用10％檸檬酸洗滌。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層并用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到產物12b。
在0℃下，向12b(0.40g，1.05mmol)在丙酮(10.0mL)中的溶液中加入瓊斯試劑的溶液(3.0M，2.1mL，5.3mmol)。將該混合物在0℃下保持1小時。然后通過緩慢加入i-PrOH(3.0mL)將反應淬滅，然后將混合物用EtOAc稀釋。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到12c。
步驟12-B
在0℃下，向酸12c(0.39mg，0.99mmol)和7f(206mg，0.99mmol，1.0equiv)在DMF(8.0mL)和CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中加入HATU(452mg，1.19mmol，1.2equiv)和N-甲基-嗎啉(0.33mL，2.97mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚(1/1)。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到產物12d。
在0℃下，向12d(100mg，0.18mmol)在CH2Cl2(1.0mL)和DMSO(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.19mL，1.10mmol，6eq)，然后加入Py·SO3(87mg，0.55mmol，3eq)。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該混合物直接負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1:1)進行沖洗，得到55mg產物12。實測值m/z ES+＝532。
實施例13
步驟13-A
在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(711mg，3..08mmol，1.0equiv)和氨基醇10(600mg，3.08mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(1.4g，3.69mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(1.6mL，9.2mmol，3.0equiv)。將該溶液在-20℃下攪拌24小時，在0℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc稀釋并用1.0N HCl水溶液洗滌。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到產物13a。實測值m/z ES+＝409。
在-5℃下，向醇13a(890mg)在丙酮(10.0mL)中的溶液中加入瓊斯試劑的溶液(3.0M，5.0mL)。將該混合物溫熱至0℃并在這一溫度下攪拌2小時。然后通過緩慢加入i-PrOH(5.0mL)將反應淬滅，然后將該混合物用EtOAc稀釋。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到產物13b。實測值m/z ES+＝423。
步驟13-B
在0℃下，向酸(906mg，2.1mmol)在DMF(8.0mL)和CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中加入HATU(958mg，2.5mmol，1.2equiv)、氨基醇(492mg，2.4mmol，1.1equiv)和N-甲基-嗎啉(0.692mL，6.3mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1N HCl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將該粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到產物13d。實測值m/z ES+＝577。
步驟13-C
在0℃下，向醇13d(450mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.504mL)，然后加入Py·SO3復合物(372mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該混合物直接負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮進行沖洗，得到產物13e。實測值m/z ES+＝575。
將該產物溶解于15mL 4.0M HCl的二噁烷溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液用50mL庚烷稀釋并濃縮，得到粗品13f，將其不進行純化地用于進行下一個步驟。實測值m/z ES+＝475。
從10至13d的供替代選擇的合成途徑
在室溫下，向10(1.95g，10mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入Boc酸酐和DIPEA(0.434mL，10.5mmol，1.05equiv)。將該溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/EtOAc，2/1)，得到產物13a’2.1g。

在0℃下，向醇13a’(3.0g，10.2mmol)在丙酮(30.0mL)中的溶液中加入瓊斯試劑(12.2mL，30.5mmol，3.0equiv)。將該溶液在0℃下攪拌1.0小時。通過加入i-PrOH(5.0mL)將反應淬滅。然后將該溶液用EtOAc稀釋并過濾。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。不進行進一步純化地用該粗品物質繼續(xù)進行下一步。

在0℃下，向羧酸13b’(1.0g，3.2mmol)在CH2Cl2(8.0mL)和DMF(8.0mL)中的溶液中加入11c(673mg，3.2mmol，1.0equiv)，然后加入HATU(1.45g，3.8mmol，1.2equiv)和N-甲基嗎啉(1.05mL，9.6mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到產物13c’975mg。實測值MS ES+＝464。

向包含13c’的燒瓶中加入10mL 4.0N HCl的二噁烷溶液。將該溶液在室溫下攪拌1.0小時。然后蒸發(fā)掉溶劑，得到粗品13d’，在不進行進一步純化的情況下用其來繼續(xù)進行下一步。實測值MS ES+＝364，ES-＝362。

在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(297mg，1.29mmol，1.0equiv)、13d’(515mg，1.29mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)中的溶液中加入HATU(585mg，1.54mmol，1.2equiv)和DIPEA(0.696mL，4.0mmol，3.0equiv)。將該溶液在-20℃下攪拌12小時，然后在0℃下攪拌1.0小時。向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到產物610mg。實測值MS ES+＝577，ES-＝575。
實施例13h
向胺鹽酸鹽13f(37.5mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13g(23mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化，得到20mg產物13h。實測值m/z ES+＝741。
實施例13j
