專利名稱：光學活性的哌嗪化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對光學活性的米氮平等藥品的制造有用的，新型
的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪及其鹽、其制造方法以及它的中間體， 同時還涉及光學活性的1- (3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱及 其鹽的制造方法以及它的中間體。
背景技術(shù)：
米氮平是作為抗憂郁劑有用的藥物。最近，光學活性的米氮平作 為治療失眠等的藥物正在被開發(fā)，WO2005/005410中公開了由(S )-1-(3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱進行制備的制造方法。
在WO2005/005410中，雖然公開了 1- ( 3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌噢可以通過不對稱合成法、外消旋體的手性酸的光學拆 分法等方法進行制造，但關(guān)于其具體的制造方法沒有任何公開。
已知外消旋體的1- (3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以 由外消旋體的l-甲基-3-苯基哌溱，經(jīng)由外消旋體的2- (4-甲基-2-苯基 哌噪基)-3-吡啶羧酸而制造(例如US4062848、 US6852855等)。
另外，已知外消旋體的l-甲基-3-苯基哌溱可以由N- (2-羥乙基) 國N畫甲基-a國羥基-p-苯乙胺制造(例如US"Q5685等)。
而且已知外消旋體的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱 也可以由外消旋體的l-曱基-3-苯基哌溱，經(jīng)由外消旋體的2- (4-甲基 -2-苯基哌溱-1-基)-3-吡咬甲搭(carbaldehyde)而制造(例如 JP2001國122874陽A等)。
上述文獻中，雖然公開了外消旋體的l-甲基-3-苯基哌溱，但所有 的文獻都沒有公開它的光學活性體。雖然可以考慮到其光學活性體可 以通過對外消旋體進行光學拆分制得，但用這種方法得到的有一半是 不需要的對映體，在經(jīng)濟上是不利的。另外，對這些不需要的對映體 有時采取外消旋化回收的方法，但會增加工序等，在經(jīng)濟上也是不利 的。
因此需要簡便且經(jīng)濟地制造光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪的方法，以便有利于經(jīng)濟地制造光學活性的米氮平等藥品。
另一方面，本發(fā)明人嘗試了使用與US4062848、 US6852855中記載 的方法同樣的方法，由光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱來制造光學活性 的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪，但發(fā)現(xiàn)其立體構(gòu)型不 能被保持，會發(fā)生異構(gòu)化。
因此需要一種由l-甲基-3-苯基哌溱，保持立體構(gòu)型地制造光學活 性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-曱基-2-苯基哌嗪的方法，以便有利于 制造光學活性的米氮平等藥品.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供對光學活性的米氮平等藥品的制造有用 的，光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪及其鹽、其制造方法以及它的中間 體，同時還提供光學活性的1- (3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 溱及其鹽的制造方法以及它的中間體。
本發(fā)明人對上述課題進行了深入研究，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下所述。
<1>式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(以下，有時 記為光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)或其鹽的制造方法，其 包括以下工序1 ~工序4:<formula>formula see original document page 21</formula>
(式中，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子。) (工序1)
使式(1 )表示的肌氨酸化合物(以下，有時記為肌氨酸化合物(1 )。) 或其羧基上的反應性衍生物與式(2)表示的光學活性的苯基甘氨酸化 合物(以下，有時記為光學活性的苯基甘氨酸化合物(2))反應，制 造式(3)表示的光學活性的化合物(以下，有時記為光學活性的化合 物(3)。)或其鹽的工序；其中，式(1)、式(2)和式(3)分別<formula>formula see original document page 22</formula>(式中，
^表示氨基的保護基。)
<formula>formula see original document page 22</formula>(式中，R纟表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有 取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的 芳烷基，*與前述同義。)<formula>formula see original document page 22</formula>
(式中，Z1、 1^以及*與前述同義。) (工序2)
從光學活性的化合物(3)或其鹽中除去保護基Z1，制造式(4) 表示的光學活性的化合物(以下，有時記為光學活性的化合物(4)。) 或其鹽的工序；<formula>formula see original document page 22</formula>
(式中的各標記與前述同義) (工序3)
使光學活性的化合物(4)或其鹽環(huán)化，制造式(9)表示的光學 活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(以下，有時記為光學活性的1-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二制(9)。)或其鹽的工序；
<formula>formula see original document page 23</formula>(工序4)
將l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)或其鹽進行還原，制造光學 活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽的工序。 <2>根據(jù)<1>所述的方法，其中，
工序1通過使肌氨酸化合物(1)的羧基上的反應性衍生物與光學 活性的苯基甘氨酸化合物(2)反應，或在縮合劑存在下使肌氨酸化合 物(1)與光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)反應而進行；
W為可具有取代基的芐氧羰基，工序2中的除去通過催化還原進 行，或者Zi為叔丁氧羰基，該除去通過酸處理進行；
工序3中的環(huán)化通過選自加熱處理、減壓處理、堿處理和酸處理 中的至少一種處理而進行；而且
工序4中的還原通過將光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二嗣 (9)或其鹽與還原劑反應而進行。
<3>根據(jù)<1>或<2>所述的方法，其中，光學活性的苯基甘氨 酸化合物(2 )為S體，光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其鹽為 S體。
<4>光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽的制造方法，其
包括以下工序5~工序7以及工序4: (工序5)
使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有時記為 光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)。)或其羧基上的反應性衍生物與 式(6)表示的肌氨酸化合物(以下，有時記為肌氨酸化合物(6)。) 反應，制造式(7)表示的光學活性的化合物(以下，有時記為光學活 性的化合物(7)。)或其鹽的工序；其中，式(5)、式(6)和式(7) 分別為(式中，Z'表示氨基的保護基，*與前述同義。) H3CHNvC02R2 (6)
(式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1-6的烷基、可具有 取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的 芳烷基。)
<formula>formula see original document page 24</formula>
(式中，Z2、 112以及*與前述同義。) (工序6)
從光學活性的化合物(7)或其鹽中除去保護基Z2,制造式(8) 表示的光學活性的化合物(以下，有時記為光學活性的化合物(8)。) 或其鹽的工序；
<formula>formula see original document page 24</formula>
(式中，112以及*與前述同義。) (工序7)
將光學活性的化合物(8)或其鹽環(huán)化，制造光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其鹽的工序； (工序4)
將光學活性的l-曱基-3-苯基哌,-2， 5-二酮(9)進行還原，制造 光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其鹽的工序。 <5>才艮據(jù)<4>所述的方法，其中，
工序5通過使光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)的羧基上的反應 性衍生物與肌氨酸化合物(6)反應，或在縮合劑存在下使光學活性的 苯基甘氨酸化合物(5)與肌氨酸化合物(6)反應而進行；Z-為可具有取代基的芐氧羰基，工序6中的除去通過催化還原進 行，或者zs為叔丁氧羰基，該除去通過酸處理進行；
工序7中的環(huán)化通過選自加熱處理、減壓處理、堿處理和酸處理 中的至少一種處理而進行；而且
工序4中的還原通過將光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮 (9)或其鹽與還原劑作用而進行。
<6>根據(jù)<4>或<5>所述的方法，其中，光學活性的苯基甘氨 酸化合物(5 )為S體，光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽為 S體。
<7>式(15)表示的光學活性的米氮平(以下，有時記為光學活 性的米氮平(15)。)或其鹽的制造方法，其包括以下工序11~工序 14:
(式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。) (工序ll)
在堿存在下，將光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽與2-卣代-3-氰基吡啶進行縮合，制造式(12)表示的光學活性的l-(3-氰 基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有時記為光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。)或其鹽的工序；<formula>formula see original document page 25</formula>
(式中，*與前述同義。) (工序12)
用還原劑將光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪 (12 )或其鹽進行還原，制造式(13 )表示的光學活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(以下，有時記為2- (4-甲基-2-苯基哌溱 -l-基)-3-吡啶甲醛(13)。)或其鹽的工序；
(式中，*與前述同義，) (工序13)
用還原劑將光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛 (13)或其鹽進行還原，制造式(14)表示的光學活性的1- (3-羥甲基 -2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有時記為光學活性的1- (3-羥 甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)。)或其鹽的工序；
(式中，*與前述同義。) (工序14)
使光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14) 或其鹽環(huán)化，制造光學活性的米氮平(15)或其鹽的工序。 <8>根據(jù)<7>所述的方法，其中，
在工序11中，2-鹵代-3-氰基吡啶是2-氯-3-氰基吡啶或2-溴-3-氰基 吡啶，堿為有機堿；
在工序12中，還原劑是氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁或氫化 二己基鋁；
在工序13中，還原劑是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鋰； 在工序14中，環(huán)化通過酸處理進行。
