專利名稱：制備辛烯酸衍生物的方法
制備辛烯酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備手性辛烯酸衍生物的方法，其中所述辛烯酸 衍生物在藥物活性成分的制備中構(gòu)成重要的中間體。本發(fā)明還涉及在 制備所述辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中間體。
文獻(xiàn)WO02/02508，WO02/08172和WO01/0卯83中描述了作為重 要中間體，尤其是在多級(jí)制備來自Novartis的，稱作"阿利克倫"(CAN: 173334-57-1)的血管緊張肽原酶抑制劑中作為重要中間體的通式(1)的 手性辛烯酸衍生物。根據(jù)這些文獻(xiàn)，手性苯基-取代的辛烯酸衍生物是 由兩個(gè)手性塊形成的，一個(gè)單元為手性3-苯基-2-異丙基丙基卣化物(由 WO02/02487和WO02/02500中得知)，另一個(gè)單元為手性5-卣代-2-異丙基戊-4-烯酸(在WO01/0卯79和WO02/092828中有描述)，兩個(gè)單 元結(jié)合得到希望的產(chǎn)物。如上述文獻(xiàn)中所述的，兩個(gè)手性塊通過復(fù)雜 的多級(jí)合成過程分別制得。因此通式(I)的手性的，苯基-取代的辛烯酸 衍生物的整個(gè)制備過程非常復(fù)雜，并且額外包括不對(duì)稱加氫步驟，在 該加氫步驟中需要不易獲得的非常昂貴的均相手性Rh催化劑，這就 使該方法整體上的成本非常高。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種簡化的制備通式(I)的辛烯酸 矛汙生物的方法。
所述目的通過制備通式(I)的化合物或其鹽的方法來實(shí)現(xiàn)，
其中
W和W各自獨(dú)立地為羥基，烷氧基，芳氧基，芳基垸基氧基或 烷氧基烷氧基；R3為含有至少一個(gè)選自O(shè)或N的雜原子并且在C-l位置上具有 至少一個(gè)碳-雜原子多重鍵的碳雜基團(tuán)，例如COOR6
其中W為氫，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基;
腈；<formula>formula see original document page 12</formula>其中R7為氫，卣素，O'， OM，
其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬， OCOR12,
其中R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊?；?，
OCOCF3， OS02CH3或OS02CF3 或?yàn)楸Ｗo(hù)或活化基團(tuán)，例如C(O)N-烷基-O-烷基 或C(0)NR4R5，
其中R"和RS各自獨(dú)立地為氫，烷基，芳基，芳基烷基， 三烷基甲硅烷基等等，或W和RS與氮一起形成5-至6-元雜 環(huán)體系，該雜環(huán)體系可以任選地具有1-3個(gè)另外的雜原子； 其中，使通式(II)的化合物與式(III)的化合物以加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng) 以得到式(IV)的化合物，
其中
R3在每種情況下獨(dú)立地是如上面式(I)中所定義;<formula>formula see original document page 12</formula>
其中
Y為卣素，金屬，金屬卣化物，金屬醇鹽或金屬羧酸鹽,
R1和R2是如上面式(I)中所定義， 或
Y為氫，和
R1為被保護(hù)的羥基官能團(tuán)，例如三氟曱磺酸酯或三氟乙酸酯基
團(tuán)；
W是如上面式(i)中所定義，<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
R1, 112和113各自獨(dú)立地是如上面式(1)中所定義； 虛線代表單鍵或雙鍵；
如果虛線代表雙鍵，則RS為O或NR8，其中R8為氫或烷基，或 如果虛線代表單鍵，則115為OH或NRSR9,其中118和119各自獨(dú) 立地為氫或烷基；
并使式(IV)的化合物進(jìn)行至少一次還原反應(yīng)以得到式(I)的目標(biāo)產(chǎn)
物；
或
使通式(II)的化合物進(jìn)行至少 一 次還原反應(yīng)以得到式(V)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
R3是如上面式(I)中所定義；
Z為離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺?；?，甲苯磺?；蛉谆撬?br> 酯基;
并使式(IV)的化合物與式(III)的化合物以加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)以得
到式(I)的目標(biāo)產(chǎn)物。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，式(II)的化合物以立體異 構(gòu)體混合物的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選在加成或還原步驟之一之前或之后包括異 構(gòu)體分離步驟?？梢砸员绢I(lǐng)域已知的方式，例如通過各種結(jié)晶技術(shù)， 色鐠等在一個(gè)或多個(gè)步驟中分離異構(gòu)體。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，
根據(jù)本發(fā)明的方法除了包括上述異構(gòu)體分離步驟之外還包括對(duì)不希望 的異構(gòu)體進(jìn)行異構(gòu)化作用或外消旋化。
有利地，式(I)中的基團(tuán)定義如下
R1:鞋基或具有1 - 5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正和異丙氧基，正，異和叔丁氧基或戊氧基，芳氧基， 例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每種情況下烷氧 基中都具有i - 5，優(yōu)選i - 2個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷氧基烷氧基， 例如1-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-甲氧基-3-丙氧基，1-甲 氧基-4-丁氧基等等，更特別地是l-甲氧基曱氧基，l-甲氧基-2-乙氧基， l-甲氧基-3-丙氧基，l-曱氧基-4-丁氧基，尤其是l-甲氧基-3-丙氧基，
R2:羥基或具有1 - 5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正和異-丙氧基，正-，異-和叔-丁氧基或戊氧基，芳氧 基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每種情況下 烷氧基中都具有1-5，優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷氧基烷氧 基，例如l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-曱氧基-3-丙氧基， l-甲氧基-4-丁氧基等等，更優(yōu)選甲氧基，
和
R3: COOR6，其中W為氫，具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低 級(jí)烷基，芳基，千基或三烷基甲硅烷基；腈；C(O)R7，其中R7為卣 素，OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬；或C(0)NI^R5，其中 W和RS各自獨(dú)立地為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷基或節(jié) 基。
其中
MOPO為甲氧基丙氧基，W是如上面式(I)中所定義。 在根據(jù)本發(fā)明的方法的進(jìn)一步優(yōu)選的變體中，W獨(dú)立地為羧基或腈。
加成反應(yīng)優(yōu)選與式(III)的化合物 一起進(jìn)行，其中Y代表各種金屬， 例如堿金屬，或金屬囟化物或金屬醇鹽，或金屬羧酸鹽，其中金屬可 以為Mg， Al， B， Mn, Cu， Cd, Zn和Sn。更優(yōu)選，Y為Li， Na, CuCl, CuBr， Cul, MgCl或MgBr。
還原反應(yīng)在一個(gè)或兩個(gè)步驟中，例如在酸存在下與金屬氫化物或 三烷基硅烷，或與路易斯酸一起進(jìn)行。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，在另外的酰胺 如果與式(III)的化合物進(jìn)行加成，其中y為氫，W為被保護(hù)的羥 基官能團(tuán)，W是如上面式(I)中所定義，則根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選包括 進(jìn)一步的將W轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠趸蛲檠趸檠趸耐榛襟E。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(IIa)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 16</formula>
其中
R10為含有至少一個(gè)選自O(shè)或N的雜原子并且在C-l位置處具 有至少一個(gè)碳-雜原子多重鍵的碳雜基團(tuán)，例如 COOR6，其中W為氫，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲 硅烷基；
腈；
C(O)R7，
其中R7為氫，卣素，O-， OM，
其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬， OCOR12，
其中1112為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊酰基，或
OCOCF3， OS02CH3或OS02CF3 或?yàn)楸Ｗo(hù)或活化基團(tuán)，例如c(O)n-烷基-O-烷基
或c(o)nr4r5，