向胺鹽酸鹽13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13i(21mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化，得到6mg產物13j。實測值m/z ES+＝721。
實施例13l
向胺鹽酸鹽13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13k(26mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化，得到15mg產物13l。實測值m/z ES+＝777。
實施例13n
向胺鹽酸鹽13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13m(18mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化，得到29mg產物13n。實測值m/z ES+＝682。
實施例13p
向胺鹽酸鹽13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13o(18mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化，得到37.6mg產物13p。實測值m/z ES+＝678。
實施例14
步驟14-A
在室溫下，向N-Boc胺13d(690mg)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑并向殘余物中加入二氯甲烷(100mL)。通過滴加飽和碳酸氫鈉將pH調至8。分離各層，將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到產物胺14a。實測值m/z ES+＝477。
步驟14-B
在0℃下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環(huán)己基乙酸(51.4mg，0.2mmol)在DMF(1.0mL)和CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入HATU(91mg，0.24mmol，1.2equiv)、胺14a(95mg，0.2mmol，1.0equiv)和N-甲基-嗎啉(0.066mL，0.6mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1N HCl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到Boc-保護的胺(實測值m/z ES+＝716)。將該產物在室溫下溶解于二氯甲烷(5mL)中并加入TFA(5mL)。將該混合物攪拌3小時，之后真空蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)中。通過滴加飽和碳酸氫鈉將pH調至8。分離各層并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到產物14b。實測值m/z ES+＝616。
步驟14-C
在0℃下，向吡嗪-2-甲酸(20mg，0.16mmol)在DMF(1.0mL)和CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入HATU(73mg，0.19mmol，1.2equiv)、胺14b(100mg，0.16mmol，1.0equiv)和N-甲基-嗎啉(0.053mL，0.48mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。向該反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。將兩相分離開并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1N HCl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOH，9/1)，得到產物14c。實測值m/z ES+＝722。
在0℃下，向醇14c(110mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.160mL)，然后加入三氧化硫吡啶復合物(89mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該混合物直接負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮進行沖洗，得到產物14d(71mg)。實測值m/z ES+＝720。
實施例15
流程圖
步驟15-A 在室溫下，向胺(87mg，0.2mmol，1.0equiv)在IPA(0.4mL)中的溶液中加入2-溴-嘧啶(32mg，0.2mmol，1.0equiv)和DIPEA(0.034mL，0.2mmol，1.0equiv)。將該溶液在80℃下加熱24小時。將粗品物質用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到所需產物。實測值m/z ES+＝515。
步驟15-B 向15a(90mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL)和Py·SO3(80mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。將該溶液在rt下攪拌10分鐘。將該溶液負載到硅膠上并用庚烷/丙酮(1/1)進行沖洗，得到28mg產物15。實測值m/z ES+＝513。
實施例16
噻唑的合成
步驟16-A 將異硫氰酸苯甲酰酯(162mg)加入到胺(400mg)在丙酮(4.0mL)中的溶液中。將該溶液在70℃下攪拌2小時。然后向該溶液中加入碳酸鉀(40mg)、水(0.4mL)和MeOH(4.0mL)。然后將該溶液在80℃下加熱4小時。將該混合物濃縮并將粗品殘余物用硅膠色譜進行純化(CH2Cl2/MeOH，4/1)，得到硫脲中間體16a。實測值m/z ES+＝497。
步驟16-B 將硫脲(70mg)和2-溴-1-吡嗪-2基-乙酮(30mg)溶解于乙醇(0.5mL)中并將該溶液加熱至回流大1小時。將粗品物質用硅膠色譜進行純化(CH2Cl2/EtOH，9/1)，得到產物16b。實測值m/z ES+＝598. 步驟16-C 向16b(70mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL)和Py·SO3(80mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。將該溶液在rt下攪拌10分鐘。將該溶液負載到硅膠上并用庚烷/丙酮(1/1)進行沖洗，得到25mg產物16。實測值m/z ES+＝513。
實施例17
步驟17-A 在0℃下，向17a(5.31g，11.86mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入飽和NaHCO3水溶液(40mL)和CSCl2(1.1mL，14.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各相并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。將該粗品物質用硅膠色譜進行純化(庚烷/EtOAc，1/1)，得到淺黃色固體形式的產物17b(1.20g，收率為21％)。實測值m/z ES+＝491。
步驟17-B 向17b(60mg，0.122mmol)在二噁烷中的溶液中加入PPh3(38.6mg，0.147mmol)，然后加入1-疊氮基丙-2-酮(14.5mg，0.147mmol)。將該溶液在90℃下加熱1小時。然后加入2-甲基-丙烷-1，2二胺(0.20mL)并將該溶液在50℃下加熱30分鐘。將粗品混合物用硅膠柱色譜進行分離(CH2Cl2/EtOH，4/1)，得到17c(22mg)。實測值m/z ES+＝530。