<9>根據(jù)<7>或<8>所述的方法，其中，光學活性的1-甲基-3-苯基哌溱(11)或其鹽是S體，光學活性的米氮平(15)或其鹽是S<10>根據(jù)<7> ~ <9>中任一項所述的方法，其中，光學活性 的l-曱基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽通過下述工序1 ~工序4制得 (工序1)使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反應性衍生物與光學活性的苯 基甘氨酸化合物(2)反應，制造光學活性的化合物(3)或其鹽的工 序；(工序2)從光學活性的化合物(3)或其鹽中除去保護基Z1，制造光學活性 的化合物(4)或其鹽的工序； (工序3)使光學活性的化合物(4)或其鹽環(huán)化，制造光學活性的1-甲基-3-苯基哌噪-2， 5-二酮(9)或其鹽的工序； (工序4)將光學活性的1-曱基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)或其鹽進行還原， 制造光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽的工序。<11>根據(jù)<7> ~ <9>中任一項所述的方法，其中，光學活性 的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽通過下述工序5 ~工序7以及工序4 制得(工序5)使光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反應性衍生物 與肌氨酸化合物(6)反應，制造光學活性的化合物(7)或其鹽的工 序；(工序6)從光學活性的化合物(7)或其鹽中除去保護基Z2，制造光學活性 的化合物(8)或其鹽的工序； (工序7)使光學活性的化合物(8)或其鹽環(huán)化，制造光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其鹽的工序； (工序4)將光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)進行還原，制造 光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽的工序。< 12 >光學活性的l-( 3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 )或其鹽的制造方法，其包括以下工序11~工序13: (工序11)在堿存在下將光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽與2-由 代-3-氰基吡啶進行縮合，制造光學活性的1- (3-氦基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌噪(12)或其鹽的工序； (工序12)用還原劑將光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12) 或其鹽進行還原，制造光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基) -3-吡啶甲醛(13)或其鹽的工序；(工序13)用還原劑將光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 或其鹽進行還原，制造光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)或其鹽的工序。<13>光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽。 <14>根據(jù)<13>所述的化合物，其為S體. <15>式(9，)表示的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(以下，有時 記為1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9，)。)。<16>根據(jù)<15>所述的化合物，其為S體。 <17>光學活性的化合物(3)。 <18>根據(jù)<17>所述的化合物，其為S體。 <19>光學活性的化合物(4)或其鹽. <20>根據(jù)<19>所述的化合物或其鹽，其為S體。 <21>光學活性的化合物(7)或其鹽。 <22>根據(jù)<21>所述的化合物，其為S體。 <23>光學活性的化合物(8)或其鹽。 <24>根據(jù)<23>所述的化合物，其為S體。< 25 >光學活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 )或其鹽。<26>根據(jù)<25>所述的化合物，其為S體。 <27>光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲瘙(13) 或其鹽。
<28>根據(jù)<27>所述的化合物，其為S體。
<29>光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其鹽的制造方法， 其包括將光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)進行還原。
<30>根據(jù)<29〉所述的方法，其中，還原通過使光學活性的1-曱基-3-苯基旅溱-2, 5-二酮(9)或其鹽與金屬氫化物反應而進行。
<31>根據(jù)<30>所述的方法，其中，金屬氫化物是氫化鋁鋰。
<32>根據(jù)<29> ~ <32>中任一項所述的方法，其中，光學活 性的l-曱基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)和光學活性的l-甲基-3-苯基哌 溱(11)均為S體。
<33>光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)的制造方法， 其包括使光學活性的化合物(4)或其鹽環(huán)化。
<34>根據(jù)<33>所述的方法，其中，環(huán)化通過選自加熱處理、 減壓處理、堿處理和酸處理中的至少一種處理進行。
<35>光學活性的化合物(4)或其鹽的制造方法，其包括從光學 活性的化合物(3)中除去保護基Z1。
<36>光學活性的化合物(3)或其鹽的制造方法，其包括使肌氨 酸化合物(1 )或其羧基上的反應性衍生物與光學活性的苯基甘氨酸(2 ) 反應。
<37>光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)的制造方法， 其包括使光學活性的化合物(8)或其鹽進行環(huán)化。
<38>4艮據(jù)<37>所述的方法，其中，環(huán)化通過選自加熱處理、 減壓處理、堿處理和酸處理中的至少一種處理進^f亍。
<39>光學活性的化合物(8)或其鹽的制造方法，其包括從光學 活性的化合物(7)中除去保護基Z2。
<40>光學活性的化合物(7)或其鹽的制造方法，其包括使光學 活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反應性衍生物與肌氨酸化 合物(6)反應。
< 41 >光學活性的l-( 3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 ) 或其鹽的制造方法，其包括用還原劑將光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌,-l-基)-3-吡啶甲眵(13)或其鹽進行還原，<42>根據(jù)<41>所述的方法，其中，還原劑是硼氫化鈉。< 43 >光學活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13 ) 或其鹽的制造方法，其包括用還原劑將光學活性的l-(3-氰基-2-吡啶 基)-4-甲基-2-苯基哌漆(12)或其鹽進行還原。<44>根據(jù)<43>所述的方法，其中，還原劑是氫化二異丁基鋁。< 45 >光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌漆(12 ) 或其鹽的制造方法，其包括在堿存在下將光學活性的l-甲基-3-苯基哌 噢(11)或其鹽與2-卣代-3-氰基吡啶縮合。
具體實施方式
以下對本發(fā)明進行詳細說明。本發(fā)明中^f吏用的各標記的定義如下所述。W或W分別表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有 取代基的碳原子數(shù)3~7的環(huán)烷基或者可具有取代基的碳原子數(shù)7~12 的芳烷基。"可具有取代基的碳原子數(shù)1 ~ 6的烷基"中的"碳原子數(shù)1 ~ 6的烷 基"可以是直鏈也可以是支鏈，例如可以列舉出甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、 己基等。該烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作為這種取代基， 例如可以列舉出Cw烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基等)等。該取代基的數(shù)目沒有特別限定，優(yōu)選1~3個，這些取代基 可以分別相同也可以不同。作為"可具有取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基"中的"碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基"，例如可以列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基等。該環(huán)烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作為這種取 代基，例如可以列舉出d-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基等)、C^烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基等)、Cw。芳基(例如苯基、萘基等)等。該取代基的數(shù)目沒有 特別限定，優(yōu)選1~3個，這些取代基可以分別相同也可以不同。"可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳烷基，，中的"碳原子數(shù)7 ~ 12 的芳烷基，，是在上述定義的"碳原子數(shù)1~6的烷基"的任意位置上有苯基或萘基取代的總碳原子數(shù)7~12的芳烷基，例如可以列舉出千基、 l陽或2-苯乙基、l-、 2-或3-苯丙基、l-、 2- 、 3-或4-苯丁基、l-、 2-、 3-、 4-或5-苯戊基、l-、 2- 、 3-、 4-、 5-或6-苯己基、1-或2-萘甲基、 l-或2-(l-萘基)乙基、l-或2-(2-萘基)乙基等。該芳烷基在可取代 的位置上可以具有取代基，作為這種取代基，例如可以列舉出與可具 有上述烷基的取代基相同的基團等，該取代基的數(shù)目沒有特別限定， 優(yōu)選1~3個，這些取代基可以分別相同也可以不同。
作為W和R2,分別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、芐 基等。但如后所述，通過催化還原將作為氨基保護基的Z1或Z2除去時， 為了使Ri或I^不被除去，不優(yōu)選千基。
Zi和ZZ分別表示氨基的保護基。
作為"氨基的保護基，，，可以列舉出通常在肽合成中使用的以往公 知的氨基保護基，優(yōu)選容易除去，且除去時不易發(fā)生外消旋化的保護 基。作為這種保護基，例如可以列舉出可具有取代基的芐氧羰基(作 為取代基，例如可以列舉出甲基、甲氧基等)、叔丁氧羰基等，其中 優(yōu)選千氧羰基、叔丁氧羰基.
*表示其標記的碳原子為不對稱碳原子，該不對稱碳原子上的取代
基為R構(gòu)型的化合物與為s構(gòu)型的化合物的比例為o : ioo-ioo : o的
任意比例。但是，化合物為"光學活性的化合物"時，不包括50:50。
以下，對本發(fā)明的制造方法進行說明。
本發(fā)明中，光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽可以通過
以下的方法1進行制造。萬法
(式中的各標記為與前述同義)。
以下，對各工序進行說明。 (工序1)<formula>formula see original document page 32</formula>
通過使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反應性衍生物與光學活性
的苯基甘氨酸化合物(2)反應，可以制造光學活性的化合物(3)或 其鹽。
此處，苯基甘氨酸化合物(2)是光學活性的，其對映體過量率為 大于0。/oee、到100。/。ee為止的任意值。但是，為了得到作為目標產(chǎn)物 的光學純度高的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱或其鹽，上述光學活性 的苯基甘氨酸化合物(2)的對映體過量率優(yōu)選為95。/iee以上，更優(yōu)選 為99%ee以上，特別優(yōu)選為100%ee。
上述反應可以通過以下方法進行(i )使肌氨酸化合物(1)的 羧基上的反應性衍生物與光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)反應的方 法；(ii )使肌氨酸化合物(1)和光學活性的苯基甘氨酸化合物(2 ) 在縮合劑存在下反應的方法等。以下分別進行說明。 方法(i )
在該方法中，通常是在堿的存在下使肌氨酸化合物(1)的羧基上 的反應性衍生物與光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)反應。