其中R"和RS各自獨(dú)立地為氫，烷基，芳基，芳基垸基， 三烷基甲硅烷基等等，或114和115與氮原子一起形成5-至6-元雜環(huán)系，該雜環(huán)系可以任選地具有l(wèi)-3個(gè)另外的雜原子； 其中，如果兩個(gè)R"基團(tuán)都為C(0)NR4R5，則每個(gè) R1G中的W和Rs與氮一起不能為4(S)-取代的噁唑烷-2-酮-3-
基。
根據(jù)本發(fā)明的式(IIa)的化合物的優(yōu)選組為式(lib)的(S，S)-對(duì)映異 構(gòu)體，
在根據(jù)本發(fā)明的式(IIa)或(lib)的化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的組中，R1G 為C(O)R7，其中R7為氫，卣素，O-, OM,其中M為堿金屬，當(dāng)量 的堿土金屬，OCOR12,其中R"為具有1-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷 基，優(yōu)選新戊?；?，或OCOCF3,OS02CH3或OS02CF3，腈或COOR6， 其中W是如上面式(I)中所定義，且優(yōu)選為氫。
更優(yōu)選，R"在每種情況下各自獨(dú)立地為腈或COC1或COBr或 COOR6，其中W是如上面式(I)中所定義，且優(yōu)選為氫。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(IV)的化合物或其鹽
其中
R1， 112和113是如上面式(1)中所定義； 虛線代表單或雙鍵；
如果虛線代表雙鍵，則RS為0或NR8,其中R8為氫或烷基，或
如果虛線代表單鍵，則Rs為OH或NH2， 優(yōu)選(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的(S，S)-對(duì)映異構(gòu) 體理解為意指其中辛烷側(cè)鏈上的異丙基具有下列構(gòu)型的化合物
可以將提及的(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體有利地轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物同時(shí)
保留兩個(gè)手性中心。
在本發(fā)明的上下文中，措辭"鹵素，，涉及氯，溴，碘。
"烷基"除非另外指明，否則涉及優(yōu)選1-20個(gè)碳原子，尤其l-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1 _ 5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀飽和烴或其 組合。這種烷基的例子(條件是指定的鏈長包括具體的例子)為甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊 基，叔戊基，l-曱基丁基，2-甲基丁基，3-曱基丁基，己基，異己基， 庚基和辛基。
"烷氧基"涉及通過氧鍵合的直鏈或支鏈飽和烷基，其優(yōu)選具有1 -20個(gè)碳原子，尤其是1-IO個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-5個(gè)碳原子，最 優(yōu)選1-2個(gè)碳原子。這種烷氧基的例子(條件是指定的鏈長包括具體 例子)為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和叔 丁氧基。
烷基和烷氧基可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代g素，羥 基，氰基，CrCV烷氧基，硝基，氨基，cvcv烷基氨基，二-d-CV 烷基氨基，羧基，d-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，g代甲基，二卣代 甲基，三卣代甲基，卣代乙基，二離代乙基，三卣代乙基，四卣代乙 基，五卣代乙基。
術(shù)語"環(huán)烷基，，除非另外說明，否則代表通過從環(huán)烷基化合物的一
個(gè)環(huán)碳原子上除去一個(gè)氫基而從單環(huán)(<:3-<:7)-環(huán)烷基化合物衍生而來 的有機(jī)基團(tuán)。環(huán)烷基的例子為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)
庚基，環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，1,3-環(huán)丁二烯基，1，3-環(huán)戊二烯基，1，3-環(huán)己二烯基，1，4-環(huán)己二烯基，1,3-環(huán)庚二烯基，1,4-環(huán)庚二烯基，二環(huán)[3.2.11辛烷和二環(huán)2.2.1I庚烷。術(shù)
語"環(huán)烷基"也包括具有一或兩個(gè)雙鍵的環(huán)烯基。
措詞"雜環(huán)"意指單環(huán)雜環(huán)環(huán)系。單環(huán)雜環(huán)由約3-7個(gè)環(huán)原子和1 -5個(gè)選自N， O或S的雜原子組成，優(yōu)選環(huán)由3-7個(gè)原子組成。雙 環(huán)雜環(huán)由約5-17個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5-12個(gè)環(huán)原子組成。
措詞"芳基，，意指由6-12個(gè)碳原子組成的環(huán)或多環(huán)環(huán)，其可以未 被取代或被一個(gè)或多個(gè)上面針對(duì)烷基和烷氧基而指定的的取代基取 代。芳基的例子為苯基，2，6-二氯苯基，3-甲氧基苯基，萘基，4-疏代 萘基(4-thionaphthyl)，四氫化萘基，蒽基，菲基，苯并萘基 (benzonaphthenyl)，藥基，2-乙酰胺基藥-9-基和4'-溴代聯(lián)苯基
措詞"雜芳基"意指具有l(wèi)-9個(gè)碳原子和l-4個(gè)選自N， O或S 的雜原子的芳香環(huán)或多環(huán)環(huán)系。常見的雜芳基為2-或3-噻吩基，2-或 3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-， 4-或5-瘞唑基，3-， 4-或5-異瘞唑基，2-, 4-或5-噁唑基，3-， 4-或5-異噁 唑基，3-或5-l，2，4-三唑基，四唑基，2-， 3-或4-吡咬基，3-, 4-或5-噠 溱基，2-吡溱基，2-， 4-或5-嘧梵基。雜芳基可以未被取代或被l-3 個(gè)如上面針對(duì)烷基和烷氧基所指定的取代基取代，例如氰基瘞吩基和 甲?；量┗?。
措詞"碳雜基團(tuán)(heterocarbon group)"意指含有至少一個(gè)選自O(shè) 或N的雜原子和在C-l位置處含有至少一個(gè)碳-雜原子多重鍵的基團(tuán)， 該基團(tuán)通過C-1原子進(jìn)行鍵合。該基團(tuán)本質(zhì)上是一個(gè)通過加成作用可 以鍵合到芳環(huán)系上的官能團(tuán)，或通過在C-l原子上加上離去基團(tuán)而被 還原的官能團(tuán)。常見的碳雜基團(tuán)為羧酸基團(tuán)及其衍生物，例如酰卣， 酰胺和酯，以及腈。
措詞"鹽"優(yōu)選涉及金屬鹽，尤其是堿金屬鹽。 根據(jù)本發(fā)明的化合物的水合物和溶劑化物同樣包括在內(nèi)。 根據(jù)本發(fā)明的式(IIa)和(IV)的化合物以及式(I)的化合物擁有手性 中心，可以以任意的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的化 合物或希望的化合物的所有立體異構(gòu)形式，或其混合物，怎樣獲得光 學(xué)活性形式是已知的(例如，通過重結(jié)晶法分離外消旋形式，由光學(xué)活
性原料合成，手性合成或借助手性固定相進(jìn)行色譜分離)。
可以將根據(jù)本發(fā)明的式(IIa) ， (IIb)和(IV)的化合物有利地用于制 備辛烯酸衍生物，更優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的方法中制備。
根據(jù)本發(fā)明的方法本質(zhì)上基于考慮其中存在的對(duì)稱元素而首先單 獨(dú)制備含有兩個(gè)手性中心的通式(I)的化合物的側(cè)鏈，其顯著簡化了整 個(gè)合成過程并且可以大大減少反應(yīng)步驟數(shù)。在第二個(gè)階段中，可以將 該對(duì)稱手性側(cè)鏈前體偶合到適當(dāng)?shù)姆枷銌卧?，從而在很少的反?yīng)步 驟中獲得希望的式(I)的手性辛烯酸。
下面在詳述部分中對(duì)本發(fā)明和本發(fā)明的其他實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)說明。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以由通式(II)的化合物經(jīng)兩條可選 路徑獲得，即
A) 首先是式(III)的化合物進(jìn)行加成以得到式(IV)的化合物，隨后 還原式(IV)的化合物，或
B) 還原式(II)的化合物以得到化合物(V)，隨后加成式(III)的化合物。
下面參考帶有附加的異構(gòu)體分離步驟的優(yōu)選實(shí)施方案來詳細(xì)說明 方案1中的合成路徑A)，其生成異構(gòu)純形式的式(I)的目標(biāo)產(chǎn)物。由式 (H)的化合物開始，加成式(IIIa)的化合物則生成8-氧代辛烯酸(IV)， 其在1位，即苯甲基位具有通過單或雙鍵鍵合的Rs基團(tuán)。在這種情況 下，以舉例的方式來說，RS為酮基，其在隨手的反應(yīng)中在一或多個(gè)步 驟中被還原。R5可以同樣地為可還原的羥基。正如已知的，式(IV)的 中間體可以通過兩個(gè)可選的路徑獲得。例如，由式(II)的化合物的立體
異構(gòu)體混合物開始，首先進(jìn)行異構(gòu)體分離，然后對(duì)式(IHa)的化合物進(jìn) 行加成，或首先加成然后進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的分離。顯而易見，反應(yīng)還 可以用不同于指定的式(II)和(IV)的化合物或其混合物的那些異構(gòu)體 進(jìn)行，其產(chǎn)生相應(yīng)的式(I)的化合物的異構(gòu)體和/或混合物。
優(yōu)選，W和R"各自獨(dú)立為羥基或具有1-5個(gè)碳原子的支鏈或直 鏈低級(jí)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正-和異-丙氧基，正-，異-和叔
-丁氧基或苯氧基，芳氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲
基氧基或每種情況下的烷氧基內(nèi)均具有1-5，優(yōu)選1 - 2個(gè)碳原子的 支鏈或直鏈烷氧基烷氧基，例如l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基， l-甲氧基-3-丙氧基，l-甲氧基-4-丁氧基等。
X基團(tuán)適當(dāng)?shù)臑镃T， OH或鹽，例如OM，其中M為堿金屬或當(dāng) 量的堿土金屬。X的進(jìn)一步適當(dāng)?shù)暮x為OR11，其中RH為烷基，優(yōu) 選具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，芳基，例如苯基，萘基 或其烷氧基衍生物，芐基，二苯基曱基，三苯甲基或三烷基曱硅烷基, 或NR4115，其中114和115各自獨(dú)立地為烷基，優(yōu)選具有l(wèi)-5個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或節(jié)基或三烷基甲硅烷基。尺4和尺5與氮一 起可以形成常見的5-至6-元雜環(huán)環(huán)系，例如吡咯，咪唑等。X同樣可 以為常用于羧酸的保護(hù)或活化基團(tuán)，例如Weinreb酰胺，優(yōu)選N-烷基 -O-烷基，其中烷基優(yōu)選為具有1 - 5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基， 或氮為雜環(huán)環(huán)系的一部分，例如吡咯，咪唑等。
酮官能團(tuán)的還原階段可以在一個(gè)或多個(gè)步驟中進(jìn)行。通過各種已 知的，不會(huì)同時(shí)還原脂肪鏈中存在的雙鍵的方法可以還原除去千基位 置上的氧官能團(tuán)，從而生成相應(yīng)的烴(參見J. March, John Wiley & Sons, NY， 1992， Advanced Organic Chemistry, p. 1209-1211)。在適當(dāng) 的方法中，反應(yīng)可以在沒有溶劑，或在極性或非極性，質(zhì)子或非質(zhì)子 溶劑，優(yōu)選非質(zhì)子溶劑，例如氯化烴或烴中，優(yōu)選在-20。C至溶劑的回 ^充溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選在酸，優(yōu)選三氟曱磺酸或三氟乙酸，或路易斯酸，優(yōu)選BF3. 乙醚配合物，ZnCl2， A1C13， TiCl4存在下可以使用三烷基硅烷。
當(dāng)在下述情況下時(shí)還原反應(yīng)還可以在若干個(gè)步驟中進(jìn)行首先用 例如金屬氫化物將式(IV)的化合物的8-氧代基團(tuán)還原為相應(yīng)的8-羥基 化合物，之后其再被直接還原為希望的式(I)的化合物，或在之前已將 羥基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，優(yōu)選甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基等并且 隨后進(jìn)行還原反應(yīng)之后被轉(zhuǎn)化為希望的式(I)的化合物。
方案la和2顯示了根據(jù)本發(fā)明的方法的進(jìn)一步有利的實(shí)施方案。
體，式(IV)中R1， W和X基團(tuán)各自如上面的定義
其中W和W各自如針對(duì)式(IV)的化合物所作的定義，Y為各種 金屬，例如堿金屬或金屬囟化物，金屬醇鹽或金屬羧酸鹽，其中金屬 可以為Mg， Al， B, Mn， Cu， Cd， Zn和Sn，
a)式(IIe)的手性化合物
其中
W在每種情況下獨(dú)立地適當(dāng)?shù)貫镺-， OH或鹽，例如OM，其中 M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬；或?yàn)樨账兀鏑1， Br, I，優(yōu)選Cl， 或
為OCOR12，其中1112為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊?；?，或
OCOCF3， OS02CH3或OS02CF3，或
為OR11，其中Rn優(yōu)選為具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí) 烷基，芳基，芐基或三烷基甲硅烷基，或NR"R5，其中R"和RS優(yōu)選 各自獨(dú)立地為具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或節(jié)基或三 烷基甲硅烷基，或114和115與氮一起可以形成常見的5-至6-元雜環(huán)系， 例如吡咯，咪唑等等，
W同樣地可以為常用于羧酸的保護(hù)或活化基團(tuán)，例如Weinreb酰 胺，優(yōu)選N-烷基-O-烷基，其中烷基優(yōu)選為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈低級(jí)烷基，或氮為雜環(huán)環(huán)系的一部分，例如吡咯，咪唑等等，
或
b)式(IIf)的手性化合物<formula>formula see original document page 23</formula>
其中
W有利地為氫或卣素，例如C1， Br， I，優(yōu)選C1，或 為OCOR12,其中R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊酰基，或
OCOCF3， OS02CH3或OS02CF3，或
為常用于羧酸的保護(hù)或活化基團(tuán)，例如Weinreb酰胺，優(yōu)選N-烷基-O-烷基，其中烷基優(yōu)選為具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí) 烷基，或氮為雜環(huán)環(huán)系的一部分，例如吡咯，咪唑等等，和
R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷基，或?yàn)闋敾蛉?烷基甲硅烷基，
隨后取決于式(IV)的化合物的X基團(tuán)的定義來操作官能團(tuán)。顯而易見， 反應(yīng)還可以采用不同于上面式(lie)， (IIf)和(IV)的化合物或其混合物的 指定化合物來進(jìn)行，其生成相應(yīng)的式(I)的化合物的異構(gòu)體和/或混合 物。
采用文獻(xiàn)EP 678503， WO03/103653或WO04/089915中描述的方 法可以制備式(III)的化合物，優(yōu)選4-溴-2-(3-甲氧基丙基-l-氧基)-l-甲 氧基苯的有機(jī)金屬化合物的前體，或可選地可以通過下述方法制備 對(duì)鄰曱氧基苯酚進(jìn)行酰基化作用，優(yōu)選苯甲?；?，隨后進(jìn)行溴化(參 見Synthesis (5), 559， 1997或THL 41 (6)， 811， 2000)。除去保護(hù)性的酰 基，優(yōu)選千基之后，用3-面代丙醇，優(yōu)選3-氯代丙醇處理游離酚，之 后在堿，優(yōu)選堿金屬氫化物，堿金屬氨化物或叔-脂肪族胺，例如三乙 胺等存在下用Mel或硫酸二甲酯甲基化側(cè)鏈上的游離羥基。
式(III)的有機(jī)金屬試劑可以由上述的芳香族卣化物，優(yōu)選溴化物經(jīng)金屬，例如堿金屬或Mg， Al， B， Mn， Zn, Sn， Cd或Cu的直接 金屬化作用，或通過加入另一種金屬卣化物，優(yōu)選卣化鎂而使初始形 成的堿金屬化合物，其中Y優(yōu)選為Li,經(jīng)由轉(zhuǎn)金屬化作用而制得(參 見EP 678503)。
優(yōu)選使用式(III)的格氏試劑，其中Y為MgCl或MgBr，其是用 BuLi對(duì)相應(yīng)的芳香族溴化物進(jìn)行金屬化，隨后用溴化Mg(II)或氯化 Mg(II)在例如THF中進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化作用而獲得的。
例如，按照Knochel等人在EP 1582523 Al或在Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43， 3333-3336中的描述，使芳香族卣化物(Y-囟素的III)， 優(yōu)選溴化物與iprMgCPLiCl絡(luò)合物反應(yīng)可以得到式(III)的化合物，其 中Y為MgCl*LiCl。
然后使式(III)的有機(jī)金屬化合物與式(IIe)的化合物，其中W為 OH或OM(酸或其鹽)，OR(酯)，OCOR"或鹵素在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。 優(yōu)選在不存在或存在催化量或計(jì)量量的Cu(I)或Cu(II)鹽，例如溴化 Cu(I)或氯化Cu(I)的情況下，使用酰氯或酰溴與式(III)的化合物反應(yīng)。
反應(yīng)溫度可以為-78。C至溶劑的回流溫度；優(yōu)選為THF在0'C或 室溫。非質(zhì)子溶劑的選擇不嚴(yán)格。式(III)的化合物與式(IIe)的化合物 的比例可以為0.1-2.0，優(yōu)選0.3至化學(xué)計(jì)量比。
在使用式(IIf)的化合物的情況下，其中W為氫或鹵素，優(yōu)選Cl 或Br，由于醛或酰氯選擇性地生成式(IV)的化合物的單加成產(chǎn)物，因 此可以得到更高的產(chǎn)率。
同樣地如方案2所示，通過式(Va)的手性化合物與式(III)的化合 物的直接偶合反應(yīng)可以得到式(I)的化合物，其中W和I^各自獨(dú)立地 為羥基，具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基，芳氧基，芳基 烷基氧基或苯甲基氧基，R"為COOR13， R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的 支鏈或直鏈低級(jí)烷基，或?yàn)楣?jié)基或三烷基甲硅烷基其中
z為鹵素，優(yōu)選碘，或另一個(gè)常規(guī)離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯基，
甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，和
R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷基，或?yàn)榍Щ蛉?烷基甲硅烷基，