步驟17-C 向17c(22mg，0.042mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.044mL，0.252mmol)和DMSO(0.5mL)。然后將該溶液冷卻至0℃并加入Py·SO3(20mg，0.125mmol)。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該混合物用色譜進行分離(庚烷/丙酮，1/1)，得到17(5mg)。實測值m/z ES+＝528。
實施例18
流程圖
步驟18-A 將18a(89mg，0.2mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液加入到環(huán)己酮(0.22mmol，0.023mL)中。將該溶液在室溫下攪拌20分鐘，之后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.4mmol，84mg)并再攪拌20分鐘。向該反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液。將有機層與水層分離開并將水層用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到97mg 18b。
步驟18-B 向18b(97mg，0.183mmol)在DCM中的溶液中加入Et3N(0.366mmol，51μL)和(Boc)2O(0.274mmol，60mg)。將該溶液在室溫下攪拌1小時，之后用1.0N HCl水溶液(1mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(洗脫劑丙酮/庚烷，1:1)，得到95mg 18c。
步驟18-C 向18c(73mg，0.12mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入DIPEA(81μL，0.46mmol)和DMSO(0.5mL)。然后將該溶液冷卻至0℃并加入Py·SO3(37mg，0.23mmol)。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。用硅膠色譜對該混合物進行分離(庚烷/丙酮，1/1)，得到67mg 18d。
步驟18-D 在0℃下，將產物18d(66mg，0.104mmol)溶解于二噁烷(0.2mL)中并向該溶液中加入4.0N HCl的二噁烷溶液(0.105mL)。將該反應混合物在rt下攪拌24小時，之后將該反應混合物濃縮。將殘余物溶解于DCM中并將該溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，用色譜法進行處理(洗脫劑丙酮/庚烷，1:1)，得到33.5mg 18。
實施例19
步驟19-A
中間體19a是根據合成13d所述的操作制備的。實測值MS ES+＝491。
步驟19-B
在0℃下，向Boc-L-環(huán)己基-gly-OH(0.391g，1.53mmol)和19a(800mg，1.53mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)和DMF(7.0mL)中的溶液中加入HATU(697mg，1.8mmol，1.2equiv)和N-甲基嗎啉(0.505mL，4.6mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到產物19b。實測值MS ES+＝730，ES-＝728。
向包含19b(1.02g)的燒瓶中加入4.0N HCl的二噁烷溶液(10.0mL)。蒸發(fā)掉溶劑，得到粗品物質19c，將其不進行純化地繼續(xù)進行下一步。實測值MZ ES+＝630，ES-＝628。
步驟19-C
在0℃下，向吡嗪-2-甲酸(0.175g，1.40mmol)和19c(938mg，1.40mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)和DMF(3.0mL)中的溶液中加入HATU(639mg，1.7mmol，1.2equiv)和N-甲基嗎啉(0.461mL，4.2mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用1.0N HCl水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到產物19d。實測值MZ ES+＝736，ES-＝734。
步驟19-D
在0℃下，向19d(670mg，0.91mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.95mL，5.46mmol，6.0equiv)，然后加入Py·SO3(440mg，2.73mmol，2.0equiv)在DMSO(2.0mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘，之后加入飽和NH4Cl水溶液和EtOAc。分離各相并將水層用EtOAc萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到71mg 19。實測值MZ ES+＝734，ES-＝732。
實施例20
在0℃下，向19a(75mg，0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.05mL，0.29mmol)、20a(0.18mmol，甲苯溶液)。將該溶液在0℃下攪拌30分鐘，之后通過加入檸檬酸(10％水溶液，5mL)和EtOAc將其淬滅。分離各相并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(庚烷/丙酮，1/1)，得到59mg 20。實測值MZ，ES+＝752，ES-＝750。
實施例21
步驟21-A
化合物21b的合成是按照Busacca，C.A.；Grossbach，D.Spinelli，E.TetrahedronAsymmetry，2000，11(9)，1907-1910的文獻操作分三步進行的。
步驟21-B
在0℃下，向N-羰芐氧基-2-甲基丙氨酸21a(817mg，3.44mmol，1.2equiv)和胺21b(620mg，2.87mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(1.31g，3.44mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(1.25mL，7.16mmol，2.5equiv)。將該溶液在RT下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc(75mL)稀釋，用1.0N HCl洗滌(2×10mL)。分離各相，將水層用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有機層，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(己烷/EtOAc，1/1)，得到1g產物21c。ESMS；[M+H]+＝436。
步驟21-C
將該N-Boc保護的胺21c(388mg，0.89mmol)溶解于HCl(2.5mL，4.0M HCl的二噁烷溶液)中并將該溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液用50mL庚烷稀釋并濃縮，得到粗品21d，該化合物不需要純化，直接用于下一步。ESMS；[M+H]+＝335。
步驟21-D
將胺21d(169mg，0.46mmol)溶解于二氯甲烷(2.3mL)中并將該溶液冷卻至0℃。加入飽和NaHCO3(2.3mL)并將該溶液劇烈攪拌5分鐘。停止攪拌，向下面的二氯甲烷層中加入光氣(0.46mL，0.92mmol 2M甲苯溶液)并在室溫下繼續(xù)劇烈攪拌1小時。將該溶液用二氯甲烷(10mL)稀釋，分離各層，收集有機層并將其用Na2SO4干燥。然后將溶液蒸發(fā)至干并直接用于下一步。
將上面生成的21d的異氰酸酯在CH2Cl2中的溶液(7mL)加入到冷卻的(0℃)胺鹽酸鹽21e(82mg，0.17mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中。然后加入DIPEA(0.24mL)并將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后將該溶液濃縮并將粗品物質用硅膠柱色譜進行純化(丙酮:庚烷40％-75％丙酮)，得到50mg產物21f。ESMS；[M+H]+＝836。