作為肌氨酸化合物(1)的羧基上的反應性衍生物，可以使用以往 公知的物質(zhì)，例如可以列舉出?；?、酸酐(對稱酸酐、混合酸酐)、 活性酯、活性酰胺等。作為酰基卣，可以列舉出?；?、?；宓?。它們可以通過將肌氨酸化合物(1)用SOCh、草酰氯、S02C12、 PC13、 PC15、 POCl3、 PBr3等卣化劑處理而得到。作為混合酸酐，可以列舉出肌氨酸化合物(1)-二烷基磷酸(例 如二 C^烷基-磷酸)混合酸酐、肌氨酸化合物(1) -二苯基磷酸混合 酸酐、肌氨酸化合物(1) -二烷基亞磷酸(例如二 Cw烷基-亞磷酸) 混合酸肝、肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸(例如d-6烷基-碳酸)混合 酸酐、肌氨酸化合物(1)-脂肪族羧酸(例如新戊酸、三氯乙酸等)混 合酸酐、肌氨酸化合物(1)-磺酸(甲基磺酸、對曱苯磺酸等)混合酸 酐等。作為活性酯，可以列舉出肌氨酸化合物(1)的對硝基苯基酯、 肌氨酸化合物(1)與N-羥基琥珀酰亞胺的酯、肌氨酸化合物(1)與 l-羥基苯并三唑的酯等.作為活性酰胺，可以列舉出肌氨酸化合物(1)與咪唑的酰胺、 肌氨酸化合物(1)與二甲基咪唑的酰胺、肌氨酸化合物(1)與三唑 的酰胺等。它們例如可以通過使肌氨酸化合物(1)與N，N，-羰基二咪 唑(CDI)等反應而制得。以下舉例說明肌氨酸化合物(l)羧基上的反應性衍生物為肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的情況。肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐可以通過在堿的存在下使肌 氨酸化合物(1)與氯曱酸烷基酯反應而制得。肌氨酸化合物(1)例 如為三乙胺鹽等優(yōu)選的鹽時，特別地可以不加入堿而進行反應。肌氨 酸化合物(1)、氯曱酸烷基酯和堿的添加順序沒有特別的限定，但通 常按照日本特開2002-53543號公報中記載的，將肌氨酸化合物(1)與 堿的混合物添加到氯甲酸烷基酯中進行。作為氯曱酸烷基酯，可以列舉出氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯 甲酸丁酯、氯甲酸異丁酯等碳原子數(shù)2~7的氯甲酸烷基酯。從收率和效率的觀點來看，氯甲酸烷基酯的量相對于肌氨酸化合 物(1) l摩爾，通常為0.9~1.1摩爾、優(yōu)選為0.95~1.05摩爾。作為堿，可以列舉出三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、 乙基二異丙胺等)、N-烷基嗎啉(例如N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉等) 等有機堿等。從收率和效率的觀點來看，堿的量相對于肌氨酸化合物(1) 1摩
爾，通常為0.9~1.1摩爾、優(yōu)選為0.95 ~ 1.05摩爾，
肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐的制備通常在溶劑存在下進 行。作為溶劑，例如可以列舉出四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧 基甲烷、二噁烷、叔丁基曱基醚、環(huán)戊基甲基醚等醚溶劑；曱苯、二 甲苯、庚烷、己烷等烴溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；甲基異 丁基酮等酮溶劑等，它們可以單獨使用，或者作為兩種以上的混合溶 劑使用。
從攪拌效率和反應速度的觀點來看，溶劑的量相對于肌氨酸化合 物(1) l摩爾，通常為1~5L，優(yōu)選為1.5~3L。
從工業(yè)適用性、反應速度、防止副產(chǎn)物等方面來看，反應溫度通 常為-30 25。C，優(yōu)選為-20 10。C。反應時間可以根據(jù)反應溫度、各原 料的用量等決定，但通常為5分鐘~2小時，優(yōu)選為10分鐘 1小時。
此外，肌氨酸化合物(1)以鹽的形式獲得時，如果其鹽對反應不 利的情況下，可以加入酸預先將鹽游離化。
這樣將肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐預先進行調(diào)制后，通 過與光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)反應，可以制造光學活性的化 合物(3)。通常上述肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的調(diào)制與 后續(xù)的與光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)的反應可以在同一容器內(nèi) 進行。
肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐以及光學活性的苯基甘氨酸 化合物(2)的添加順序沒有特別的限定，可以在肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐中添加光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)，也可以 在光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)中添加肌氨酸化合物(1)-烷基 碳酸混合酸酐。
光學活性的苯基甘氨酸化合物(2 )的量，相對于肌氨酸化合物(1) l摩爾，通常為0.9~1.1摩爾，優(yōu)選為0.95 ~ 1.05摩爾。
該反應通常在溶劑存在下進行，通?？梢允褂门c肌氨酸化合物(1) -烷基碳酸混合酸肝的調(diào)制中使用的溶劑相同的溶劑。另外，也可以在 水的存在下進行。
從工業(yè)適用性、反應速度、防止副產(chǎn)物等方面來看，反應溫度通 常為-30 25。C，優(yōu)選為-20 10。C。反應時間可以根據(jù)反應溫度、各原料的用量等決定，但通常為5分鐘~2小時，優(yōu)選為10分鐘~1小時。 此外，光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)以鹽的形式獲得時，如 果其鹽對反應不利，則可以加入堿預先將鹽游離化， 方法(ii )
在該方法中，肌氨酸化合物(1)與光學活性的苯基甘氨酸化合物 (2)在縮合劑存在下進行反應。肌氨酸化合物(1)、光學活性的苯 基甘氨酸化合物(2)以及縮合劑的添加順序沒有特別限定，但通常按 照肌氨酸化合物(1)、光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)、縮合劑 的順序添加到反應體系中而進行。
作為縮合劑，可以列舉出N， N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 、 N -環(huán)己基-N，-嗎啉乙基碳二亞胺、N, N，-二異丙基碳二亞胺等。
從收率和效率的觀點來看，縮合劑的量相對于肌氨酸化合物(1) l摩爾，通常為0.8~1.5摩爾，優(yōu)選為0.9~1.3摩爾。
光學活性的苯基甘氨酸化合物(2 )的量，相對于肌氨酸化合物(1) l摩爾，通常為0.9~1.1摩爾，優(yōu)選為0.95 ~ 1.05摩爾。
該反應通常是在溶劑存在下進行，作為溶劑，例如可以列舉出 四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基曱基醚、 環(huán)戊基甲基醚等醚溶劑；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烴溶劑；乙酸 乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；甲基異丁基酮等酮溶劑等，它們可以單獨 使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。
從攪拌效率和反應速度的觀點來看，溶劑的量相對于肌氨酸化合 物(1) l摩爾，通常為1~5L，優(yōu)選為1.5~3L。
從工業(yè)適用性、反應速度、防止副產(chǎn)物等方面來看，反應溫度通 常為-30 25。C,優(yōu)選為-20~0".反應時間可以根據(jù)反應溫度、各原 料的用量等決定，但通常為5分鐘~2小時，優(yōu)選為10分鐘~1小時。
此外，肌氨酸化合物(1)或光學活性的苯基甘氨酸化合物(2) 以鹽的形式獲得時，如果其鹽對反應不利，則可以加入酸或堿預先將 鹽游離化。
另外，作為起始原料使用的肌氨酸化合物(1)可以使用市售品， 也可以使用引入肌氨酸和保護基Z1的藥物，根據(jù)以往公知方法進行制 造。
另外，光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)可以使用市售品，也可以通過光學活性的苯基甘氨酸與WOH (例如甲醇、乙醇、苯甲醇等) 的反應，按照以往爿>知的方法進^亍制造。如此制造的光學活性的化合物(3)的分離，可以按照常規(guī)方法對 反應液進行后處理(例如中和、萃取、水洗、結(jié)晶化等)。另外其精 制可以通過將光學活性的化合物(3)進行重結(jié)晶、萃取精制、活性碳、 二氧化硅、氧化鋁等吸附處理、硅膠柱色鐠法等色譜法進行精制，但 也可以不進行特別地精制，例如將萃取溶液本身或除去溶劑后的殘渣 不進行特別地精制，而直接用于下一步工序. (工序2)該工序中，通過從光學活性的化合物(3)中除去保護基Z1，可以 制造光學活性的化合物(4)。保護基Z1的除去方法根據(jù)保護基進行適當選擇，可以采用以往公 知的方法。例如(i )保護基^為可具有取代基的節(jié)氧羰基等時，優(yōu) 選通過催化還原除去。另外(ii )保護基W為叔丁氧基羰基等時，優(yōu) 選通過酸處理除去。(i )的催化還原通常是在還原催化劑存在下吹入氫，或在高壓 蚤中施加氫壓而進行。作為還原催化劑，可以列舉出鈀碳、氫氧化 鈀碳、氯化鈀、鈀黑等，從經(jīng)濟性、試劑的安全性的觀點來看，優(yōu)選 鈀碳。從反應完全和經(jīng)濟性的觀點來看，還原催化劑的量，作為換算成 金屬的量，相對于光學活性的化合物(3) l摩爾，通常為2 30g，優(yōu) 選為5 ~ 15g。催化還原通常在溶劑存在下進行，作為溶劑，例如可以列舉出 醋酸、甲酸等酸溶劑；四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基曱烷、二 噁烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚等醚溶劑；曱苯、二甲苯、庚烷、 己烷等烴溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇溶劑；乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶劑等，它們可以單獨使用，或者作為兩種以 上的混合溶劑使用。溶劑的量沒有特別限定，相對于光學活性的化合物(3) 1摩爾， 通常為2 8L，優(yōu)選為3 5L。從工業(yè)適用性、反應速度、防止副產(chǎn)物等方面來看，催化還原的 溫度通常為16~50°C,優(yōu)選為20~35°C。還原時間可以根據(jù)還原溫度、催化劑的用量等決定，但通常為0.5~5小時，優(yōu)選為1~3小時。此外，通過催化還原除去保護基W時，若光學活性的化合物(3) 中的W被同時除去(例如千基的情況)，則下一步工序(3)中環(huán)化 變得困難，因此作為R1，優(yōu)選選擇例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基等通過催化還原不被除去的基團。在(ii )的酸處理的情況下，作為酸，可以列舉出三氟乙酸、 氫溴酸/醋酸、氯化氫/甲醇等。從反應完全、收率、效率等方面來看，酸的量相對于光學活性的 化合物(3) 1摩爾，通常為5~50摩爾，優(yōu)選為10~30摩爾。在酸處理中，上述酸可以兼用作溶劑，或者也可以使用其他溶劑。 作為溶劑，例如可以列舉出醋酸等酸溶劑；四氫呋喃、二甲氧基乙 烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、環(huán)戊基甲基酸等醚溶劑；甲苯、二甲苯、 庚烷、己烷等烴溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇溶劑； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；甲基異丁酮等酮溶劑等，它們可以單 獨使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。溶劑的量沒有特別限定，相對于光學活性的化合物(3) 1摩爾， 通常為1-5L，優(yōu)選為1.5~3L。從工業(yè)適用性、反應速度、防止副產(chǎn)物等方面來看，酸處理的溫 度通常為-20 40。C，優(yōu)選為0~30°C。處理時間可以根據(jù)處理溫度、 酸的用量等決定，但通常為0.5 5小時，優(yōu)選為1~3小時。如此制造的光學活性的化合物(4)的分離，可以按照常規(guī)方法對 反應液進行后處理(例如中和、萃取、水洗、結(jié)晶化、與無機酸或有 機酸成鹽等)。另外其精制可以通過將光學活性的化合物(4)進行重 結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁等吸附處理、硅膠柱色 譜法等色譜法進行精制，但也可以不進行特別地精制，例如將萃取溶 液本身或除去溶劑后的殘渣不進行特別地精制，而直接用于下一步工序。 (工序3)在該工序中，通過使光學活性的化合物(4)環(huán)化，可以制造光學 活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)。作為環(huán)化方法，可以列舉出(i )加熱處理的方法、(ii )減 壓處理的方法、(iii)堿處理的方法、(iv)酸處理的方法、或者它們的組合等。(i )加熱處理的方法中的處理溫度，從反應速度以及防止副產(chǎn) 物生成的觀點來看，通常為20 100'C，優(yōu)選為25 80'C。處理時間可 以根據(jù)加熱溫度等決定，但通常為1小時~4天，優(yōu)選為2小時~1天。 該方法可以在無溶劑的條件下進行。(ii )減壓處理的方法中的壓力，從工業(yè)適用性以及反應速度方 面來看，通常在0.13 13.3kPa，優(yōu)選在0.7 ~ 6.7kPa下進行。處理時間 可以根據(jù)減壓程度決定，但通常為1小時~4天，優(yōu)選為2小時~1天。 該方法可以在無溶劑下進行，(iii) 堿處理的方法中，使用有機堿(例如三乙胺等)、碳酸氫 鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液等進行處理。堿的用量沒有特別限定，只要是能使光學活性的化合物(4)游離 的量即可。該方法中，上述堿可以兼用作溶劑，或者也可以使用其他溶劑。 作為溶劑，例如可以列舉出四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲 烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚等瞇溶劑；甲苯、二甲苯、 庚烷、己烷等烴溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇溶劑； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；甲基異丁酮等酮溶劑等，它們可以單 獨使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。