其中W和J^各自如上面針對(duì)式(I)的化合物所作的定義，Y代表 各種金屬，例如堿金屬或金屬囟化物，其中，金屬可以為Mg， Al， B， Mn， Cu和Zn。
優(yōu)選可以在從室溫至溶劑的回流溫度下，在質(zhì)子或非質(zhì)子極性溶 劑中，由過渡金屬，例如各種Pd(0)絡(luò)合物或Pd(II)鹽，例如PdCl2. 乙腈絡(luò)合物，乙酸Pd(II), Pd(PPh3)4或Pd(dba)等催化式(III)和(Va) 的化合物的偶合反應(yīng)。用例如乙硼烷等選擇性還原式(IIf)手性化合物 的游離羧酸可以容易地獲得式(Va)的手性化合物。
EP 0678514和US 5，606，078描述了用Evans助劑立體選擇性烷基 化手性的異戊酰胺以得到順式-l,8-雙[4(S)-芐基-2-氧代-噁唑烷-3國 基-2(S)-7(S)-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酮。但是，本發(fā)明的特別的目的 是避免使用昂責(zé)的手性助劑，所述助劑與異戊酸偶合可能會(huì)生成立體 選擇性的，用于制備式(IIe)的化合物的前體。因此，式(II)的化合物， 尤其是式(IIe)和(IIf)的化合物是新的中間體，其中W如上述定義。根 據(jù)本發(fā)明，式(II)的化合物可以作為容易獲得的立體異構(gòu)體混合物來使 用，如果需要之后對(duì)其進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的分離。
如方案la所示，可以通過下列步驟獲得式(IIe)的手性化合物
<formula>formula see original document page 26</formula>其中
w如上述定義，
a)用式(XI)的化合物對(duì)式(X)的脫質(zhì)子異戊酸進(jìn)行烷基化
<formula>formula see original document page 26</formula>
其中
Z為OH或OM，其中M為堿金屬，當(dāng)量的堿土金屬或-O-，或 為OR11,其中Rn優(yōu)選為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基， 芳基，芐基或三烷基曱硅烷基，或NR"R5，其中I^和RS各自獨(dú)立地 為具有1-5個(gè)碳原子直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或爺基或三烷基甲硅烷 基，
其中
L為常規(guī)離去基團(tuán)，例如卣素，優(yōu)選Cl或Br，或甲磺酸酯基， 甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
b) 如果將異戊酸的酯或酰胺用在烷基化步驟a)中，則任選進(jìn)行水
c) 分離所得的式(IIe)的非對(duì)映異構(gòu)酸，隨后對(duì)式(IIe)的外消旋酸 進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體分離(拆分)，包括不希望的異構(gòu)體的差向異構(gòu)化，
d) 根據(jù)W基團(tuán)，按照已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將式(IIe)的手性酸轉(zhuǎn)化為相 應(yīng)的酰氯，酯，酰胺等。
式(IIe)的化合物還可以作為另一種對(duì)映異構(gòu)體或外消旋鹽，或作 為內(nèi)消旋形式存在。
可以在用強(qiáng)堿，例如堿金屬氫化物或堿金屬氨化物，優(yōu)選二烷基
氨化鋰，例如LDA或LHMDS對(duì)化合物(X)進(jìn)行初始的脫質(zhì)子化作用 之后，在-78。C至0。C或甚至在室溫下，在非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選THF，甲 苯或醚中對(duì)異戊酸或其衍生物，例如酯或酰胺進(jìn)行烷基化作用。然后 在-78。C至室溫，優(yōu)選Ot!下用0.5當(dāng)量的式(XI)的化合物處理脫質(zhì)子 化的化合物(X)。未處理的混合物包含基本上等摩爾的兩種可能的非對(duì) 映異構(gòu)體的混合物，在使用酯或酰胺的情況下將其水解為游離酸(IIe)。 可選地，還可以使用相應(yīng)的丙二酸異丙酯或Meldrum酸的異丙基 衍生物代替異戊酸衍生物。在這種情況下，不僅需要使用強(qiáng)堿，而且
化作用中:優(yōu)選使用將金屬氯化:或酰胺化合物，尤其是NaH用作^ 質(zhì)子溶劑，例如THF，甲苯或醚中的堿，其得到特別高的產(chǎn)率。烷基 化作用之后，水解丙二酸酯，之后經(jīng)脫羧作用得到式(IIe)的非對(duì)映異 構(gòu)酸的混合物，其中W為OH或OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿 土金屬，或-(X。
如果適當(dāng)，可以使用不同的分離技術(shù)，例如色譜或結(jié)晶法，在一 階段或兩階段方法中從非對(duì)映異構(gòu)二酸的混合物中除去希望的異構(gòu) 體。優(yōu)選首先使用動(dòng)力學(xué)可控的結(jié)晶過程從有機(jī)溶劑或溶劑混合物， 優(yōu)選酯，例如乙酸異丙酯的過飽和溶液中分離內(nèi)消旋和外消旋酸。在 第二個(gè)步驟中，采用各種手性胺或絡(luò)合試劑經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，通 過外消旋二酸(IIe)的對(duì)映異構(gòu)體分離而分離希望的對(duì)映異構(gòu)體，所述
手性胺或絡(luò)合試劑優(yōu)選為氨基酸或其衍生物，尤其是苯基氨基丙醇， 或芳基烷基胺，例如1-萘基乙胺或苯乙胺衍生物，優(yōu)選l-(4-甲基苯基) 乙胺或麻黃素或生物堿，例如辛可寧或其他手性胺，例如3-氨基戊腈 或1，2-二氨基環(huán)己烷或2-氨基-l-丁醇或(lR，2S)-l-氨基-2-茚醇或苯甲 基氨基丁醇。富集了非對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶或母液可以通過重結(jié)晶來純 化，從而獲得純的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，從該鹽中再獲得純的二酸(IIe)的 對(duì)映異構(gòu)體。使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用有機(jī)溶劑，優(yōu)選酯或醚，例如叔 丁基曱基醚，或使用離子交換樹脂從酸性水溶液中萃取則可以分離該 鹽。可以對(duì)不希望的異構(gòu)體或其混合物異構(gòu)化并循環(huán)至分離過程中。
異構(gòu)化作用可以在堿性或酸性條件下，通過加熱化合物(IIe)或其衍生 物，優(yōu)選酯，酰氯或酸酐來進(jìn)行。例如，可以在乙酸鉀存在下，在乙 酸肝中于回流下進(jìn)行內(nèi)消旋-二酸(ne)的差向異構(gòu)化，其生成內(nèi)消旋-
二酸和外消旋二酸(IIe)的1:1混合物。
按照下列步驟可以容易地從手性化合物(IIe)，其中W為OH獲得 式(IH)的手性化合物
其中
W和R"各自如上述定義，
al)按照J(rèn). Chem. Soc.， Perkin反1, 1999， p. 3023-27中的描述進(jìn) 行選擇性單酯化反應(yīng)，得到單酯， 或
a2)在堿性條件，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選NaOH， KOH或Ba(OH)2下，使二酯化合物(化合物IIf，其中W-OR13)——其 本身可以通過二酸(化合物lie, W-OH)的酸性酯化反應(yīng)，或通過酰氯 (lie， W=C1)與醇的反應(yīng)而容易地獲得——的兩個(gè)酯官能團(tuán)中的一個(gè)進(jìn) 行選擇性水解(參見0^"",c 5>"^m"， Co仏^7/.4， p.635 (1963); Vol. 38， p.55 (1958);和/ CTie附.2004， 47, 2318-2325),以得到單酯，
所得單酯的進(jìn)一步反應(yīng)如下所述
bl)通過亞硫酰氯或亞硫酰溴或草酰氯或草酰溴的方式將游離羧 基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰氯或酰溴， 或
b2)通過相應(yīng)的酰氯或酸酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐或甲磺酰 氯方式將游離羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為混合酸酐， 或
b3)通過用乙硼烷還原或?qū)︴Ｂ冗M(jìn)行加氫而將游離羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn) 化為醛。
式(IIf)的化合物還可以作為另一種對(duì)映異構(gòu)體，外消旋物，或如 果可能作為內(nèi)消旋形式或異構(gòu)體混合物而存在。
根據(jù)本發(fā)明的方法的進(jìn)一步實(shí)施方案涉及如方案3所示的，經(jīng)由 式(IV)的腈化合物制備式(I)的化合物。
通過將式(ni)的化合物加成到式(iig)的手性化合物上可以得到式
(IVa)的化合物<formula>formula see original document page 29</formula>
其中R1, W基團(tuán)各自如上述定義，<formula>formula see original document page 29</formula>
其中R1和R2各自如式(IVa)的化合物中的定義，Y代表各種金屬， 例如堿金屬或金屬S化物，金屬醇鹽或金屬羧酸鹽，其中金屬可以為 Mg, Al, B, Mn， Cu, Cd, Zn和Sn，
本發(fā)明并不限于所示的立體化學(xué)形式的式(IIg)和(IVa)的化合物，但這 些化合物更合適地還可以作為另一種對(duì)映異構(gòu)體，外消旋體，或?qū)τ?(IIg)而言還可以為內(nèi)消旋形式或異構(gòu)體混合物而存在。
式(IIg)的手性化合物可以通過下列步驟獲得
a)用式(XI)的化合物對(duì)脫質(zhì)子的式(Xa)的異戊腈進(jìn)行烷基化作用
其中
L為常規(guī)的離去基團(tuán)，例如卣素，優(yōu)選Cl或Br，或甲磺酸酯基， 甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基等等，
