專利名稱：紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物和合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體是一種紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈 異構(gòu)體及其衍生物和合成方法。
背景技術(shù)：
紫草(Lithospermum erythrohizon)為《中華人民共和國藥典》收載的臨
床常用中藥。其主要有效成分為紫草素及其衍生物，具有抗菌、抗炎、抗癌、治
療燒燙傷等作用。然而，紫草素的毒副作用和疏水性限制其臨床應(yīng)用。紫草素及
其衍生物母核的萘茜(5， 8-二羥基-l， 4-萘醌)結(jié)構(gòu)可能是引起毒副作用的原
因之一。紫草素及其衍生物的萘茜母核甲基化后可使細(xì)胞毒作用下降，水溶性增
加。紫草素的萘茜母核甲基化后產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，即2位側(cè)鏈異構(gòu)體(2-(l'-
羥基-4，-甲基-3'-戊烯)-5,8-二甲氧基-1，4-萘醌)和6位側(cè)鏈異構(gòu)體
(6-(l'-羥基-4'-甲基-3，-戊烯)- 5，8-二甲氧基-l，4-萘醌)。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，韓國化學(xué)家報(bào)道6位側(cè)鏈異構(gòu)體萘醌化合物
抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和L1210細(xì)胞活性比2位側(cè)鏈異構(gòu)體萘醌化合物強(qiáng)，原因可能
是2位側(cè)鏈與靶點(diǎn)結(jié)合位阻大造成的。[萘醌衍生物(n):谷胱甘肽結(jié)合物，DNA
T0P0-1抑制劑及其細(xì)胞毒性的研究，Bioorganic &Medicinal Chemistry
Letters (生物有機(jī).藥物化學(xué)通訊)，9 :2407-2412， 1999]。以紫草素為原料，通
過甲基化方法制備紫草素的酚性羥基二甲醚衍生物是比較方便的方法。但是，由
于萘茜結(jié)構(gòu)的特殊性，用通常方法直接甲基化不能得到酚性羥基二甲醚的6位側(cè)
鏈異構(gòu)體。紫草素酚性羥基二甲醚的6位側(cè)鏈異構(gòu)體的合成尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種紫草素二甲醚6-位側(cè) 鏈異構(gòu)體及其衍生物和合成方法。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，步驟簡單，反應(yīng)試劑易 得，適合于大規(guī)模制備紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及的紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物，是結(jié)構(gòu) 式I所代表的化合物，其中R為0H或OR' ， R'為1-10個(gè)碳原子的飽和及不飽 和酰基、烷基，這些化合物可用于抗腫瘤、抗炎、治療燒燙傷等。
本發(fā)明涉及的紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成方 法，具體為以紫草素為原料，首先將紫草素的醇羥基選擇性乙?；?、甲氧甲基 化、還原甲基化，后者在酸性條件下脫甲氧甲基得紫草素酚性羥基二甲醚6-位 側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物，即結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物。此過程中保持紫草素的絕 對構(gòu)型不變。該方法反應(yīng)條件溫和，步驟簡單，反應(yīng)試劑易得，適合于大規(guī)模制 備紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物。
本發(fā)明上述的合成方法，具體包括如下步驟
A，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量的乙酸混合于干燥的二氯甲垸中，加 入1.1當(dāng)量的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和催化量的4-二甲胺基吡啶(DMAP)。 溫度控制在0-5'C條件下，攪拌2小時(shí)。得到乙酰紫草素。
B，將乙酰紫草素與5當(dāng)量新蒸餾的氯甲醚溶入干燥的二甲基亞砜中，然后 加入10當(dāng)量的無水碳酸鉀。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，低溫一1(TC攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，得 到5，8-二甲氧甲氧基-2-(l'-乙酰氧基-4' -甲基-3'-戊烯)-1,4-萘醌。