溶劑的量沒有特別限定，相對于光學活性的化合物(4) 1摩爾， 通常為0.5 5L，優(yōu)選為1 3L。從反應速度以及防止副產(chǎn)物的方面來看，處理溫度通常為20~ 100'C,優(yōu)選為25 80。C。處理時間可以根據(jù)處理溫度、堿的用量等決 定，但通常為1小時~4天，優(yōu)選為2小時~1天。(iv) 酸處理的方法中，使用多磷酸、硫酸、鹽酸、磷酸、對甲 苯磺酸、氯化鋅、氯化鋁等進行處理，其中從反應選擇性的觀點來看， 優(yōu)選使用多磷酸、硫酸、磷酸、氯化鋅等。從收率和效率方面來看，相對于光學活性的化合物(4)1摩爾， 酸的量通常為0.1~1摩爾，優(yōu)選為0.2~0.5摩爾。該方法中，上述酸可以兼用作溶劑，或者也可以使用其他溶劑。 作為溶劑，例如可以列舉出醋酸等酸溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙 烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、環(huán)戊基甲基醚等醚溶劑；甲苯、二曱苯、庚烷、己烷等烴溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇溶劑； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；甲基異丁酮等酮溶劑等，它們可以單 獨使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。溶劑的量沒有特別限定，相對于光學活性的化合物(4) 1摩爾， 通常為2 20L,優(yōu)選為4 8L。從反應速度以及防止副產(chǎn)物的方面來看，處理溫度通常為0~ 50'C，優(yōu)選為10~30'C。處理時間可以根據(jù)處理溫度、酸的用量等決 定，但通常為0.5~5小時，優(yōu)選為1~2小時。此外，也可以根據(jù)光學活性的化合物(4)的種類、上述工序2的 反應條件、后處理條件等，在工序2之后直接進行工序3的反應，如此制造的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)的分離， 可以按照常規(guī)方法對反應液進行后處理(例如中和、萃取、水洗、結(jié) 晶化等)。另外其精制可以通過將光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)進行重結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁等吸 附處理、硅膠柱色譜法等色譜法進行精制，但也可以不進行特別地精 制，例如將萃取溶液本身或除去溶劑后的殘渣不進行特別地精制，而 直接用于下一步工序。 (工序4)在該工序中，通過將光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9) 進行還原，可以制造光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽。還原優(yōu)選使用還原劑進行。作為光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)和還原劑的添加順序，沒有特別限定，但通常是在還原劑 的懸濁液中加入光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)。作為還原劑，可以列舉出氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼氫化 鋰、硼氬化鈉、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-二甲基硫化物絡(luò)合物等。從收率和效率方面來看，還原劑的量換算成還原劑中活性氫的量， 相對于光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其鹽1摩爾， 通常為5 50g當量，優(yōu)選為10-25g當量。還原通常在溶劑存在下進行，作為溶劑，例如可以列舉出四氫 吹喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊 基甲基醚等醚溶劑；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烴溶劑等，它們可 以單獨使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。從攪拌效率和反應速度方面來看，相對于光學活性的l-甲基-3-苯 基噥溱-2， 5-二酮(9)或其鹽l摩爾，溶劑的量通常為1~10L，優(yōu)選 為2~7L。從反應速度以及防止副產(chǎn)物的方面來看，還原溫度通常為0~ 100°C，優(yōu)選為25 70。C。還原時間可以根據(jù)還原溫度、還原劑的活性 氫的量等決定，但通常為0.5~10小時，優(yōu)選為1~5小時。如此制造的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)的分離，可以按 照常規(guī)方法對反應液進行后處理(例如過濾、中和、萃取、水洗、結(jié) 晶化、蒸餾等)而進行。另外其精制可以通過將光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)進行重結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁 等吸附處理、硅膠柱色譜法等色譜法進行精制。另外還可以作為鹽進 行結(jié)晶精制。在上述工序1 ~工序4的反應中，各原料以及目的物的立體構(gòu)型基 本被保持。即，作為光學活性的苯基甘氨酸化合物(2),若使用S體 (L體)，則可以制造(S) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R體 (D體)則可以制造(R) -1-甲基-3-苯基噥嗪(11)，且可以制造對映 體過量率優(yōu)選為95%ee以上，更優(yōu)選為99%ee以上的化合物。另外，光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其鹽也可以通過以 下的方法2進行制造。方法2(式中的各標記與前述同義)。下面對各工序進行說明。 (工序5)在該工序中，通過使光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)與肌氨酸化合物(6)反應，可以制造光學活性的化合物(7)。此處，苯基甘氨酸化合物(5)是光學活性的，其對映體過量率為 大于07。ee、到100"/oee為止的任意值，但是，為了得到作為目的產(chǎn)物 的光學純度高的光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其鹽，上述光學活性 的苯基甘氨酸化合物(5)的對映體過量率優(yōu)選為95%ee以上，更優(yōu)選 為99%ee以上，特別優(yōu)選為100%ee。上述反應可以通過以下方法進行(i)使光學活性的苯基甘氨 酸化合物(5)的羧基上的反應性衍生物與肌氨酸化合物(6)反應；(ii )使光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)在縮合劑存在下與肌氨酸 化合物(6)反應等方法。該工序可以在前述方法1的工序1中，使用 光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)代替肌氨酸化合物(1)，使用肌 氨酸化合物(6)代替光學活性的苯基甘氨酸化合物(2)，按照與該 工序l同樣的方法進行。(工序6)在該工序中，可以通過從光學活性的化合物(7 )中除去保護基Z2， 制造光學活性的化合物(8)。該工序可以按照與前述方法1中的工序 2同樣的方法進行。 (工序7)在該工序中，通過使光學活性的化合物(8)環(huán)化，可以制造光學 活性的1-曱基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)。該工序可以按照與前述方 法l中的工序3同樣的方法進行。 (工序4)該工序是與前述方法1中的工序4相同的工序。在上述工序5~工序7以及工序4中，各原料以及目的物的立體構(gòu) 型基本被保持。即，作為光學活性的苯基甘氨酸化合物(5)，若使用 S體(L體)，則可以制造(S) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R 體(D體)則可以制造(R) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，且可以制造對 映體過量率優(yōu)選為95%ee以上，更優(yōu)選為99%ee以上的化合物。本發(fā)明人使用與US4062848、 US6852855中記栽的方法(外消旋體 中的方法)同樣的方法，由如上所述制造的光學活性的1-甲基-3-苯基 哌溱(11)或其鹽可以制造光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌嗪(14)或其鹽，而且，使用與WO2005/005410中記載的方法同樣的方法，嘗試制造了光學活性的米氮平或其鹽。其反應路徑 如下所示。米氮平(1勁(式中，Hal表示鹵原子(優(yōu)選為氯原子、溴原子)。)。但是已經(jīng)判明上述路徑存在以下問題由光學活性的l-甲基-3-苯 基哌嗪(11)或其鹽(以下有時也將它們總稱為光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)，可以得到保持其立體構(gòu)型且光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)或其鹽(以下有時也將它們 總稱為光學活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。)， 但是在下一步工序中其立體構(gòu)型不能被保持，得到的2-(4-甲基-2-苯 基哌溱-l-基)-3-吡啶羧酸(13a)或其鹽產(chǎn)生異構(gòu)化。因此，本發(fā)明人對不經(jīng)由該2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡咬 羧酸或其鹽(13a)的路徑進行了研究，發(fā)現(xiàn)若是經(jīng)由光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱小基)-3-吡啶甲醛(13)或其鹽(以下，有時也 將它們總稱為光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)。)的路徑，則由光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11),可以 制造保持其立體構(gòu)型且光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其鹽(以下，有時也將它們總稱為光學活性的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 )。)(工序11 ~工序13 )， 進而可以制造保持其立體構(gòu)型且光學活性的米氮平(15)或其鹽(以 下，有時也將它們總稱為光學活性的米氮平(15)。)(工序14)。米氮平(15)下面對各工序進行說明， 工序11在該工序中，使光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)在堿的存在 下與2-離代-3-氰基吡啶進行縮合，可以制造光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。作為2-卣代-3-氰基吡啶，優(yōu)選為2-氯-3-氰基吡啶、2-溴-3-氰基吡啶。從收率以及效率的觀點來看，2-卣代-3-氰基吡啶的量，相對于光 學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11) l摩爾，通常為1~2摩爾，優(yōu)選為 1.3-1.6摩爾。作為堿，可以列舉出三乙胺、三甲胺、三丁胺等有機堿。 從收率以及效率方面來看，相對于光學活性的l-曱基-3-苯基哌溱 (ll)l摩爾，堿的量通常為1~2摩爾，優(yōu)選為1.2~1.6摩爾。反應通常在溶劑存在下進行，作為溶劑，例如可以列舉出二甲 基甲酰胺(DMF) 、 二甲基乙酰胺(DMAC) 、 1，3-二甲基-2-咪唑啉 酮(DMI) 、 二甲基亞砜(DMSO)等，它們可以單獨，或作為兩種 以上的混合溶劑使用。其中，從反應時間和經(jīng)濟性的觀點來看，優(yōu)選 DMF。從攪拌效率和反應速度方面來看，相對于光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪(ll)l摩爾，溶劑的量通常為0.1~2L，優(yōu)選為0.2 1L。
從反應速度以及防止副產(chǎn)物方面來看，反應溫度通常為100~ 150'C，優(yōu)選為120~140'C。反應時間可以根據(jù)反應溫度、各原料的用 量等決定，但通常為5~50小時，優(yōu)選為8~20小時。
此外，光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)以鹽的形式獲得時， 如果其鹽對反應不利，則可以加入堿預先將鹽游離化。
如此制造的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱 (12)的分離，可以按照常規(guī)方法對反應液進行后處理(例如過濾、 中和、萃取、水洗、結(jié)晶化、蒸餾等)而進行。另外其精制可以通過 將光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)進行重 結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁等吸附處理、硅膠柱色 譜法等色譜法進行精制，另外也可以與草酸之類的酸成鹽而得到，但 也可以不進行特別地精制，例如將萃取溶液本身或除去溶劑后的殘渣 不進行特別精制，而直接用于下一步工序。 工序12