步驟21-E
將氨基甲酸芐氧基酯21f(11mg，0.013mmol)溶解于EtOAc(3mL)中。排空空氣并用N2對燒瓶進行凈化。加入鈀(10％在C上，2mg)并給該混合物配上H2囊。使反應繼續(xù)進行5小時，然后通過用硅藻土墊對混合物進行過濾來終止反應。然后濃縮濾液。加入HCl(4M HCl的二噁烷溶液，2mL)，將該溶液攪拌2分鐘，然后蒸發(fā)至干。將固體樣品用庚烷(5mL)和EtOAc(2mL)洗滌，然后溶解于H2O(3mL)中并冷凍干燥過夜，得到7mg白色固體21。ESMS；[M+H]+＝702。
實施例22
流程圖
步驟22-A 在室溫下，向Boc-L-環(huán)己基-gly-OH(2.0g，7.8mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(3.5g，9.3mmol，1.2equiv)、嗎啉(0.679mL，7.8mmol，1.0equiv)和N-甲基-嗎啉(2.6mL，23.4mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。然后向該溶液中加入EtOAc和飽和NaHCO3水溶液。分離各相并將有機相用1.0N HCl水溶液和鹽水洗滌。將該溶液用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化，庚烷/EtOAc，1/1，得到產物22a 1.2g。
步驟22-B 將產物22a溶解于4.0N HCl的二噁烷溶液中并將該溶液在室溫下攪拌1小時。然后將該溶液濃縮至干，得到產物22b。
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯基酯(201mg，1.1mol，1.0equiv)在CH2Cl2中的溶液中加入22b(263mg，1.0mmol，1.0equiv)和吡啶(0.242mL，3.0mmol，3.0equiv)。在室溫下攪拌1小時后，將該溶液直接負載到硅膠柱上并用庚烷/EtOAc(1/1至100％ EtOAc)對柱進行沖洗，得到產物22c 315mg。實測值ES+＝392。
步驟22-C 向22c(49mg0.127mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入19c(67mg，0.127mmol，1.0equiv)和TEA(0.042mL，0.3mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1/1)對該柱進行沖洗，得到產物22d 80mg。實測值m/z，ES+＝743 步驟22-D 向22d(80mg，0.107mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.093mL，0.535mmol，5.0equiv)和Py·SO3(51mg，0.323mmol，3.0equiv)在DMSO(0.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1/1)對柱進行沖洗，得到產物2275mg。實測值m/z，ES+＝741。
實施例23
流程圖
步驟23-A 在0℃下，歷經1小時向磺酰氯(1.62mL，20.0mmol，1.0equiv)在CHCl3(20.0mL)中的溶液中緩慢加入嗎啉(1.7mL，20.0mmol，1.0equiv)和TEA(2.78mL)在CHCl3(5.0mL)中的溶液。將該溶液在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。將該溶液濃縮，然后在乙醚和1.0N HCl水溶液之間進行分配。分離各相并將有機層用鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮，得到產物23a(2.5g)。
步驟23-B 在-20℃下，向23a(559mg，3.0mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入23b(648mg，3.0mmol，1.0equiv)和TEA(0.836mL，6.0mmol，2.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌24小時，在40℃下攪拌4小時。將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/EtOAc(1/1)對柱進行沖洗，得到產物23c(760mg)。
步驟23-C 在0℃下，向23c(760mg，2.07mmol，1.0equiv)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.0g，6.2mmol，3.0equiv)和MeI(0.154mL，2.48mmol，1.2equiv)。將該溶液在室溫下攪拌1.0小時。將該溶液過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化，用庚烷/EtOAc(1/2)進行洗脫，得到產物23d(510mg)。
步驟23-D 將產物23d溶解于4.0N HCl的二噁烷溶液中并在室溫下攪拌1小時。然后將該溶液濃縮至干，得到產物23e. 在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯基酯(179mg，0.89mol，1.0equiv)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入23e(270mg，0.89mmol，1.0equiv)和吡啶(0.144mL，2.0mmol，2.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌1小時。將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/EtOAc(1/1至100％ EtOAc)對柱進行沖洗，得到產物23f(210mg)。
步驟23-E 向23f(63mg，0.14mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入19c(75mg，0.14mmol，1.0equiv)和TEA(0.031mL，0.42mmol，3.0equiv)。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1/1至100％丙酮)對柱進行沖洗，得到產物23g 101mg。實測值m/z，ES+＝796。
步驟23-F 向23g(101mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.120mL)和Py·SO3(70mg)在DMSO(0.5mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液負載到硅膠柱上并用庚烷/丙酮(1/1)對柱進行沖洗，得到產物2271mg。實測值m/z，ES+＝794。
生物學活性 實施例24HCV NS3-4A蛋白酶測定法 如Taliani，M.等人1996 Anal.Biochem.24060-67(將其全部引入作為參考)所述的那樣，在使用全長NS3-4A蛋白(1a基因型，HCV-1病毒株)和可商購獲得的內部淬滅的熒光肽底物的均相測定法中測定表A中的一些化合物對HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的抑制活性。
實施例25以螢光素酶為基礎的HCV復制子測定法 用包含螢光素酶報告基因的亞基因組基因型1b HCV復制子細胞系(Huh-Luc/neo-ET)測定表A中的一些化合物的抗病毒活性和細胞毒性，所述螢光素酶報告基因的表達受HCV RNA復制和翻譯的控制。簡言之，將5,000個復制子細胞接種到96孔組織培養(yǎng)板的各孔中并使其在沒有G418的完全培養(yǎng)基中附著過夜。在第二天，在存在10％ FBS和0.5％ DMSO的情況下用包含系列稀釋的表A中的化合物的培養(yǎng)基代替該培養(yǎng)基。在用表A中的化合物處理48小時后，用LMaxII讀板器(英杰公司(Invitrogen)的分子探針公司(Molecular Probe))使用BriteLite試劑(珀金埃爾默儀器有限公司(Perkin Elmer)，Wellesley，Massachusetts)測定細胞中剩余的螢光素酶活性。各數據點表示細胞培養(yǎng)物中四個平行測定的平均值。IC50是復制子細胞的螢光素酶活性被降低50％的濃度。用以MTS為基礎的細胞活力測定法對表A中的化合物的細胞毒性進行評估。