C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5，8-二甲氧甲氧基-2-(l'-乙酰氧基-4，-甲基-3' -戊烯)-l，4-萘醌溶于水和四氫呋喃(體積比l: 4)中，然后分別加入5倍當(dāng)量 保險(xiǎn)粉、IO當(dāng)量的氫氧化鈉、IO當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢琛０胄r(shí)后，升 溫回流36小時(shí)，得1，4-二甲氧基-5,8-二甲氧甲氧基-2-(r -羥基-4，-甲基 -3，-戊烯)萘。
D，將1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(l'-羥基-4，-甲基-3，-戊烯) 萘溶于二氯甲垸和異丙醇混合液中，然后加入過量的醋酸。在常溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 小時(shí)，得到5,8-二甲氧基-6-(l'-羥基-4，-甲基-3，-戊烯)-1，4-萘醌。
E，將5，8-二甲氧基-6-(1'-羥基-4，-甲基-3，-戊烯)-l,4-萘醌與相應(yīng)羧 酸在DCC和謹(jǐn)AP催化下反應(yīng)制備酯類衍生物。
F， 5，8-二甲氧基-6-(1，-羥基_4，-甲基-3，-戊烯)_1，4-萘醌溶于相應(yīng)的 醇中，在濃鹽酸催化下制備醚類化合物。
本發(fā)明方法可高選擇性地合成紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其 衍生物，合成路線短，方法簡單，反應(yīng)收率高，紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè) 鏈異構(gòu)體合成的總收率可達(dá)57. 8%。


圖1為本發(fā)明方法的反應(yīng)路線圖。
具體實(shí)施例方式
下面對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。
如圖1所示，本發(fā)明實(shí)施例的反應(yīng)線路圖。
實(shí)施例1
制備乙酰紫草素2
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溫度控制于0 5。C，將100mg (0.347腿o1)紫草素1溶入 5ml無水二氯甲垸中，加入5當(dāng)量的乙酸和1. 1當(dāng)量的DCC和催化量的DMAP。相 同溫度下攪拌2小時(shí)。加入4ml石油醚促沉，過濾，減壓濃縮二氯甲垸和石油醚。 粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1: 15)洗脫得到黑紅色有金屬光澤 晶體(即乙酰紫草素2) 87. lmg，收率76.2%。
熔點(diǎn) 106 _ 107 。C 。 ^NMR (300MHz， CDC13)， S卯m:7. 17 (s， 1H, CHAr), 6. 98 (s， 2H， CHAr), 6. 03 (m, 1H, C=CH), 5. 14 (dd， 1H， QiOH， J=7. 5， 1. 5HZ) ， 2. 61—2. 57 (m, 1H， CH2) ， 2. 51-2. 43 (m， 3H， CH2) ， 2. 15 (s， 3CH3， OCOCH3), 1. 72 (s， 3H, CH3) ， 1. 64 (s， 3H， CH3).
實(shí)施例2
制備5，8-二甲氧甲氧基-2-(1'-乙酰氧基_4，-甲基-3，-戊烯)-1,4-萘醌
3
稱取乙酰紫草素100mg(0.303腿o1)，以無水二甲基亞砜10ml溶解，加5當(dāng) 量新蒸餾氯甲基甲醚和IO當(dāng)量的無水碳酸鉀。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，低溫一1(TC反應(yīng) 0. 5小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用水和飽和食鹽水洗滌數(shù)次，無水MgS04
干燥，過濾，減壓蒸去乙酸乙酯。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1:
3)洗脫得到一個(gè)淡黃色化合物。'H-麗R (300 MHz， CDC13， )， S卯m: 7.52 (d， J=12.5Hz, 2H,HAr)，6.78(d, J=0. 9Hz， lH，HQiun)，6. 32 (m, 1H， CH0H， ) ， 5.30 -5. 05 (m， 5H， J=6. 3Hz, 2x0CH20 CH=C_), 3. 64 (s, 6H， 2X0CH3) ， 2. 62- 2. 15 (m, 2H， -CH廠)，2. 14 (s， 3H, C0CH3) ， 1. 68 (s， 3H, CH3) ， 1. 57 (d， 3H, J=l 1. 4Hz， CH3). 實(shí)施例3
制備1,4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1，-羥基-4，-甲基-3，-戊烯)萘4.