在該工序中，用還原劑將光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌溱(12)進行還原，可以制造光學活性的2- (4-甲基-2-苯 基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)。
作為光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12) 和還原劑的添加順序，沒有特別限定，但通常是在光學活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)的溶液中添加還原劑。
作為還原劑，只要是能將氰基還原成甲?；纯桑瑳]有特別限定， 可以列舉出氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁、氫化二己基鋁等。 其中，從容易獲得方面來看，優(yōu)選為氫化二異丁基鋁。另外，優(yōu)選將 還原劑事先溶解在有機溶劑(優(yōu)選曱苯)中使用。特別優(yōu)選使用氫化 二異丁基鋁的甲苯溶液。
從收率和效率方面來看，相對于光學活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基) -4-甲基-2-苯基哌溱(12) 1摩爾，還原劑的量通常為1.7-3.0摩爾， 優(yōu)選為2.0~2.5摩爾。
還原通常在溶劑存在下進行，作為溶劑，例如可以列舉出四氫 呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊 基甲基醚等醚溶劑；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烴溶劑等，它們可以單獨使用，或者作為兩種以上的混合溶劑使用。其中，從反應時間 和經(jīng)濟性的觀點來看，優(yōu)選甲苯。
從攪拌效率和反應速度的觀點來看，相對于光學活性的l-(3-氰 基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12) 100重量份，溶劑的量通常為 500 ~ 2000重量份，優(yōu)選為1000 ~ 1500重量份。
還原例如優(yōu)選在氮氣、氬氣等惰性氣體氣氛下進行。
還原溫度通常優(yōu)選為-70~-10*€。還原時間可以才艮據(jù)還原溫度、還 原劑的量等決定，通常為0.5~12小時，優(yōu)選為1~3小時。
此外，光學活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 以鹽的形式獲得時，如果其鹽對反應不利，則可以加入堿預先將鹽游 離化.
光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)的還 原可以通過在其反應溶液中加入例如低級醇使其停止。作為低級醇， 優(yōu)選使用乙醇等碳原子數(shù)1 ~ 4的一價醇。低級醇的量相對于光學活性 的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 1摩爾，通常為2 ~ IO摩爾左右。
還原反應結(jié)束后，為了分解還原劑或?qū)⑸傻孽啺敷w水解成甲 醛體，優(yōu)選將得到的反應混合物與水混合。水的量,相對于光學活性的 1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 100重量份，通常約為 200 ~ 1000重量份。
之后，可以根據(jù)需要，在該反應混合物中添加堿性水溶液，使反 應混合物中殘留的還原劑溶解、除去。作為所述的堿性水溶液，例如 可以列舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿金屬氫氧化物的 水溶液等，
然后，從反應混合物中分離出水層，在有機層中加入硫酸等礦酸， 在50'C下加熱約30分鐘-1小時后，加入堿性水溶液制成堿性，分液、 用常規(guī)方法干燥、除去有機溶劑。
如此制造的光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶曱酪 (13)的分離，可以按照常規(guī)方法對反應液進行后處理(例如過濾、 中和、萃取、水洗、結(jié)晶化、蒸餾等)而進行。另外其精制可以通過 將光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13)進行重 結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁等吸附處理、硅膠柱色譜法等色譜法進行精制，但也可以不進行特別地精制，例如將萃取溶 液本身或除去溶劑后的殘渣不進行特別精制，而直接用于下一步工序。
光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)例如可以 作為草酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽等鹽的形式得到，它們可以通過使用 通常的方法成鹽而得到。 工序13
在該工序中，通過用還原劑將光學活性的2-( 4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13 )進行還原，可以制造光學活性的1- ( 3-幾甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)。
作為光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱眵(13) 和還原劑的添加順序，沒有特別限定，但通常是在光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)的溶液中添加(優(yōu)選分批添 加)還原劑。
作為還原劑，只要是能將曱?；€原成羥甲基即可，沒有特別限 定，可以列舉出硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰等。其中，從 容易獲得、經(jīng)濟性的觀點來看，優(yōu)選為硼氫化鈉。
從收率和效率方面來看，還原劑的量，相對于光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(13)1摩爾，通常為1.5~3摩爾， 優(yōu)選為2~2.5摩爾。
還原通常是在溶劑存在下進行的，作為溶劑，例如可以列舉出 甲醇、乙醇等低級醇，它們的含水溶劑；使用曱苯、乙酸乙酯等疏水 性有機溶劑和水的兩層系溶劑，并在其中存在有溴化四丁基銨等相間 轉(zhuǎn)移催化劑的溶劑系等。其中，優(yōu)選曱醇。
從攪拌效率和反應速度的觀點來看，溶劑的量相對于光學活性的 2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 100重量份，通常為 400 ~ 2000重量份，優(yōu)選為500 ~ 1000重量份。
從反應速度以及防止副產(chǎn)物的方面來看，還原溫度通常為-lO-50°C，優(yōu)選為0 1(TC。還原時間可以根據(jù)還原溫度、還原劑的量等決 定，通常為0.5~5小時，優(yōu)選為1~2小時。
此外，光學活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13 ) 以鹽的形式獲得時，如果其鹽對反應不利，則可以加入堿預先將鹽游 離化。
46如此制造的光學活性的1- (3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 溱(14)的分離，可以按照常規(guī)方法對反應液進行后處理(例如過濾、 中和、萃取、水洗、結(jié)晶化、蒸餾等)而進行。另外其精制可以通過 將光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)進行 重結(jié)晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化鋁等吸附處理、硅膠柱 色譜法等色譜法進行精制，但也可以不進行特別地精制，例如將萃取 溶液本身或除去溶劑后的殘渣不進行特別精制，而直接用于下一步工 序。
工序14
該工序中，通過使光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)環(huán)化，可以制造光學活性的米氮平(15)。
例如可以使用與WO2005/005410中記栽的方法相同的方法進行環(huán) 化，例如可以列舉出使用多磷酸、磷酸、硫酸、氯化鋅等酸處理進 行的方法等。
在上述工序11~工序14的反應中，光學活性的化合物的立體構(gòu)型 基本被保持。即，作為光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11),若使用 S體(L體)，則可以制造(S)-米氮平(15)，若使用R體(D體)， 則可以制造(R)-米氮平U5)，且可以制造對映體過量率優(yōu)選為95%ee 以上，更優(yōu)選為99%ee以上的化合物。
此外，在上述方法1~3的各工序中，肌氨酸化合物(1)、光學 活性的苯基甘氨酸化合物(2)、光學活性的化合物(4)、光學活性 的苯基甘氨酸化合物(5)、肌氨酸化合物(6)、光學活性的化合物 (8)、光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)、光學活性的1- U-氰基 -2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)、光學活性的2- (4-甲基-2-苯基 哌噪-l-基)-3-吡啶曱醛(13)、光學活性的1- (3-羥甲基-2-吡啶基) 國4-甲基-2-苯基哌嗪(14)以及光學活性的米氮平(15)也可以形成鹽。 作為鹽，例如可以列舉出與堿金屬(例如鈉、鉀等)；堿土金屬(例 如鈣、鎂等)；有機堿(例如三曱胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二 環(huán)己胺等)等堿形成的鹽，或者與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、 硫酸、磷酸等)；有機酸(例如甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、枸櫞酸、 富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、三氟醋酸等)等的酸加成 鹽。此外，光學活性的化合物(3)、光學活性的化合物(4)、光學 活性的化合物(7)、光學活性的化合物(8) 、 l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9，) 、 (S) -1-甲基-3-苯基哌溱(11)或其鹽、(R) -l-甲基 -3-苯基哌嗪(11)或其鹽、(S ) 1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基 哌嗪(12 )或其鹽、(R) -1- ( 3-氰基-2』比咬基)-4-甲基-2-苯基哌溱 (12)或其鹽、(S) -2- (4-甲基-2-苯基哌,-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 或其鹽、以及(R) -2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(13) 或其鹽是新化合物。其中，對于l-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9，)、 光學活性的化合物(3)、光學活性的化合物(4)、光學活性的化合 物(7)以及光學活性的化合物(8)，各自的外消旋體、光學活性體、 它們的任何混合物也都是新化合物，均包含在本發(fā)明中。
下面列舉實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施 例。另外，省略詞Sar表示肌氨酸，Phg表示(S) -a-苯基甘氨酸，Z 表示節(jié)氧羰基。另外，以下將(S)-a-苯基甘氨酸簡稱為(S)-苯基甘 氨酸。
< (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪的合成實施例1~4> 起始原料的制備
根據(jù)常規(guī)方法，N-節(jié)氧羰基肌氨酸由肌氨酸和節(jié)氧基碳酰氯制造， 另外，(S)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽可以使用市售品，也可以由(S) -苯基甘氨酸和甲醇以及亞硫酰氯制造。
實施例1 ( S ) -N-(N-芐氧羰基十二烷基肌氨酸鈉(sarcosvl) 1苯基甘 氨酸曱酯(Z-Sar隱Phg-OMe)
將N-千氧羰基肌氨酸(2.23g、 O.Olmol)溶解在四氫呋喃(THF、 10ml)中，在-10。C以下加入三乙胺(1.39ml、 O.Olmol)。在氯甲酸乙 酯(0.956ml、 O.Olmol)的THF (10ml)溶液中，在-10。C以下加入上 述溶液，在相同溫度下攪拌10分鐘，得到懸濁物。另外，將在乳缽中 研磨的(S)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.22g、 O.Ollmol)懸濁于THF (10ml)中，在-10。C以下加入三乙胺(1.53ml、 O.Ollmol)，在-10。C 以下向其中加入上述懸濁物，攪拌15分鐘，進而在0'C攪拌30分鐘。 將飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)加入該反應混合物， 一次減壓蒸餾除去THF,用乙酸乙酯(20邁lx2)萃取，用10%鹽酸(15ml)和飽和碳 酸氫鈉水溶液U5ml)依次洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，過濾， 減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譖(展開溶劑己烷乙酸乙酯 =4:3)精制，得到3.05g (收率82.4% )標題化合物的結(jié)晶。 m.p.ll8~ 119。C。
iH-醒R(ppm， CDC13):紅02(s， 3H， NMe)， 3.72"， 3H， C02Me )， 3.92和4.03 (2d， 2H， J=16.6Hz， CH2) ， 5.61 (brs， 2H, CH2)， 5.56 U， 1H， J=7.3Hz， CH) ， 7.20-7.40 (m， IOH，芳香族的).