用實施例24的蛋白酶測定法和實施例25的復制子測定法中的至少一種對上面表A中的化合物進行了試驗，其在實施例24和25所述的測定法的至少一種中表現出低于約10μM或更低的IC50。本領域技術人員將意識到或者能夠在僅進行常規(guī)實驗的情況下確定本文所述的具體實施方案和方法的許多等同物。該類等同物也被包括下面的權利要求書的范圍內。
引入的參考
本文所引用的所有專利、公開的專利申請和其它參考資料的全部內容均被全部引入作為參考。在適用于本發(fā)明的化合物時，同時另案待審的臨時專利申請U.S.S.N.60/791,611、U.S.S.N.60/791,578和U.S.S.N.60/791,320的全部內容(其各自在2006年4月11日提交)和要求了其優(yōu)先權的非臨時專利申請均被明確全部引入本文。
權利要求
1.式I的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體；
其中
y是0或1；
n和p各自獨立地選自0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自獨立地選自氫或者選自烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、羧基烷基氨基、單-和二-烷基甲酰胺基、芳烷基氧基和雜環(huán)基氨基；其各自可進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次；其中X1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可獨立地被一個或多個可以相同或不同并獨立選擇的X2部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、單-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中選擇是烷基、烷氧基和芳基的各X2殘基可以是未被取代的或任選獨立地被一個或多個可以相同或不同并獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基的部分取代；
W也選自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可獨立地被芳基、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次；
R3選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4表示0-4個取代基，其各自獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自氫或氧代或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基氧基、芳氧基和雜芳基氧基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a是氫或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R6可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4個取代基中的兩個一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6和R7各自獨立地選自氫、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單-和二-C1-4-烷基氨基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
或者R3和W可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次；和
或者當y是0時，R10和V可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次。
2.權利要求1的化合物，
其中
y是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或SO2；
R1選自H和C1-4-烷基；
R2選自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和C3-6環(huán)烷基C0-4烷基；
或者R1和R2一起形成環(huán)丙烷環(huán)；
W也選自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可獨立地被芳基、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6環(huán)烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
p是0、1或2；
R3選自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自氫或氧代或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a選自氫或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
R8、R10和R11各自獨立地選自H和C1-4-烷基；
R6和R7各自獨立地選自氫、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及單-和二-C1-4烷基氨基；
R13是H；
R9和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基；和
V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次；
或者R3和W可以一起形成式II的6-元環(huán)
其中式II可進一步被取代；
或者當y是0時，R10和V可以形成環(huán)丙基環(huán)，其可進一步被酰胺基取代。
3.權利要求1的化合物，其中R14是C(O)。
4.權利要求1的化合物，其中y是0，R10和V形成被C(O)N(H)-吡嗪取代的環(huán)丙基環(huán)。
5.權利要求1的化合物，其中R4、R6和R7是氫，R5是芳基C0-3烷基、雜芳基氧基或雜芳基C0-3烷基，其中所述芳基和雜芳基可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
6.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫或者選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基C0-4烷基、C3-6環(huán)烯基C0-4烷基、C1-4烷氧基C0-4烷基和雜環(huán)烷基C0-4烷基，其各自是未被取代的或被一個或多個選自氟、氯、羥基、C1-2烷基S、C1-2烷基S(O)和C1-2烷基S(O)2的基團取代，并且其中所述雜環(huán)烷基是具有1或2個N、O或S環(huán)原子的3至6元環(huán)。