b)分離所得的非對(duì)映異構(gòu)的腈，隨后對(duì)外消旋的腈進(jìn)行對(duì)映異構(gòu) 體的分離。
式(IIg)的化合物還可以作為另 一種對(duì)映異構(gòu)體，外消旋或內(nèi)消旋 形式，或其混合物存在。
可以在用強(qiáng)堿，例如堿金屬氫化物或堿金屬氨化物，優(yōu)選二烷基 氨化鋰，例如LDA或LHMDS對(duì)化合物(Xa)進(jìn)行初始的脫質(zhì)子化作 用之后，在-78。C至0。C或甚至在室溫下，在非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選THF， 甲苯或醚中對(duì)異戊腈進(jìn)行烷基化作用。然后在-78。C至室溫，優(yōu)選O'C 下用0.5當(dāng)量的式(XI)的化合物處理脫質(zhì)子化的腈(Xa)。未處理的混合 物包含基本上等摩爾的兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，雖然對(duì)混 合物進(jìn)行分離。
方案4中顯示了用于制備式(I)的化合物的，根據(jù)本發(fā)明的方法的 進(jìn)一步優(yōu)選的變量，其中
W為l-甲氧基-3-丙氧基， Rz為甲氧基，和
R3為COOR6，其中R6為H或M，其中M為堿金屬，當(dāng)量的堿 土金屬或具有1 _ 5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，芐基或三烷基甲 硅烷基。
在堿存在下用3-甲氧基-l-丙基卣化物，優(yōu)選氯化物或溴化物對(duì)式 (Ia)的化合物的酚基進(jìn)行烷基化作用可以得到式(I)的化合物
<formula>formula see original document page 31</formula> (la)
其中C(O)X如上面RS中的定義。
根據(jù)方案3，使式(IIe)或(IIf)的化合物，其中W為卣素，優(yōu)選C1 或Br,或OCOR12，其中R^為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基， 優(yōu)選新戊?；騉COCF3， OS02CH3或OS02CF3，R"為具有1-5
個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷基，或?yàn)榍Щc式(IIIb)的化合物進(jìn)行
弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應(yīng)獲得式(IVb)的化合物，則可以制 備式(Ia)的化合物，
<formula>formula see original document page 31</formula>
(lllb)
其中PRG為保護(hù)基團(tuán)，例如三氟乙酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
<formula>formula see original document page 31</formula>
(IVb)
其中C(O)X如上面R3中的定義。
經(jīng)水解除去離去基團(tuán)PRG以得到游離羥基官能團(tuán)可以可選地在 還原8-氧代基團(tuán)之前或之后進(jìn)行。
反應(yīng)可以在常用于弗瑞德-克來福特反應(yīng)的非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選氯代 烴，例如二氯甲烷，二氯乙烷，或烴，優(yōu)選己烷或庚烷中進(jìn)行。用作 催化劑的路易斯酸可以為BF3-乙醚配合物或金屬面化物，優(yōu)選卣化鋁 或三氟曱磺酸鋁，卣化鋅或三氟甲磺酸鋅，或鹵化鉍或三氟甲磺酸鉍。
反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度。
可以通過上述方法對(duì)8-氧代基團(tuán)進(jìn)行還原。
實(shí)施例 實(shí)施例1
反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸
向冷卻的(-78。C)， 二異丙基胺(58.7g， 580mmol)的干THF(300ml) 溶液中緩慢加入n-BuLi(362ml， 1.6M，己烷中)。在-78。C下攪拌10 分鐘后，緩慢滴加異戊酸(29,5g， 290mmo1)。滴加結(jié)束后，經(jīng)l小時(shí)將 反應(yīng)混合物保溫至0°C，并在0。C下緩慢加入^4-l，4-二氯-2-丁烯 (17.3g， 138mmo1)。加完后，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。然后將反 應(yīng)混合物加入到水(400ml)中。水層用叔丁基甲基醚萃取3次，隨后用 濃HC1酸化水相。用叔丁基曱基醚萃取酸性水層3次，在MgS04上 干燥并減壓濃縮，得到為白色粉末的^式-2，7-二異丙基辛-4-烯二酸 (36g，內(nèi)消旋/夕卜消旋53:47;純度(HPLC): 95%)。從甲基環(huán)己基中重 結(jié)晶后得到為白色結(jié)晶的^式-2,7-二異丙基辛-4-烯二酸(28.3g， 80%)。
力-醒R(CDCl3， 400MHz): 8=0.95(m, 12H); 1.86(m， 2H); 2.22(m， 6H); 5.45/5.50(2 m， 2H); 10.4(bs， 2H)。
13C-NMR(CDC13， 100.6MHz): 8=19.卯；20.51; 20.56; 30.04; 30.22; 31.88; 32.32; 52.81; 52.86; 129.40; 129.44; 180,25; 180.59;
MS:(CI，氨)m/z=274.2 [M+NH4+]; 256.2 [M+]。
實(shí)施例2
非對(duì)映異構(gòu)體的分離(2R，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二 酸(IIe，其中W-OH)和(2R，7R)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸和 (2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸
將內(nèi)消旋和外消旋反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸的混合物 (17.7g;內(nèi)消旋/外消旋=49:51)溶解在熱乙酸異丙酯(16g)中并在l小時(shí) 內(nèi)冷卻至室溫。過濾掉自發(fā)結(jié)晶的物質(zhì)并用己烷(10g)洗滌3次，得
到外消旋-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯二酸(3.8g，內(nèi)消旋/外消旋=4:96)。 使該物質(zhì)從乙酸異丙酯中重結(jié)晶出來，得到純的外消旋二酸(IIe)(純度 > 99%)。將丙酮(20g)加入到母液中，攪拌混合物30分鐘。過濾掉晶 體并用丙酮洗滌，得到內(nèi)消旋-二酸(IIe)(3.3g，內(nèi)消旋/夕卜消旋=87:13)。 蒸除母液后得到內(nèi)消旋和外消旋二酸的混合物(10.3g，內(nèi)消旋/夕卜消旋 =59:41)，其再用于分離。
內(nèi)消旋:(2R，7S)-^4;-2,7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，熔點(diǎn)108。C 力醒R(CDCb, 400MHz): S=0.95(m, 12H); 1.86(m， 2H); 2.22(m， 6H); 5.55(m, 2H); 9.9(bs， 2H)。
13C NMR(CDC13， 100.6MHz): 3=19.90; 20.51; 30.04; 31.88; 52.81; 129.43; 180.26。
外消旋-^式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，熔點(diǎn)108.5°C 力NMR(CDC13, 400MHz): S=0.95(m， 12H); l'86(m， 2H); 2.22(m， 6H); 5.45(m， 2H); 10.4(bs， 2H)。
13C NMR(CDC13， 100.6MHz): S=20.04; 20.72; 30.41; 32.45; 52.99; 129.58; 180.50。
實(shí)施例3
外消旋混合物的對(duì)映異構(gòu)體的分離(2R，7R)-^4'-2,7-二異丙基 辛-4-烯-l，8-二酸和(2S，7S)-^^:-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸
3a)用(+)-麻黃素分離對(duì)映異構(gòu)體
向外消旋^^-2，7-二異丙基辛-4-烯-1,8-二酸(10& "mmol)的丙 酮(80ml)溶液中加入(+)-麻黃堿(10.2g， 61.7mmo1)。在室溫下攪拌混合 物1小時(shí)后，濾除晶體并用己烷洗滌，得到(+)-麻黃堿^-)-GSJS)-X <_2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，其非對(duì)映異構(gòu)體比例為 82:18(HPLC)。從丙酮中重結(jié)晶出來后得到4.9g (+)-麻黃堿 1-)-(2S，7S)-^^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，其非對(duì)映異構(gòu)體比例 為98:2(HPLC)。
可以從母液中分離另一種對(duì)映異構(gòu)體<formula>formula see original document page 33</formula>
丙基辛-4-烯-l，8-二酸。
鹽的裂解用叔丁基甲基醚和IN NaOH水溶液處理(+)-麻黃堿 ^-)-(2S，7S)-^式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸(4.9g)。用叔丁基曱基 醚處理水層3次，之后用濃HC1酸化。用叔丁基甲基醚萃取酸性水層 3次，MgS04上干燥并減壓濃縮，得到(-)-(2S，7S)-^式-2，7-二異丙基 辛-4-烯-l,8-二酸(2.2g， 8.4mmo1)，其為結(jié)晶緩慢的無色固體。
(-)-(2S，7S)-^^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，[ajD=-12.3(c=l; 丙酮)