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100呢(0.239ramol)的5，8-二甲氧甲氧基-2-(1，-乙酰氧 基-4， _甲基-3，-戊烯)_1，4-萘醌3溶于水和四氫呋喃(1: 4)混合溶液4ml 中，常溫下分別加入5倍當(dāng)量連二亞硫酸把鈉、IO當(dāng)量的氫氧化鈉、IO當(dāng)量的 硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢?。半小時(shí)后，升溫回流36小時(shí)，冷卻至室溫，向反應(yīng)液 中加入二氯甲垸，二氯甲垸層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減 壓蒸去二氯甲烷。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1: 4)洗脫得 到淡黃色油狀化合物76. 8mg，收率79. 3%。 1H-NMR (300腿z， CDC13)， S (卯m): 7. 21- 6. 08(3H，H丄5. 28-5.14(m， 6H, CH = C (CH3)2， OCOH , -0(CH2)2, 3.94-3. 77 (s， 6H， 2xCH2OMe) ， 3. 57 —3. 56 (s， 6H， 2xOMe) ， 2， 61 — 2. 50 (m， 2H， CH2)， 1.74 (s，3H，CH3) L68(d，3H， J=10. 4Hz,CHj
實(shí)施例4
制備5，8-二甲氧基-6-(l' -羥基-4' -甲基-3'-戊烯)-1，4-萘醌5。 稱取100mg(0. 25腿o1)的1，4-二甲氧基-5,8-二甲氧甲氧基-2-(l'-羥基 -4，-甲基_3，-戊烯)萘4，用2ml異丙醇和2ml四氫呋喃溶解，同時(shí)加入10倍 當(dāng)量的醋酸，常溫下反應(yīng)12小時(shí)。減壓蒸餾出過量的異丙醇和四氫呋喃，然后 加入10%的碳酸氫鈉溶液中和過量的醋酸，乙酸乙酯萃取2次后合并，乙酸乙 酯層用水洗滌數(shù)次，再用飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸去乙酸乙酯。 粗產(chǎn)品用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(l: 2)洗脫得到黃色油狀目標(biāo)化合物 66. 55mg。收率85. 5% 。'腿R (300MHz, CDCL) ， S (ppm) : 7. 55 (s， 1H， HAr) ， 6. 79 (d， 2H， J=3. 0Hz， CHQuin), 5. 24 (dd， 1H， ， J=7. 5, 1. 2HZ ， =CH), 5. 10 (t， 1H， J=5. 7Hz， 0CH-), 3. 97 (s， 3H, 0Me), 3. 89 (s, 3H， 0Me) ， 2. 35— 2. 19 (m， 2H，
-CH2-)，1.76 (s, 3H， -CH3), 1.65 (s， 3H， _CH3) 實(shí)施例5
將5,8-二甲氧基-6-(l'-羥基-4'-甲基-3'-戊烯)-1，4-萘醌5溶于干燥的 二氯甲垸中，加入DCC和催化量的DMAP和相應(yīng)的羧酸，室溫?cái)嚢?-4小時(shí)，向反應(yīng) 液中加入石油醚，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮得化合物粗品，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析， 乙酸乙酯石油醚(1: 4)洗脫得到淡黃色油狀酯類衍生化合物6a。
5,8-二甲氧基-6-[1，-乙酰氧基-4，-甲基-3， _戊烯]-1，4-萘醌6a-l
'HNMR (300MHz， CDC13， S卯m) 7. 31 (s， 1H， HAr)，6. 79 (d，J=1.2Hz, 2H， CHQuin)， 6. 23 (dd, 1H， J=4. 8， 5. 1HZ ， =CH), 5. 12 (t, 1H, J=6. OHz， 0CH-) ， 4. 11 (m， 2H， -C0CH2C1), 3. 96 (s， 3H, 0Me) ， 3. 91 (s， 3H， 0Me) ， 2. 58-2. 54 (m， 2H， -CH廠)， 1.69(s，3H， _CH3), 1.55 (s， 3H， _CH3)