7.權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、炔丙基、3-氟-正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、仲丁基、異丁基、3-甲基-正丁基、3，3，3-三氟-正丙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、1，1-二氟-正丙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟-正丁-3-烯基、4-戊烯基、3，3-二氟-烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-丁烯基、2-氰基乙基、3，3-二氟丙基、2，2-二氟-3-丁烯基、2，2-二氟-正丙基、4，4，4-三氟丁基、C3-6環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷-2-基甲基、硫雜環(huán)丁烷-2-基甲基、3-氟環(huán)丁基甲基、3-羥基環(huán)丁基甲基、3-丁炔基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基-S(O)0-2C1-2烷基、3，3-二氟環(huán)丁基甲基、氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基、C3-6環(huán)烷基甲基、1-甲基環(huán)丙基甲基、C3-6環(huán)烷基-二氟甲基、C3-6環(huán)烷基乙基、硫雜環(huán)丁烷-3-基甲基、1-氟環(huán)丁基甲基、1-氟環(huán)丙基甲基、2，2-二氟環(huán)丙基甲基和環(huán)戊烯-2-基甲基。
8.權利要求1的化合物，其中n是1，R4和R5一起形成選自以下的稠合環(huán)系
或
其中R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
9.權利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，R5選自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中所述苯基和吡啶基可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
10.權利要求9的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫，R5選自
和
其中R21獨立地選自C1-4-烷基和芳基。
11.權利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氫，R5和R5a組合在一起形成3至6元螺環(huán)碳環(huán)，該環(huán)被0-2個選自鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成稠合或螺環(huán)的3至7元碳環(huán)，其各自被0-3個獨立選擇的鹵素原子或C1-4-烷基取代。
12.權利要求1的化合物，其是下式的化合物
其中
k1和k2是0或1，從而使得k1和k2的和等于1或2；
Ra是氫、C1-4烷基或苯基；
Rb是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-4烷基、單-和二-C1-4烷基氨基C0-4烷基、單-和二-C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基或苯基；
或Ra和Rb一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的螺環(huán)的3至6元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；捅交娜〈?br> Rc表示0至4個取代基，在Rc每次出現時其獨立地選自鹵素、C1-4烷基和苯基，或者兩個偕Rc取代基組合在一起形成3至6元的螺環(huán)；
R4表示0、1或2個各自獨立地選自H和C1-4-烷基的取代基；和
R6是氫或C1-4烷基。
13.權利要求1的化合物，其中二價殘基
選自
其中Re不存在、是C(O)或S(O)2；Rg選自氫或者選自C1-6烷基、芳基C0-4烷基、雜芳基C0-4烷基、雜環(huán)基C0-4烷基和C3-7環(huán)烷基C0-4烷基，其各自被0至4獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
14.權利要求1的化合物，其中W選自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-環(huán)丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基團可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
15.權利要求14的化合物，其中W選自
其中R19選自氫、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
16.權利要求1的化合物，其中R2選自丙基和(CH2)2-環(huán)丁基。
17.權利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫或甲基，R5是選自以下的殘基
和
其中R8選自氫、甲基、乙基、單-，二-或三-氟甲基、單-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
18.權利要求1的化合物，其中X是CR5R5a；
R5a是氫或甲基；
R6是氫、甲基、乙基和單-，二-和三-氟甲基；
R5是選自以下的殘基
和
19.權利要求1的化合物，其中R11是H，R12是C3-6-環(huán)烷基。
20.權利要求1的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環(huán)烷基、單-和二-C1-4烷基氨基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代。
21.權利要求1的化合物，其中V選自R20或C(O)R20，其中R20選自
和
其中b是0、1或2；R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
22.權利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R4和R5a是氫，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-雜環(huán)或雜環(huán)-C0-3-烷基，其中所述芳基和雜環(huán)可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
23.權利要求1的化合物，其中W選自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
24.式III的化合物
以及其藥學可接受的鹽和立體異構體；
其中
y是0或1；
n是0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自獨立地選自氫或者選自烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、單-和二-烷基甲酰胺基、羧基烷基氨基、芳基烷基氧基和雜環(huán)基氨基；其各自可進一步獨立地被X1和X2取代一次或多次；其中X1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可以獨立地被一個或多個可以相同或不同并獨立選擇的X2部分取代；其中X2是羥基、氧代、烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、單-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛酋０被?、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中選擇是烷基、烷氧基和芳基的各X2殘基可以是未被取代的或任選獨立地被一個或多個可以相同或不同并獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基和雜芳烷基的部分取代；