對(duì)(-)-(2S，7S)-^^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸與S-l-(4-甲基苯 基)乙胺所形成的鹽的晶體進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)分析，從而確定其絕對(duì)構(gòu) 型
3b)用L-苯基氨基丙醇分離對(duì)映異構(gòu)體
向外消旋的^4'-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸(0.5g， 2mmol)的丙 酮(4ml)溶液中加入L-苯基氨基丙醇(0.46g， 3mmo1)。在室溫下攪拌混 合物1.5小時(shí)后，濾除晶體并用己烷洗滌，得到0.41g(0.73mmol)L-苯 基氨基丙醇1-)-(2S，7S)-^:^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸。從丙酮中 重結(jié)晶后得到0.24g(0.42mmol)L-苯基氨基丙醇*(-)-(2S，7S)-^^_2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸，其非對(duì)映異構(gòu)體比例為98:2(HPLC)。
可以從母液中分離另 一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，(+)-(2R，7R)-^式-2，7-二異 丙基辛-4-烯-l，8-二酸。
鹽的裂解用叔丁基甲基醚和1N NaOH水溶液處理L-苯基氨基 丙醇A(-)-(2S，7S)-^4;-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸(0.24g)。用叔丁基 甲基醚萃取水層3次，之后用濃HC1酸化，并用叔丁基甲基醚再萃取 3次。在MgS04上干燥酸性萃取物的有機(jī)層并減壓濃縮，得到 (-)-(2S，7S)-^式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l,8-二酸(0.10g， 0.39mmo1)，其為
結(jié)晶緩慢的無色固體。 實(shí)施例4
內(nèi)消旋-(211，78)-^式-2，7-二異丙基辛-4-烯-1，8-二酸和/或(211,711)-^^;-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸的異構(gòu)化
將內(nèi)消旋-(2R，7S)- ^￡ ^ -2，7- 二異丙基辛-4-烯-1，8- 二酸(lg， 3.9mmol)溶解在乙酸酐(10ml)中，并加入乙酸鉀(40mg， 0.4mmo1)。在 回流下加熱混合物36小時(shí)并將反應(yīng)混合物加入到水中。用叔丁基甲基 醚萃取水層3次，減壓濃縮有機(jī)層。將剩余物溶解在1N NaOH水溶 液中并攪拌2小時(shí)。用HC1酸化溶液，用叔丁基甲基醚萃取水層3次。 在MgS04上干燥有機(jī)層并減壓濃縮，得到為黃色固體的^4'-2，7-二異 丙基辛-4-烯-l，8-二酸(lg， 3.9mmol，HPLC:內(nèi)消旋/夕卜消旋=1:1)。
與該方法類似地，對(duì)(2R，7R)-^^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸 或(2R，7S)與(2R，7R)二酸的混合物進(jìn)行異構(gòu)化。
實(shí)施例5
(2S，7S)-^:^-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酰基氯(IIe， W=C1) 向(2S，7S)-^:4'-2，7-二異丙基辛-4-烯二酸(2.0g， 7.8mmo1)的二氯 甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(2.7ml， 31.5mmo1),在室溫下攪拌溶液 16小時(shí)。減壓濃縮溶液，用甲基環(huán)己烷蒸發(fā)兩次并減壓干燥，得到為 無色油的(2S，7S)- ^ ^ -2，7- 二異丙基辛-4-烯-1,8- 二?；?2.3g， 7.8mmo1)，其不經(jīng)純化而用在下一個(gè)步驟中。
實(shí)施例6
(2S，7S)-^4-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰 基卜8-甲基-壬斗烯酸(IV， R^3-甲氧基丙氧基，R、甲氧基和X-OH)
向冷卻的(-78。C)4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(III, R^l-甲氧基-3-丙氧基，R^甲氧基和Y=Br)(2.4g， 8.5mmol)的干THF(7ml) 溶液中滴加n-BuLi(5.9ml， 1.6M，在己烷中)，在-WC下攪拌反應(yīng)混合 物30分鐘。之后，加入MgCh溶液(20.1ml， 0.505M,在THF中)， 并在-78。C下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，保溫至室溫并再攪拌30分鐘。 將該反應(yīng)混合物緩慢加入到冷卻的，(2S，7S)-^^:-2，7-二異丙基辛-4-烯二酰基氯(2.3g， 7.8mmol)和Cul(148mg， 0.78mmol)在千THF(9ml)
中形成的懸浮液中。在-78。C下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，保溫至室溫 并再次攪拌45分鐘。加入到水(40ml)中后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，之 后用HC1酸化。水層用叔丁基甲基醚萃取3次，有機(jī)層在MgS04上 干燥并減壓濃縮。用柱色鐠(洗脫液己烷，叔丁基甲基醚3:1+0.5% 乙酸)純化粗剩余物，得到為淺黃色油的目標(biāo)化合物(IV)(1.5g， 3.45mmol;產(chǎn)率44。/o)。在重復(fù)的步驟中同樣地分離和再次使用(2S，7S)-^M;-2，7-二異丙基辛-4-烯二酸(0.4g， 1.6mmol; 20%)。
(2S，7S)-反式-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰 基-8-甲基-壬-4-烯酸(IV， R1=3-曱氧基丙氧基，R2=甲氧基和X-OH)
TLC:(己烷:t-BME 1:1+0.5°/0乙酸)Rf-0.3;
力-NMR(CDCl3， 400MHz): 3=0.90(m， 12H); 1.81(m， 1H); 1.98-2.29(m， 7H); 2.45(m， 1H); 3.21(m， 1H); 3.38(s， 3H); 3.59(dd， J產(chǎn)J產(chǎn)7Hz， 2H); 3.92(s， 3H); 4.18(dd， J產(chǎn)J產(chǎn)7Hz， 2H); 5.38(m， 2H); 6.89(d， J=9Hz， 1H); 7.54(m， 2H); 7.75(bs， 1H)。
13C-NMR(CDC13, 100.6MHz): 3=19.68; 19.75; 20.02; 21.19; 29.39; 29.56; 29.69; 30.49; 32.20; 32.39; 52.30; 56.01; 58.54; 66.18; 69.26; 110.46; 112.50; 122.67; 128.92; 130.10; 131.67; 148.48; 153.57; 179.60; 202.64。
實(shí)施例7
(2S，7R)-反式-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬-4-烯酸(1, R1=3-甲氧基丙氧基，R2=甲氧基和X-OH)
向(2S，7S)-反式-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰 基l-8-甲基壬-4-烯酸(1.4g， 3.2mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入三乙基 硅烷(3.7g， 32mmol)和三氟化硼二乙醚配合物(2.7g， 19.2mmo1)，在 33。C下攪拌溶液3天。將反應(yīng)混合物加入到水中，水層用叔丁基甲基 醚萃取3次。在MgS04上干燥有機(jī)層并減壓濃縮。用急驟色譜(硅膠； 己烷/丙酮4:1)純化剩下的剩余物，得到(28，71^-^:4'-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-8-甲基壬-4-烯酸(0.9^7g， 2.3mmol,產(chǎn)
率72%)。
NMR數(shù)據(jù)與US2003/0149303 Al中描述的數(shù)據(jù)相同。 實(shí)施例8
(2S，7S)-^€式-2-異丙基-7-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯曱酰 基卜8-甲基-壬-4-烯酸(IV， R^3-甲氧基丙氧基，R^甲氧基和X-OH)
向冷卻的(-78 'CM-溴-l-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(III， 1^=1-曱氧基-3-丙氧基，R、甲氧基和Y=Br)(l.lg， 3.9mmol)的干THF(6ml) 溶液中滴加n-BuLi(2.8ml， 1.6M，在己烷中)，在-78。C下攪拌反應(yīng)混合 物45分鐘。將該反應(yīng)混合物緩慢加入到冷卻的(-78。C)， (2S，7S)-^€4' -2，7-二異丙基辛-4-烯二?；?1.0g， 3.4mmol)與Cul(65mg， 0.34mmo1) 在干THF(4ml)中形成的懸浮液中。在-78 'C下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘， 保溫至室溫并再攪拌2小時(shí)。加入水(20ml)后，攪拌反應(yīng)混合物1小 時(shí)，之后用HC1酸化。水層用叔丁基甲基醚萃取3次，有機(jī)層在MgS04 上千燥并減壓濃縮。用急驟色語(己烷，叔丁基甲基醚3:1+0.5%乙酸) 純化粗剩余物，得到為淺黃色油的目標(biāo)化化物(IV)(0.296g， 0.68mmol;; 產(chǎn)率20%)。同樣地分離和再使用(2S，7S)-友式-2，7-二異丙基辛-4-烯二 酸(0.21g， 0.82mmol;產(chǎn)率24%)。
實(shí)施例9
(1S，7R)-^式-:2-異丙基_7-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基卜8-甲基_壬_4-烯酸(1， R^3-甲氧基丙氧基，R^甲氧基和X-OH)