實施例2 (S) -N-十二烷基肌氨酸鈉-苯基甘氨酸甲酯
(H陽Sar-Phg-OMe )
將(S) -N-[N-千氧羰基十二烷基肌氨酸鈉苯基甘氨酸甲酯的結(jié) 晶(3.0g)溶解于醋酸(30ml)中，加入5。/oPd-C (50%濕品、0.3g), 使其懸濁，在氫壓5kg/cii^下在高壓釜中進行攪拌。40分鐘后，將Pd-C 過濾除去，減壓蒸餾除去大部分的醋酸，得到標題化合物的油。 iH-醒R ( ppm, CDC13 ) : 82.52 "， 3H， NMe ) ， 3.48 ( s， 2H， CH2)， 3.73 (s， 3H， C02Me) ， 5.60 (d, 1H， J=7.7Hz， CH) ， 7.30-7.40
(m， 5H，芳香族的).
實施例3 (S) -1-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮
將實施例2得到的油在室溫(25°C )下放置4天后，用乙酸乙酯
(3ml)和叔丁基甲基醚(7ml)將析出的結(jié)晶懸濁后，過濾，得到1.07g
(收率65.0%)的標題化合物。 m.p.l85~ 190°C (熔結(jié)的)。
iH-NMR(卯m, CDC13) : S2.96 (s, 3H， NMe) , 3.93和4.12 (2d， 2H， J=17.6Hz， CH2) ， 5.10 (d， 1H， J=2.9Hz， CH) ， 6.67 (brs， 1H， NH) , 7.30-7.43 (m， 5H，芳香族的).
實施例4 ( S ) -1-甲基-3-苯基哌嗪
在氮氣氣氛下，在氫化鋁鋰(0.46g、 12.1mmo1)的THF (15ml) 懸濁液中，加入(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(0.5g、 2.45mmo1) 后，回流1.5小時。將混合物用冰冷卻，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml), —次減壓蒸餾除去溶劑。加入甲苯(20ml)和 10%NaOH水溶液(10ml),進行鈰硅石過濾，除去不溶物，分離甲 苯層.再次用甲苯(20ml)萃取水層。合并甲苯層，減壓蒸餾除去溶 劑，得到標題化合物的油(0.43g、由定量手性HPLC分析，(S) : (R) =99.9 : 0.1)。
力-NMR(ppm， CDC13): 81.99 (t， 1H, J=10.5Hz， CH) ， 2.14 ( dt, 1H， J=10.5和3.0Hz, CH) ， 2.31 (s， 3H， NMe) ， 2.75-2.90 (m， 2H， CH2)， 3.00-3.15(m， 2H， CH2 ) ， 3.87(dd， 1H， J=10.5和3.0Hz， CH) ， 7.20-7.42 (m， 5H，芳香族的).
(S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪的手性HPLC分析條件 色譜柱CHIRALCELOD-H (4.6x250mm、 Daicel化學公司制) 流動相A液異丙醇(含有0.1%二乙胺)
B液己烷(含有0.1%二乙胺) 溶出條件A液B液-5 : 95的固定組成 流速0.5ml/min 波長254nm
保留時間S體約12.1分鐘，R體約13.7分鐘 < (S) -1-曱基-3-苯基哌嗪的合成實施例5~7>
實施例5 N-〖(S) - N-芐氧羰基苯基甘氨酰基l肌氨酸乙酯 (Z國Phg-Sar-OEt)
將(S) -N-節(jié)氧羰基苯基甘氨酸(5.00g、 0.017Smo1)溶解在二氯 甲烷(20ml)中，在-10'C以下加入三乙胺(2.44ml、 0.0175mol)。在 氯曱酸乙酯U.67ml、 0.0175mol)的二氯曱烷(15ml)溶液中，在-10。C 以下加入上述溶液，在相同溫度下攪拌10分鐘，得到懸濁物。另外， 將肌氨酸乙酯鹽酸鹽(2.82g、 0.0184mol)懸濁于二氯甲烷(20ml)中， 在-10。C以下加入三乙胺(2.56ml、 0.0184mol)，過濾析出物，用二氯 甲烷(10ml)洗凈，在-10。C以下將該濾液加入上述懸濁物中，攪拌" 分鐘，進而在0。C攪拌30分鐘。將該反應混合物加入冰水(80ml)中， 一次減壓蒸餾除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯(40ml)，過濾除去不溶 物，分流濾液，用10%鹽酸(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)依次洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。
殘渣用硅膠柱色譜(展開溶劑己烷乙酸乙酯=2 : 1)精制，得到3.87g (收率57.4%)的標題化合物的油。
iH國NMR(ppm, CDC13) : S1.24 (t, 3H， J=7.0Hz， CH3) ， 2.93 (s， 3H， NMe) , 3.98和4.27 (2d， 2H， J=17.2Hz， CH2) ， 4.19 (q， 2H, J=7.0Hz, CH2) ， 5.04和5.01 (2d， 2H， J=12.0Hz， CH2)， 5.66 (d， 1H， J=7.6Hz， CH ) ， 6.25 (d， 1H， J=7.2Hz， NH ) ， 7.20-7.45 (m， 10H,芳香族的).
實施例6 (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二嗣
將N-[ (S) -N-芐氧羰基苯基甘氨?；?/b>肌氨酸乙酯的油(3.8g) 溶解于醋酸(30ml)中，加入5o/。Pd-C (50%濕品、0.3g)，使其懸濁， 在氫壓5kg/cn^下在高壓釜中進行攪拌。2小時后，將Pd-C過濾除去， 減壓蒸餾除去大部分的醋酸。將得到的油在25'C減壓下(0.7kPa)放
置一晚后，殘渣用硅膠柱色譜(乙酸乙酯丙酮=1 : i~i: 2)精制，
蒸餾除去溶劑后，析出的結(jié)晶用庚烷一二乙醚(1:1、 10ml)懸濁后， 過濾，得到1.78g (收率88% )的標題化合物。1H-NMR與實施例3得 到的一致。
實施例7 ( S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪
在氮氣氣氛下，在氫化鋁鋰(0.74g、 19.5mmo1)的THF ( 30ml) 懸濁液中，加入(S) -1-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(1.0g、 4.9mmo1) 后，回流3.5小時。將混合物用冰冷卻，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇 (5ml)和水(10ml), —次減壓蒸餾除去溶劑。加入乙酸乙酯(20ml) 和10%NaOH水溶液(10ml)，進行鈰珪石過濾，除去不溶物，分離 乙酸乙酯層，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的油(0.67g、 77.6% )。 iH-NMR與實施例4得到的一致。
實施例8 ( S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪-草酸鹽
在草酸(0.102g、 1.13mmo1)的丙酮(3ml)溶液中，滴入(S)-l-甲基-3-苯基艱漆(0.200g、 1.14mmo1)的丙酮(3ml)溶液。過濾析出 的結(jié)晶，用丙酮(3ml)洗凈，干燥，得到0.275g (收率91.1% )的標題化合物的結(jié)晶。
m.p，124~127'C (熔結(jié)的)。
力-NMR(ppm， D20) : 82.85 (d， 3H， J=3.4Hz, NMe) ， 3.15-3.30 (m， 1H， CH) ， 3.32-3.52 (m， 2H， CH2) ， 3.55-3.75 (m， 3H, CH+CH2) ， 4.48-4.58 (m， 1H， CH) ， 7.30-7.50 (m， 5H，芳香族 的).