W也選自C(O)OH、C(O)OR24、C(O)-胺、P(O)(OR24)2、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)NHS(O)2R24、C(O)NHS(O)pN(R24)2、C(O)NR24S(O)pN(R24)2C(O)-C(O)-胺、CON(H)SO2-胺和C(O)-[C(O)]a-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是被取代的或未被取代的，其中a是0或1，其中各R24獨立地選自氫、鹵素、羥基、甲酰基、羧酸酯基、酰胺基、氨基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基羰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰氧基、被取代的或未被取代的單-和二-C1-4-烷基氨基、被取代的或未被取代的-C3-6環(huán)烷基-C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基-C0-4烷基和被取代的或未被取代的雜環(huán)-C0-4烷基；
V也選自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，Q2是氫或選自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子、C1-4-烷基、被一個或多個鹵素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次；
R3選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基；
X是CR5R5a；
R4表示0-4個取代基，其各自獨立地選自氫或者選自C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5選自氫或氧代或者選自羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜環(huán)-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、C3-8-環(huán)烷基氧基、芳氧基和雜芳基氧基，其各自可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a選自氫、羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和雜芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基環(huán)丙基環(huán)、稠合的環(huán)戊烷環(huán)、稠合的苯基環(huán)或稠合的吡啶基環(huán)，其各自可以被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子的螺環(huán)或者R5和R5a可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選地被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4個取代基中的兩個一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6和R7各自獨立地選自羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及單-和二-C1-4烷基氨基和C3-6環(huán)烷基C0-4烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、C1-4-烷基和C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，其任選地被0-4個選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者兩個取代基一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合或螺環(huán)的3至7元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、單-和二-C1-4-烷基氨基、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
其中R5和R5a或R6和R7中至少一個組合在一起形成具有至少一個螺環(huán)取代基的螺環(huán)；
或者R3和W可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次；和
或者當y是0時，R10和V可以一起形成可包含一個或多個雜原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元環(huán)，其中所述環(huán)可進一步被取代一次或多次。
25.權利要求24的化合物，其中R5和R5a組合在一起形成具有3至7個環(huán)原子并具有0、1或2個環(huán)雜原子的螺環(huán)，該螺環(huán)被具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的3至7元螺環(huán)取代，其中各螺環(huán)具有0至2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硫羥基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-鹵代烷基、C2-8-鹵代烯基、C2-8-鹵代炔基、C1-8-鹵代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺?；?、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、單-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、單-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及單-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基。
26.權利要求24的化合物，其中R14是C(O)。
27.權利要求24的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氫或甲基，R5是選自以下的殘基
和
其中R8選自氫、甲基、乙基、單-，二-或三-氟甲基、單-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
28.權利要求24的化合物，其中X是CR5R5a；
R5a是氫或甲基；
R6是氫、甲基、乙基和單-，二-和三-氟甲基；
R5是選自以下的殘基
和
29.權利要求24的化合物，其是下式的化合物
其中
k1和k2是0或1，從而使得k1和k2的和等于1或2；
Ra和Rb一起形成具有0、1或2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的螺環(huán)的3至6元環(huán)，該稠合或螺環(huán)的環(huán)具有0至2個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；捅交娜〈?；
Rc表示0至2個取代基，在Rc每次出現時其獨立地選自鹵素、C1-4烷基和苯基，或者兩個偕Rc取代基組合在一起形成3至6元的螺環(huán)；
R4表示0、1或2個各自獨立地選自H和C1-4-烷基的取代基；和
R6是氫或C1-4烷基。
30.權利要求24的化合物，其中二價殘基
選自
和
31.權利要求24的化合物，其中W選自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-環(huán)丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基團可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
32.權利要求24的化合物，其中W選自
和