向(2S，7S)-^€ ^-2-異丙基-7-4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰 基卜8-甲基壬-4-烯酸(卯mg， 0.21mmol)的三氟乙酸(lml)溶液中加入三 乙基硅烷(25(Hi1， 1.5mmo1)。在室溫下將溶液攪拌1天后，加入第二部 分三乙基硅烷(250pl， 1.5mmo1)，并在室溫下再攪拌溶液2天，之后加 入到水中。用叔丁基甲基醚萃取水層3次，有機(jī)層在MgS04上干燥并 減壓濃縮。用急驟色i普(硅膠；己烷/丙酮4:1)純化粗剩余物，得到 (2S，7R)-^4'-2-異丙基-7-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-8-甲基
壬-4-烯酸(53mg， 0.126mmol，產(chǎn)率61%)。 實(shí)施例10
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸二甲酯(IIe， W=OMe):
向外消旋-(2S，7S)-反式-2,7- 二異丙基辛-4-烯-1,8- 二酸(5.13g， 20mmol)的二氯甲烷(55ml)混合物中加入草酰氯(7.62g， 60mmol)，在室 溫下攪拌混合物20小時(shí)。然后緩慢加入甲醇(3.2g， lOOmmol)，在室溫 下攪拌混合物3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向剩余物中加入水(30ml)， 用叔丁基甲基醚(TBME)(3A30ml)萃取混合物。有才幾相用5%的NaOH 水溶液(5ml)洗滌，在MgS04上千燥并減壓濃縮。得到為無色油的外 消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸二甲酯(5.58g，理論值 的98%)。
iH-NMR(CDCl3， 400MHz): S=0.85-0.95(m， 12H); 1.84(m， 2H); 2.12誦2.29(m， 6H); 3.65(s， 6H); 5.38(m， 2H)。
13C-NMR(CDC13， 100.6MHz): 6=20.27， 20.43; 30.19; 32.78， 51.08; 52.79; 129.36; 175.46。
實(shí)施例11
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸單甲酯(IIf ，
R13=Me; W=OH)
向外消旋-(2S,7S)-反式-2,7- 二異丙基辛-4-烯-1 ，8- 二酸二甲酯 (1.85g， 6.5mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入溶于水(1.5ml)的氫氧化鈉 (0.286mg，7.15mmo1)，在60。C下攪拌混合物4小時(shí)。隨后將混合物冷 卻至室溫并再攪拌16小時(shí)。然后用水(40ml)稀釋反應(yīng)混合物，之后用 TBME(3xl5ml)萃取。在MgS04上干燥有機(jī)相并減壓濃縮，除去未反 應(yīng)的原料外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸二甲酯 (0.72mg， 2.5mmo1)，其可以再使用。用4N鹽酸酸化水相并用 TBME(3xl5ml)萃取。在MgS04上干燥該酸性萃取物的有機(jī)相并減壓
濃縮。得到無色油(1.10g)。經(jīng)柱色譜(硅膠，戊烷/乙酸異丙酯4:l)純化 得到外消旋-pS，"7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸單曱酯(0.74g， 2.74mmol;理論值的42%;轉(zhuǎn)化率為70%)。此外還得到了外消旋 -(2S,7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯畫l，8國二酸(0.16g， 0.62mmol; 10%), 其例如可以再用于根據(jù)實(shí)施例IO的合成中。
iH-NMR(CDCl3， 400MHz): 3=0.88-0.97(m， 12H); 1.85(m， 2H); 2.12國2.31(m, 6H); 3.66(s， 3H); 5.43(m， 2H)。
13C-NMR(CDC13， 100.6MHz): S-20.11; 20.17; 20.26; 20.32; 29,93; 30.20; 32.33; 32.82; 51.16; 52.48; 52.54; 52.83; 129.13; 129.64; 175.63; 180.71。
實(shí)施例12
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二異丙基辛-4-烯-l，8-二酸單甲酯的酰氯 化物(IIf， R13=Me; W=C1)
向外消旋-(2S，7S)-反式-2,7- 二異丙基辛-4-烯-1,8- 二酸單甲酯 (0.74g， 2.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(522mg， 4.11mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。減壓濃縮混合物并與曱基 環(huán)己烷共蒸發(fā)兩次。得到外無色油的外消旋-(2S,7S)-反式-2，7-二異丙 基辛-4-烯—l，8-二酸單甲酯的酰氯化物(0.79g， quant.)，其可以不經(jīng)純化 而進(jìn)一步使用。
實(shí)施例13
反式-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲?；鵠-8-甲基 壬-4-烯酸甲酯(根據(jù)方案2的IV， R13=Me)
向冷卻的(-78'。)4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(8.25g， 30mmol)的干四氫呋喃(THF)(25ml)溶液中滴加n-BuLi(20ml， 1.6M， 在己烷中)，在-78。C下攪拌混合物30分鐘。然后緩慢加入新制備的 MgCl2溶液(卯ml， 0.505M，在THF中)，在-78。C攪拌混合物30分鐘。 在30分鐘內(nèi)經(jīng)攪拌將混合物保溫至室溫，之后再攪拌30分鐘。然后
將該反應(yīng)混合物緩慢加入到冷卻的(-78。C)，反式-2，7-二異丙基辛-4-烯 國l，8-二酸單曱酯酰氯化物(8.33g， 28.8mmol)和Cul(560mg， 2.9mmol)在 干四氫呋喃(40ml)中形成的懸浮液中。在-78。C下攪拌反應(yīng)混合物40 分鐘，保溫至室溫并再攪拌16小時(shí)。加入水(200ml)后，攪拌反應(yīng)混 合物1小時(shí)并且用HC1酸化。水相用叔丁基甲基醚(5xl00ml)萃取，有 機(jī)相用5。/o的氫氧化鈉水溶液(50ml)洗滌，之后用飽和氯化鈉溶液 (50ml)洗滌，在MgS04上干燥并減壓濃縮。粗剩余物(12g)經(jīng)急驟色鐠 (戊烷/丙酮8:1)純化，得到為淺黃色油的反式-2-異丙基-7-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲?；?/b>-8-甲基壬-4-烯酸(1.55g， 3.5mmo1, 12%)。
& NMR(CDCl3， 400MHz): 8=0.80-0.95(m， 12H); 1.75(m， 1H); 1.90-2.30(m， 7H); 2.45(m， 1H); 3.22(m， 1H); 3'37(s， 3H); 3.57(dd， 2H); 3.64(s， 3H); 3.93(s， 3H); 4.19(dd， Jl=J2=7Hz， 2H); 5.35(m， 2H); 6.88(d, J=9Hz， 1H); 7.54(m， 2H)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的化合物或其鹽的方法其中R1和R2各自獨(dú)立地為羥基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基；R3為含有至少一個(gè)選自O(shè)或N的雜原子并且在C-1位具有至少一個(gè)碳-雜原子多重鍵的碳雜基團(tuán)，例如COOR6，其中R6為氫，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基；腈，C(O)R7，其中R7為氫，鹵素，O-，OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬，OCOR12，其中R12為具有1-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu)選新戊?；?，OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3或?yàn)楸Ｗo(hù)或活化基團(tuán)，例如C(O)N-烷基-O-烷基或C(O)NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地為氫，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基等等，或R4和R5與氮一起形成5-至6-元雜環(huán)環(huán)系，該雜環(huán)環(huán)系可以任選地具有1-3個(gè)另外的雜原子；其中使通式(II)的化合物與式(III)的化合物以加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(IV)的化合物其中R3在每種情況下獨(dú)立地是如上面式(I)中所定義；其中Y為鹵素，金屬，金屬鹵化物，金屬醇鹽或金屬羧酸鹽，R1和R2是如上面式(I)中所定義，或Y為氫，和R1為被保護(hù)的羥基官能團(tuán)，例如三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯基團(tuán)；R2是如上面式(I)中所定義，其中R1，R2和R3是如上面式(I)中所定義；虛線代表單鍵或雙鍵；R5為O或NR8，其中如果虛線代表雙鍵，則R8為氫或烷基，或R5為OH或NR8R9，其中如果虛線代表單鍵，則R8和R9各自獨(dú)立地為氫，烷基或芳基或烷基芳基；并使式(IV)的化合物進(jìn)行至少一次還原反應(yīng)以得到式(I)的目標(biāo)產(chǎn)物；或使通式(II)的化合物進(jìn)行至少一次還原反應(yīng)以得到式(V)的化合物其中R3是如上面式(I)中所定義；Z為離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺?；?，甲苯磺?；蛉谆撬狨セ?；并使式(V)的化合物與式(III)的化合物以加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)以得到式(I)的目標(biāo)產(chǎn)物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的化合物作為異構(gòu)體混合物形 式使用。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，包括在加成或還原步驟之一之前或之 后進(jìn)行附加的異構(gòu)體分離的步驟，和任選附加的對(duì)不希望的異構(gòu)體的 異構(gòu)化或外消旋化。