實施例9 ( S ) -1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌喚-草酸鹽
CN
CH3工)E丄N(C2H5)3 CH3
將(S ) -1-曱基-3-苯基哌溱(S : R-97.5 : 2.5 ) 2.4g (12.5mmol)、 N,N-二曱基曱醛(4.5g) 、 2-氯-3-氰基逸咬2.7g (19.5mmol)、以及三 乙胺(1.9g、 18.8mmol)混合，在氮氣氣流下，120 125。C下攪拌17 小時。在水浴溫度90'C、減壓下蒸餾除去N，N-二甲基甲醛，之后，冷 卻至70'C,流入3.6ml水。進而冷卻至40'C,用25%的氫氧化鈉0.7ml 調(diào)節(jié)pH為8.0后，用乙酸乙酯llml萃取。將水層分液除去后，用5% 食鹽水2.4ml洗滌乙酸乙酯層后，流入3.6ml甲醇，40。C保溫下，分批 添加草酸二水合物1.7g。確認析晶后攪拌1小時，進而冷卻至30°C, 攪拌1小時。過濾結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇混合溶液(75:25) 7.7ml 洗滌濾渣，將得到的結(jié)晶在水浴溫度40。C、減壓下干燥，得到3.2g(收 率66.7% )的標題化合物。
實施例10 ( S ) -2- ( 4-曱基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛
2) (C00H)2將甲苯5ml、水3.5ml、氫氧化鈉0.31g ( 5.5mmo1)混合攪拌，加 入1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪-草酸鹽(S體R體 =96.53 : 3.47) l.Og ( 2.6m鵬l)，在外浴25 30'C下攪拌1小時。分 離甲苯層，用5。X)食鹽水5ml洗凈，用無水硫酸鎂0.3g將甲苯溶液干 燥(室溫下，攪拌1小時)。之后，過濾硫酸鎂，用甲苯5ml洗凈， 得到1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱的游離體的甲苯溶液。 將其裝入100ml的四頸瓶中，用干冰浴冷卻至-60。C后，在氮氣氣流下 用7分鐘(-67 ~ -52.4'C )通過注射器滴入4ml ( 6.1mmo1)氫化二異丁 基鋁(DIBAL-H，和光純藥制25%濃度的甲苯溶液)。攪拌熟化2 小時(-64~-44.1'C)，取樣，通過HPLC確認反應基本完成。
反應后，為了分解剩余的氫化二異丁基鋁，在注意起泡的同時滴 下2ml乙醇。然后，加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉0.85g/水5ml), 在30'C下攪拌1小時，分離曱苯層后，在該曱苯層中加入稀硫酸(硫 酸0.42g/水5ml)，在45 50'C下攪拌1小時。冷卻至25'C后，加入 氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉0.85g/水5ml)，攪拌10分鐘，分液后， 用5ml的水洗滌甲苯層，用0.6g無水硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂后， 將水浴溫度設(shè)定為40°C,用蒸發(fā)器減壓蒸餾除去甲苯，在相同溫度下 用真空泵進一步排除l小時，得到0.71g的標題化合物(收率91.8%。 S體R體=96.2 : 3.8 )。
此外，R體/S體之比用以下的HPLC分析條件進行。 色譜柱CHIRALCEL OD隱H ( 0.46 cmOx25cm、 Daicel化學公司制) 流動相A液含有0.1%二乙胺的2-丙醇 B液含有0.1%二乙胺的正己烷 流速A液0.025ml/min
B液0.475ml/min (固定組成，固定流速) 柱溫40°C 波長254nm
實施例11 ( S ) -1- ( 3-羥曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪<formula>formula see original document page 54</formula>
將實施例10中得到的(S) -2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶曱醛0. 65g ( 2. 2mmo1 )溶解在5. 3ml的曱醇中后，用冰水浴冷卻 至5'C以下。保持在5'C以下的同時用30分鐘分批添加0. 2g( 5. 3mmo1 ) NaBH4(和光品)，取樣品用于檢測反應，攪拌30分鐘。用HPLC確認 反應后，滴下3. 5ml水，進而在10分鐘內(nèi)滴入(劇烈起泡)35%鹽酸 1.7ml 。進一步攪拌5分鐘后，用萬能試紙確認為酸性后，用碳酸氫 鈉中和(需要O. 7g)。之后，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器在減壓、水浴溫度40°。 下蒸餾除去液體，加入14ml甲苯和7ml水，在40'C的水浴中加熱攪拌 溶解。分流甲苯，水層進一步用14ml的甲苯萃取2次，合并三次的甲 苯層。用3. 5ml的水洗滌該甲苯層，分液后，用0. 3g無水硫酸鎂干燥 (室溫下攪拌30分鐘)，過濾除去硫酸鎂后，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器在減壓、 水浴溫度40。C下蒸餾除去甲苯，得到0. 48g的標題化合物(收率73. 3%， S體R體=99. 93 : 0. 07 (但是，R體是主要的)，HPLC分析條件與實 施例IO相同)。
實施例12 (S)-米氮平
<formula>formula see original document page 54</formula>
根據(jù)WO2005/005410的實施例la中記栽的方法，由(S) -1- ( 3-鞋甲基-2-他咬基)-4-甲基-2-苯基哌嗪得到標題化合物。
實施例13 (S) -N-十二烷基肌氨酸鈉-苯基甘氨酸甲酯
將(S) -N-[N-千氧羰基十二烷基肌氨酸鈉苯基甘氨酸甲酯的結(jié)晶(16g、 41.4mmol)溶解在甲醇(320ml)中，加入5%Pd-C ( 50%濕 品、1.6g)后，進行氫置換，在供給氫、23 30'C下攪拌2小時。過濾 催化劑，得到(S)-N-十二烷基肌氨酸鈉-苯基甘氨酸甲酯的甲醇溶液。 以下所示的HPLC分析的結(jié)果是(S) -N-十二烷基肌氨酸鈉-苯基甘氨 酸甲酯77.18%, ( S) -1腸曱基-3國苯基-底溱隱2， 5-二酮22.54%。 HPLC分析條件
色譜柱CHIRALPAX AD-H ( 0.46 cm必x25cm、 Daicel化學公司制) 流動相A液正己烷 B液2-丙醇 流速A液0.8ml/min B液0.2ml/min 柱溫40。C 波長210nm
實施例14 (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮
在實施例13得到的(S)-N-十二烷基肌氨酸鈉-苯基甘氨酸甲酯的 甲醇溶液中，加入2.5g磷酸，在25 28'C下攪拌2小時。在水浴溫度 40。C的蒸發(fā)器中減壓蒸餾除去甲醇。加入異丙醇50ml，攪拌后，冷卻 至5。C以下，過濾結(jié)晶，得到8.04g的標題化合物(由(S) -N-[N-芐氧 羰基十二烷基肌氨酸鈉苯基甘氨酸甲酯的收率88.2%， S體R體 =99.94 : 0.06， HPLC分析條件與實施例13相同)，
根據(jù)本發(fā)明，可以筒便且經(jīng)濟、有利地制造對光學活性的米氮平 等藥品的制造有用的，光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其鹽。
另外，由光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪制造光學活性的1- (3-羥 甲基-2-處咬基)-4-甲基-2-苯基哌溱，可以保持其立體構(gòu)型進行制造。
權(quán)利要求
1.式(ll)表示的光學活性的法，其包括以下工序1 ~工序4:<formula>formula see original document page 2</formula>甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的制造方式中，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子， 工序1使式(1 )表示的肌氨酸化合物或其羧基上的反應性衍生物與式(2 ) 表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物反應，制造式(3)表示的光學活 性的化合物或其鹽的工序，子，<formula>formula see original document page 2</formula>(1)Hcr 、、o式中，w表示氨基的保護基，a、 .or1式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，*與前述同義，(3)<formula>formula see original document page 2</formula>式中，Z1、 1^以及*與前述同義； 工序2從式(3)表示的光學活性的化合物或其鹽中除去保護基Z1,制造 式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽的工序，式中的各標記與前述同義； 工序3使式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，制造式(9)表 示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其鹽的工序；將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮或其鹽 進行還原，制造式(11)表示的光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其鹽 的工序。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中，工序1通過使式(1)表示的肌氨酸化合物的羧基上的反應性衍生 物與式(2)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物反應，或在縮合劑存 在下使式(1)表示的肌氨酸化合物與式(2)表示的光學活性的苯基 甘氨酸化合物反應而進行；W為可具有取代基的芐氧羰基，工序2中的除去通過催化還原進 行，或者W為叔丁氧羰基，該除去通過酸處理進行；工序3中的環(huán)化通過選自加熱處理、減壓處理、堿處理和酸處理 中的至少一種處理而進行；而且工序4中的還原通過將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌 溱-2， 5-二酮或其鹽與還原劑反應而進行。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其中，式(2)表示的光學活性的苯基 甘氨酸化合物為S體，式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪 或其鹽為S體。
4. 式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的制造方 法，其包括以下工序5~工序7以及工序4:<formula>formula see original document page 4</formula>式中，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子，工序5使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反應 性衍生物與式(6)表示的肌氨酸化合物反應，制造式(7)表示的光 學活性的化合物或其鹽的工序，式中，ZZ表示氨基的保護基，*與前述同義， H3CHNvC02R2 (6)式中，RZ表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，Z2、 112以及*與前述同義； 工序6從式(7)表示的光學活性的化合物或其鹽中除去保護基Z2,制造 式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽的工序，式中，議2以及*與前述同義； 工序7將式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，制造式(9)表 示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮或其鹽的工序，式中，*與前述同義； 工序4將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮進行還 原，制造式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的工序。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，工序5通過使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物的羧基 上的反應性衍生物與式(6)表示的肌氨酸化合物反應，或在縮合劑存 在下使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物與式(6)表示的 肌氨酸化合物反應而進行；式(7 )表示的光學活性的化合物或其鹽的保護基Z2為可具有取代 基的節(jié)氧羰基，工序6中的除去通過催化還原進行，或者保護基ZZ為 取代基為叔丁氧羰基，該除去通過酸處理進行；工序7中的環(huán)化通過選自加熱處理、減壓處理、堿處理和酸處理 中的至少一種處理而進行；而且工序4中的還原通過將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌 溱-2, 5-二酮或其鹽與還原劑作用而進行。
6. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，式(5)表示的光學活性的苯基 甘氨酸化合物為S體，式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪 或其鹽為S體。
7. 式(15)表示的光學活性的米氮平或其鹽的制造方法，其包括 以下工序11 ~工序14:<formula>formula see original document page 5</formula>式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，工序11在堿存在下，將式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或 其鹽與2-卣代-3-氰基吡啶進行縮合，制造式(12)表示的光學活性的 1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*與前述同義， CH3<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*與前述同義； 工序12用還原劑將式(12)表示的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽進行還原，制造式(13)表示的光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*與前述同義； 工序13用還原劑將式(13)表示的光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l畫 基)-3-吡啶甲醛或其鹽進行還原，制造式(14)表示的光學活性的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 7</formula>(14)式中，*與前述同義； 工序14使式(14)表示的光學活性的1- (3-鞋甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其鹽環(huán)化，制造式(15)表示的光學活性的米氮平或其鹽 的工序。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中，在工序11中，2-卣代-3-氰基吡啶是2-氯-3-氰基吡啶或2-溴-3-氰基 吡咬，堿為有機堿；在工序12中，還原劑是氫化二異丁基鋁、氫化二異丙基鋁或氫化 二己基鋁；在工序13中，還原劑是硼氬化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鋰； 在工序14中，環(huán)化通過酸處理進行。
9. 權(quán)利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌溱或其鹽是S體，式(15)表示的光學活性的米氮平或 其鹽是S體。