5，8-二甲氧基-6-[1'-山梨酰氧基]_4'-甲基-3，-戊烯]-l,4-萘醌6a-2 力NMR (300MHz， CDC13， S ppm) HNMR (300MHz， CDC13， S卯m) 7.33(m， 2H， HAr， CHCOO)， 6.67(d, 2H ， J=0. 9Hz, H—) 6.22(m， 2H， CH=CH_, CH=C(CH3)2)， 5.88 (d， 1H， CH=CH), 5. 15(t， 1H， J=7. 8Hz， OCH-)， 3.97 (s, 3H， OMe)， 3.94 (s， 3H， OMe) ， 2. 59—2. 47 (m, 2H， CH2) ， 1. 86 (d， 3H， J=5. 4Hz， —CH3) ， 1. 68 (s， 3H， —CH3) ， 1. 53 (s， 3H, -CH3)
5，8-二甲氧基-6-[1， -(2-甲氧基-苯甲酰氧基)-4' -甲基-3'-戊烯]_1,4-萘醌(6a-3)
'HNMR (300MHz， CDC13， S ppm) 7. 86 (m， 1H， HAr) ， 7. 53 (m. 1H， HAr) ， 7. 41 (s， 1H， HAr) ， 7. 04 (m. 2H， HAr) ， 6. 77 (s， 2H， Hainu) ， 6. 32 (m， 1H， CH=C (CH3) 2， 5. 24 (t, 3H， J=6. 9H z), 3. 98 (s， 3H， 0CH3), 3. 93 (s， 3H, 0CH3) ， 3. 90 (s， 3H， 0CH3), 2. 67-2. 56 (m， 2H， CH2)， 1. 68 (s， 3H， -CH3) ， 1. 52 (s， 3H， -CH3).
5，8-二甲氧基-6-[1， -(a-甲基丙烯酰氧基)-4'-甲基-3，-戊烯]-l，4-萘 醌6a-4
'醒R (300MHz， CDCU S ppm)匪R (300MHz， CDC13， 5卯m) 7. 25(s， 1H， HAr), 6.79 (s， 2H ， Hquin) 6. 20-6. 14(m， 2H， CH=C(CH3)2 =CH2), 5. 85(s， 1H, =CH2)， 5. 13(t，lH, J=7. 2Hz， 0CH-)， 3.94(s，3H, 0Me)， 3.93 (s, 3H， 0Me)， 2.61-2.51 (ra， 2H, CH2,) ， 1. 96 (s, 3H， _CH3). 1. 68 (s， 3H, -CH3). 1. 54 (s， 3H， -CH3)
5，8-二甲氧基-6-[1'-丙酰氧基]-4，-甲基-3，-戊烯]_1，4-萘醌6a-HNMR (300MHz， CDC13, S ppm) 7.25(s， 1H， HAr), 6.77(s, 2H ， H一) 6. ll(dd， J=5. 1， 5. lHz， 1H,CH=C(CH3)2), 5. 14(t， 1H， J=7. 2Hz， OCH-)， 3.98 (s， 3H， OMe)， 3.91 (s, 3H， OMe), 2. 55-2. 36 (m, 4H， CH2， CH2)， 1. 68(s, 3H， -CH3) ， 1.53(s， 3H, 1.19(t， J=6. 9HZ， 3H， -CH3).
5,8-二甲氧基-6-[l' - (a _正丁酰氧基)-4，-甲基-3，-戊烯]-1,4-萘醌
6a-6
麗MR (300腿z， CDC13, S卯m) 7.24(s, 1H， HAr)， 6. 77(d， 2H , J=0. 9Hz， Hquin) 6. 16(dd， J=5. 4, 5. 4Hz， 1H，CH=C(CH3)2)， 5. 12(t，lH, J=7. 8Hz， 0CH-)， 3.95 (s，3H， 0Me)，3. 90 (s， 3H, 0Me)， 2. 47-2. 33 (m， 4H， CH2， CH2), 1.71— 1.64 (m， 5H，CH2，-CH3), 1.62(s, 3H，-CH3) ， 0. 98 (t， J=7. 5HZ, 3H， -CH3).