其中R19選自氫、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
33.權利要求24的化合物，其中R2選自丙基和(CH2)2-環(huán)丁基。
34.權利要求24的化合物，其中R11是H，R12是C3-6-環(huán)烷基。
35.權利要求24的化合物，其中R12是環(huán)己基。
36.權利要求24的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20選自C3-6-環(huán)烷基、單-和二-C1-4烷基氨基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可進一步獨立地被鹵素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代。
37.權利要求24的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20選自
和
其中b是0、1或2；R18選自氫、鹵素原子、芳基、三鹵代甲基和C1-4-烷基。
38.權利要求24的化合物，其中X是CR5R5a，R4和R5a是氫，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-雜環(huán)或雜環(huán)-C0-3-烷基，其中所述芳基和雜環(huán)可獨立地被鹵素原子、芳基、三鹵代甲基、C3-6-環(huán)烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
39.權利要求24的化合物，其中W選自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23獨立地選自氫或C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基C0-4烷基、芳基和雜環(huán)，其各自可獨立地被鹵素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
40.治療與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物，從而使得與HCV有關的障礙被治療。
41.權利要求40的方法，其中所述與HCV有關的障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
42.治療HIV感染的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物。
43.在需要其的個體中治療、抑制或預防HCV活性的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物。
44.抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述絲氨酸蛋白酶與權利要求1或權利要求24的化合物接觸的步驟。
45.權利要求44的方法，其中NS2蛋白酶的活性被抑制。
46.權利要求44的方法，其中NS3蛋白酶的活性被抑制。
47.權利要求44的方法，其中NS3解旋酶的活性被抑制。
48.權利要求44的方法，其中NS5a蛋白的活性被抑制。
49.權利要求44的方法，其中NS5b聚合酶的活性被抑制。
50.權利要求44的方法，其中NS3蛋白酶和NS4A輔因子之間的相互作用被破壞。
51.權利要求44的方法，其中HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接點中一個或多個的切斷被阻止或改變。
52.權利要求44-51中任意一項的方法，其中需要其的個體的與HCV有關的障礙被治療。
53.權利要求52的方法，其中所述的與HCV有關的障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
54.在需要其的個體中治療、抑制或預防HCV活性的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物，其中所述化合物與HCV生命周期中的任何靶標相互作用。
55.權利要求54的方法，其中所述靶標選自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
56.降低需要其的個體的HCV RNA負荷的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物，從而使得個體的HCV RNA負荷被降低。
57.顯示HCV蛋白酶活性的化合物，其中所述化合物是權利要求1或權利要求24的化合物。
58.權利要求57的化合物，其中所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑。
59.治療個體的與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物和藥學可接受的載體，從而使得與HCV有關的障礙被治療。
60.治療與HCV有關的障礙的方法，其包括給需要其的個體組合施用藥學有效量的權利要求1或權利要求24的化合物和藥學有效量的另外的調節(jié)HCV的化合物，從而使得與HCV有關的障礙被治療。
61.權利要求60的方法，其中所述另外的調節(jié)HCV的化合物選自Sch503034和VX-950。
62.權利要求60的方法，其中所述另外的調節(jié)HCV的化合物是干擾素或衍生化的干擾素。
63.權利要求62的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、復合干擾素、干擾素α2A、類淋巴母細胞干擾素和干擾素τ；所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物選自白介素2、白介素6、白介素12、增強I型輔助T細胞應答的形成的化合物、雙鏈RNA、與妥布霉素復合的雙鏈RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
64.權利要求60的方法，其中所述另外的調節(jié)HCV的化合物是細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
65.權利要求64的方法，其中所述細胞色素P450抑制劑選自利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素和氯美噻唑。
66.權利要求59或權利要求60的方法，其中所述與HCV有關的障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
67.抑制細胞中丙型肝炎病毒復制的方法，其包括使所述細胞與權利要求1或權利要求24的化合物接觸。
68.包裝的與HCV有關的障礙的治療物，其包含權利要求1或權利要求24的調節(jié)HCV的化合物和與其一起包裝的關于用有效量的所述調節(jié)HCV的化合物來治療與HCV有關的障礙的說明書。
69.權利要求68的治療物，其中所述與HCV有關的障礙選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和固有細胞內免疫應答受抑。
70.在需要其的個體中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤和/或固有細胞內免疫應答受抑的方法，其包括給所述個體施用藥學可接受的量的權利要求1或權利要求24的化合物。
71.權利要求40的方法，其中所述HCV選自任何HCV基因型。
72.權利要求71的方法，其中所述HCV選自HCV1、2和/或3基因型。
全文摘要
本申請描述了式(I)的有機化合物，其可用于治療、預防和/或改善人類疾病如HCV和HIV。
文檔編號C07K5/06GK101466727SQ200780021354
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月9日 優(yōu)先權日2006年4月11日
發(fā)明者T·布蘭德爾, 傅繼平, F·勒努瓦, D·T·帕克, M·帕塔內, B·拉德蒂奇, P·拉曼, P·里戈利爾, M·西迫索德, O·西米克, A·伊福, 銳 鄭 申請人:諾瓦提斯公司