4. 如權(quán)利要求l-3之一所述的方法，其中式(I)中的基團(tuán)是如下所 定義R1:羥基或具有1 - 5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正-和異-丙氧基，正-，異-和叔-丁氧基或戊氧基，芳 氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或爺氧基，或在每種情況下 烷氧基中均具有1-5,優(yōu)選1 - 2個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷氧基烷氧 基，例如l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-甲氧基-3-丙氧基, l-甲氧基-4-丁氧基等等，更特別地是l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙 氧基，l-甲氧基-3-丙氧基，l-甲氧基-4-丁氧基，尤其是1-甲氧基-3- 丙氧基，R2:羥基或具有1 - 5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正-和異-丙氧基，正-，異-和叔-丁氧基或戊氧基，芳 氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或芐氧基，或在每種情況下 烷氧基中均具有1-5,優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷氧基烷氧 基，例如l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-甲氧基-3-丙氧基， l-甲氧基-4-丁氧基等等，更優(yōu)選甲氧基，和R3: COOR6，其中W為氫，具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低 級(jí)烷基，芳基，節(jié)基或三烷基甲硅烷基；腈；C(O)R7，其中R"為氫， 卣素，O-， OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬；或C(0)NR4115, 其中R"和R5獨(dú)立地為具有1 - 5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈低級(jí)烷基或千 基。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中式(I)的化合物對(duì)應(yīng)于式(VI)其中R1， RZ和RS是如上面式(I)中所定義。
6.權(quán)利要求5的方法，其中式(I)的化合物對(duì)應(yīng)于式(VII) <formula>formula see original document page 5</formula>其中MOPO為甲氧基丙氧基并且R6是如上面式(I)中所定義。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中W獨(dú)立地為 COOR6,其中W為氫，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基；腈；C(O)R7，其中R7為卣素，CT， OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中與式(III)的化合物 進(jìn)4亍加成反應(yīng)，其中Y為Li， Na， CuCl， CuBr， Cul， MgCl或MgBr。
9. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中在酸存在下或使用 路易斯酸在一個(gè)或兩個(gè)步驟中用金屬氫化物或三烷基硅烷進(jìn)行還原。
10. 權(quán)利要求6的方法，其中在附加的酰胺化作用中將式(VII)的 化合物轉(zhuǎn)化為式(VIII)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(vm)
11. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中與式(III)的化 合物進(jìn)行加成，其中Y為氫，W為被保護(hù)的羥基官能團(tuán)，Rz是如上 面式(I)中所定義，所述方法包括進(jìn)一步的將R1轉(zhuǎn)化為烷氧基或烷氧基 烷氧基的烷基化步驟。
12. 式(IIa)的化合物或其鹽， <formula>formula see original document page 7</formula>R10 (Ha) 其中R10在每種情況下獨(dú)立地為含有至少一個(gè)選自O(shè)或N的雜原子 并且在C-l位具有至少一個(gè)碳-雜原子多重鍵的碳雜基團(tuán)，例 如COOR6，其中W為氬，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基曱硅烷基； 腈；C(O)R7，其中R7為氫，卣素，CT， OM,其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬， OCOR12,其中R"為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊?；?，OCOCF3, OS02CH3或OS02CF3 或?yàn)楸Ｗo(hù)或活化基團(tuán)，例如C(O)N-烷基-O-烷基或c(o)nr4r5，其中114和115獨(dú)立地為氫，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基等等，或114和115與氮一起形成5-至6-元雜環(huán) 環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系可以任選地具有l(wèi)-3個(gè)另外的雜原子； 其中，當(dāng)兩個(gè)R"基團(tuán)均為C(0)NR^s時(shí)，在每個(gè)R"中R"和 R5與氮一起不能為4(S)-取代的噁唑烷-2-酮-3-基。
13.如權(quán)利要求12所述的式(IIa)的化合物，其為式(IIb)的(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體 <formula>formula see original document page 8</formula>
14. 如權(quán)利要求12或13所述的式(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1G 在每種情況下獨(dú)立地為腈或COCl或COBr或COOR6，其中議6是如 上面式(I)中所定義，優(yōu)選為氫。
15. 式(IV)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1， 112和113是如式(1)中所定義；虛線代表單鍵或雙鍵；RS為O或NR8，其中如果虛線代表雙鍵，則RS為氫或烷基，或 如果虛線代表單鍵，則R5為OH或NH2。
16. 式(IV)的化合物，其為(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體。
17. 如權(quán)利要求1中所述的制備通式(I)的化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 8</formula>其中W和W各自獨(dú)立地為羥基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基；R3為COOR6，其中W為氫，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基;C(o)r'，其中R7為卣素，cr， OM，其中M為堿金屬或當(dāng)量的堿土金屬， OCOR12其中1112為具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的支鏈低級(jí)烷基，優(yōu) 選新戊?；?，oscm:h3或oso2cf3, 其中使通式(n)的化合物與式(iii)的化合物以加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)以得到式(iv)的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>其中Y為閨素，金屬，金屬卣化物，金屬醇鹽或金屬羧酸鹽，優(yōu)選Li， Na, Mg， Zn， Cu和b，r1和r2是如上面式(i)中所定義，其中RS在每種情況下獨(dú)立地是如上面式(i)中所定義;<formula>formula see original document page 10</formula>其中R1，議2和113是如上面式(1)中所定義；虛線代表雙鍵；R5為O;并使式(IV)的化合物進(jìn)行至少一次還原反應(yīng)以得到式(I)的目標(biāo)產(chǎn)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由式(II)的化合物制備通式(I)的手性辛烯酸衍生物的方法，所述衍生物在藥物活性成分的制備中作為重要的中間體，還涉及在制備所提及的辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中間體。
文檔編號(hào)C07C57/13GK101341113SQ200680043266
公開日2009年1月7日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者F·斯托爾茲, J·巴林特, K·羅伊特, M·坎特, M·索卡普, V·梅爾 申請人:羅伊特化學(xué)儀器制造兩合公司