5,8-二甲氧基-6-[l'-異丁酰氧基]_4'-甲基_3，-戊烯]-l,4-萘醌6a-7 'HNMR (300MHz， CDC13, S ppm) 7. 24(s， 1H， HAr)， 6.77(s, 2H ， H—) 6. 10(m， 1H, CH=C (CH3) 2), 5.13(t, 1H， J=6. 0Hz， OCH-)， 3.94 (s， 3H， OMe)， 3.92 (s, 3H， OMe)， 2. 66-2. 44(m, 3H, CH2， CH(CH3)2)， 1. 49 (s'3H， -CH3) ， 1.47(s, 3H， -CH3)， 1. 21 (d, 3H, J=2. 1HZ， -CH3) ， 1. 16 (d, 3H， J=2. 1HZ, -CH3)
5,8-二甲氧基-6-[l'-已酰氧基]-4'-甲基-3，-戊烯]-1，4-萘醌63-8 '蘭R (300MHz, CDCL， S ppm) 7. 25(s， 1H， HAr)， 6.78(d， 2H，J:1.2Hz， Hquin) 6. 16(m， 1H， CH=C (CH3) 2) ， 5. 13(t，lH, J=7. 2Hz， 0CH-)， 3.96 (s， 3H， 0Me), 3.91 (s，3H， OMe)， 2. 59-2. 32(m，4H， CH2, CH2,), 1. 68-1. 57(m， 5H, CH2, _CH3)， 1.54(s, -CH3). 1. 37-1. 27 (m， 4H， CH2， CH2), 0. 92 (m， 3H, _CH3). 實(shí)施例6
將5，8-二甲氧基-6-(r _羥基-4， _甲基-3，-戊烯)-1，4-萘醌5溶于相應(yīng) 的醇中，加入一定濃度的鹽酸，室溫?cái)嚢?-4小時(shí)，TLC監(jiān)測結(jié)束后，向反應(yīng)液 中加入5%的碳酸氫鈉溶液中和過量的酸，乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮得化合物粗品，粗產(chǎn)品 用硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1: 4)洗脫得到淡黃色油狀醚類衍生化合物 6b。
5，8-二甲氧基-6-(1'-甲氧基-4，-甲基-3'-戊烯)-1,4-萘醌61)-1HNMR(300MHz，CDCl3), S (ppm) : 7. 41 (s， 1H， HAr)，6.79 (d， 2H, J=2. 7Hz， HQuin) 5. 21(dd, 1H， J=5. 1， 1.2HZ，CH=),5. 10(dd， 1H， J=4. 8Hz， 5. 1 Hz OCH—)， 3.98 (s， 3H， OMe) ， 3. 83 (s， 3H， OMe), 3. 33 (s， 3H, OMe) ， 2. 50-2. 33 (m, 2H， -CH2-), 1.68 (s，3H,-CH3)， 1.49 (s，3H，-CH3).
5,8-二甲氧基-6-(1，-乙氧基-4，-甲基-3'-戊烯)-1，4-萘醌6卜2 H醒R(300MHz, CDC13), 5 (卯m) :7. 48(s, 1H, HAr), 6. 77(d， 2H, J=l. 2Hz, Hquin), 5.19 (t， 1H， J=4. 8Hz， CH=C(CH3)2)，4. 78(m， 1H， OCOH ) ， 3. 92 (s， OMe), 3.82 (s， OMe), 3. 38 (m, 2H， 0CH2), 2, 32-2. 47 (m， 2H， CH2), 1. 62 (s， 3H, CH3) 1. 47 (s, 3H, CH3), 1. 20(t， 3H， J=4. 8Hz， CH3).