10. 權(quán)利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光學活性的 l-甲基-3-苯基哌溱或其鹽通過下述工序1 ~工序4制得工序1表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物反應 性的化合物或其鹽的工序，式中，W表示氨基的保護基，制造式(3)表示的光學活<formula>formula see original document page 8</formula>式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，*與前述同義，<formula>formula see original document page 8</formula>式中，Z1、 1^以及*與前述同義； 工序2從式(3)表示的光學活性的化合物或其鹽中除去保護基Z1，制造 式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽的工序，式中，1^以及*與前述同義； 工序3使式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，制造式(9)表 示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 8</formula>式中，*與前述同義； 工序4將式(9)表示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮或其鹽 進行還原，制造式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽 的工序。<formula>formula see original document page 8</formula>
11.權(quán)利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光學活性的 l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽通過下述工序5 ~工序7以及工序4制得 工序5使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反應 性衍生物與式(6)表示的肌氨酸化合物反應，制造式(7)表示的光 學活性的化合物或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，ZZ表示氨基的保護基，*與前述同義， H3CHNvC02R2 粉式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，Z2、 112以及*與前述同義； 工序6從式(7)表示的光學活性的化合物或其鹽中除去保護基Z2,制造 式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽的工序，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，112以及*與前述同義； 工序7將式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，制造式(9)表 示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮或其鹽的工序，式中，*與前述同義； 工序4將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮進行還 原，制造式(11)表示的光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其鹽的工序。
12.式(14 )表示的光學活性的1- ( 3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽的制造方法，其包括以下工序11~工序13:式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子， 工序11在堿存在下，將式(11)表示的光學活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或 其鹽與2-卣代-3-氰基吡啶進行縮合，制造式(12)表示的光學活性的 1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其鹽的工序，式中與前述同義, CH3式中 工序*與前述同義;用還原劑將式(12)表示的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)醫(yī)4畫 甲基-2-苯基哌溱或其鹽進行還原，制造式(13)表示的光學活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛或其鹽的工序，式中，*與前述同義； 工序13用還原劑將式(13)表示的光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛或其鹽進行還原，制造式(14)表示的光學活性的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽的工序。
13.式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽，式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
14. 權(quán)利要求13所述的化合物，其為S體。
15. 式(9，)表示的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮。
16. 權(quán)利要求15所述的化合物，其為S體。
17. 式(3)表示的化合物，式中，W表示氨基的保護基，I^表示可具有取代基的碳原子數(shù)1-6的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的 碳原子數(shù)7 ~ 12的芳烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
18. 權(quán)利要求17所述的化合物，其為S體。
19. 式(4)表示的化合物或其鹽，式中，Ri表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
20. 權(quán)利要求19所述的化合物或其鹽，其為S體。
21. 式(7)表示的化合物或其鹽， CH3<formula>formula see original document page 12</formula> (7)式中，22表示氨基的保護基，112表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的 碳原子數(shù)7~12的芳烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
22. 權(quán)利要求21所述的化合物，其為S體。
23. 式(8)表示的化合物或其鹽，式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
24. 權(quán)利要求23所述的化合物，其為S體。
25. 式(12)表示的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其鹽，式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
26. 權(quán)利要求25所述的化合物，其為S體。
27. 式(13)表示的光學活性的2- (4-曱基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛或其鹽，式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
28. 權(quán)利要求27所述的化合物，其為S體。
29. 式(11)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的制造 方法，其包括將式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二 酮進行還原，<formula>formula see original document page 13</formula>式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，<formula>formula see original document page 14</formula>(9)式中，*與前述同義。
30. 權(quán)利要求29所述的方法，其中還原通過使式(9)表示的光學 活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其鹽與金屬氫化物反應而進行。
31. 權(quán)利要求30所述的方法，其中金屬氫化物是氫化鋁鋰。
32. 權(quán)利要求29所述的方法，其中式(9)表示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮以及式(11)表示的光學活性的1-曱基-3-苯基哌溱均為S體。
33. 式(9)表示的光學活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮的制造方法，其包括使式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，<formula>formula see original document page 14</formula>(9)式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子； <formula>formula see original document page 14</formula>(4)式中，Ri表示可具有取代基的碳原子數(shù)l 6的烷基、可具有取代 基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12.的芳烷 基，*與前述同義。
34. 權(quán)利要求33所述的方法，其中環(huán)化通過選自加熱處理、減壓 處理、堿處理和酸處理中的至少一種處理進行。
35. 式(4)表示的光學活性的化合物或其鹽的制造方法，其包括 從式(3)表示的光學活性的化合物中除去保護基Z1，<formula>formula see original document page 15</formula>(3)式中，Z1表示氨基的保護基，R1表示可具有取代基的碳原子數(shù)1 ~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的 碳原子數(shù)7 ~ 12的芳烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，<formula>formula see original document page 15</formula>(4)式中，1^以及*與前述同義。
36.式(3)表示的光學活性的化合物或其鹽的制造方法，其包括 使式(1)表示的肌氨酸化合物或其羧基上的反應性衍生物與式(2) 表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物反應，<formula>formula see original document page 15</formula>式中，Zi表示氨基的保護基，<formula>formula see original document page 15</formula>(2)式中，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳 烷基，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子，式中各標記與前述同義。
37.式(9)表示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌溱-2, 5-二酮的制 造方法，其包括使式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽環(huán)化，(9)式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子， CH3<formula>formula see original document page 16</formula>式中，112表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取代 基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳烷 基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子。
38. 權(quán)利要求37所述的方法，其中環(huán)化通過選自加熱處理、減壓 處理、堿處理和酸處理中的至少一種處理進行。
39. 式(8)表示的光學活性的化合物或其鹽的制造方法，其包括從式(7)表示的光學活性的化合物中除去保護基Z2， CH3<formula>formula see original document page 16</formula>式中，22表示氨基的保護基，W表示可具有取代基的碳原子數(shù)1 ~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的 碳原子數(shù)7~12的芳烷基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子， <formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>式中，112以及*與前述同義。
40.式(7)表示的光學活性的化合物或其鹽的制造方法，其包括 使式(5)表示的光學活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反應性衍 生物與式(6)表示的肌氨酸化合物反應，式中，zz表示氨基的保護基，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，式中，112表示可具有取代基的碳原子數(shù)1~6的烷基、可具有取代 基的碳原子數(shù)3 ~ 7的環(huán)烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)7 ~ 12的芳烷式中，Z2、 112以及*與前述同義。
41.式(14 )表示的光學活性的1- ( 3-羥甲基-2-吡啶基)-4-曱基-2-苯基哌嗪或其鹽的制造方法，其包括用還原劑將式(13)表示的光學 活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛或其鹽進行還原，<formula>formula see original document page 17</formula>式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，<formula>formula see original document page 18</formula>(14)式中，*與前述同義。
42. 權(quán)利要求41所述的方法，其中還原劑是硼氫化鈉。
43. 式(13)表示的光學活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛或其鹽的制造方法，其包括用還原劑將式(12)表示的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽進行還原， <formula>formula see original document page 18</formula>(12)式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子<formula>formula see original document page 18</formula>(13)式中，*與前述同義。
44. 權(quán)利要求43所述的方法，其中還原劑是氫化二異丁基鋁。
45. 式(12)表示的光學活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其鹽的制造方法，其包括在堿存在下將式(11)表示的光 學活性的l-甲基-3-苯基哌溱或其鹽與2-卣代-3-氰基吡啶縮合，<formula>formula see original document page 18</formula> 式中，*表示標記的碳原子是不對稱碳原子，<formula>formula see original document page 19</formula>式中，*與前述同義。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(11)表示的光學活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的制造方法，其包括以下工序1～工序4、或者包括以下工序5～工序7以及工序4，還提供經(jīng)由該方法制造光學活性的米氮平的方法。
文檔編號C07C271/00GK101312955SQ20068004313
公開日2008年11月26日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者前田比呂志, 松井浩三, 板谷信重 申請人:住友化學株式會社