5，8-二甲氧基-6-(1，-正丙氧基-4，-甲基-3，-戊烯)-1，4-萘醌6—3 HNMR(300MHz， CDC13), S (ppm): 7. 39 (s， 1H， HAr) ， 6. 75 (d， 2H， J=2. 4Hz， Hquin)， 5. 16(m， 1H，CH=)，4. 79(m, 1H, OCOH ), 3. 92 (s, 3H, OMe) ， 3. 76 (s， 3H， OMe) ， 3.28 (m，2H，0CH2)， 2. 37—2. 26(m，2H，CH2)， 1. 61 (s， 3H， CH3) ， 1. 56 (m， 2H， CH2) ， 1.49 (s， 3H， CH3), 0. 87 (t， J=7. 5Hz， 3H, CH3)。
權(quán)利要求
1、一種紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下所示id="icf0001" file="S2007101721619C00011.gif" wi="30" he="24" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R為OH或OR′，R′為1-10個(gè)碳原子的飽和及不飽和?；⑼榛?。
2、 一種如權(quán)利要求1所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合 成方法，其特征在于，以紫草素為原料，首先將紫草素的醇羥基選擇性乙?；?、 甲氧甲基化、還原甲基化，后者在酸性條件下脫甲氧甲基得紫草素酚性羥基二甲 醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物，結(jié)構(gòu)式為其中R為0H或0R' ， R'為l-10個(gè)碳原子的飽和及不飽和?；?、烷基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成方法，其特征是，包括如下步驟A，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素與5當(dāng)量的乙酸混合于干燥的二氯甲垸中，加入1.1當(dāng)量的二環(huán)己基碳二亞胺和催化量的4-二甲胺基吡啶，攪拌反應(yīng)，得到乙酰紫草素；B，將乙酰紫草素與5當(dāng)量新蒸餾的氯甲醚溶入干燥的二甲基亞砜中，然后 加入10當(dāng)量的無水碳酸鉀，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌反應(yīng)，得到5，8-二甲氧甲氧基 -2-(1， -乙酰氧基-4'-甲基_3，-戊烯)-1，4-萘醌；C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5,8-二甲氧甲氧基-2-(1，-乙酰氧基-4，-甲基_3， -戊烯)-1， 4-萘醌溶于水和四氫呋喃混合溶液中，然后分別加入5倍當(dāng)量連二亞硫 酸鈉、IO當(dāng)量的氫氧化鈉、IO當(dāng)量的硫酸二甲酯，充分?jǐn)嚢?，半小時(shí)后，升溫 回流，得1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1'-羥基-4'-甲基-3，-戊烯)萘；D，將l，4-二甲氧基-5,8-二甲氧甲氧基-2-(l'-羥基-4，-甲基-3，-戊烯) 萘溶于二氯甲垸和異丙醇混合液中，然后加入過量的醋酸，攪拌反應(yīng)，得到5，8-二甲氧基-6-(1，-羥基-4，-甲基-3，-戊烯)-1，4-萘醌；E，將5，8-二甲氧基-6-(l'-羥基-4'-甲基-3'-戊烯)-1，4-萘醌與相應(yīng)羧 酸在二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲胺基吡啶催化下反應(yīng)制備酯類衍生物；F， 5，8-二甲氧基-6-(l'-羥基-4'-甲基-3' _戊烯)-1，4-萘醌溶于相應(yīng)的 醇(甲醇、乙醇、丙醇等)中，在濃鹽酸催化下制備醚類化合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成 方法，其特征是，所述步驟A中，反應(yīng)溫度控制在0"C-5'C，攪拌時(shí)間為2小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成 方法，其特征是，所述步驟B中，攪拌反應(yīng)是指在低溫一10'C下攪拌反應(yīng)0.5 小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成 方法，其特征是，所述步驟C中，所述水和四氫呋喃混合溶液，其中水和四氫 呋喃體積比l: 4。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的 合成方法，其特征是，所述步驟C中，升溫回流時(shí)間為36小時(shí)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物的合成 方法，其特征是，所述步驟D中，攪拌反應(yīng)是指在常溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。
全文摘要
一種醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的紫草素二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物和合成方法，以紫草素為原料，首先將紫草素的醇羥基選擇性乙?；?、甲氧甲基化、還原甲基化，后者在酸性條件下脫甲氧甲基得紫草素酚性羥基二甲醚6-位側(cè)鏈異構(gòu)體及其衍生物，結(jié)構(gòu)式如下，其中R為OH或OR′，R′為1-10個(gè)碳原子的飽和及不飽和?；?、烷基。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，步驟簡單，反應(yīng)試劑易得，適合于大規(guī)模制備。
文檔編號C07C50/14GK101182290SQ20071017216
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者文 周, 徐德鋒, 李紹順 申請人:上海交通大學(xué)