專利名稱：：胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途的制作方法胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途本專利申請(qǐng)要求2005年11月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/737,783的權(quán)益。本發(fā)明涉及作為胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的化合物、和其藥物組合物，和這些化合物和組合物在人體或動(dòng)物體中的治療用途。本發(fā)明化合物對(duì)于胰高血糖素受體顯示了高親合性和選擇性的結(jié)合能力，并因此可用于治療對(duì)胰高血糖素受體調(diào)節(jié)敏感的病癥，例如糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)等等。胰高血糖素是關(guān)鍵激素藥物，其和胰島素協(xié)作，介導(dǎo)血液中葡萄糖量的體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)。胰高血糖素主要通過(guò)刺激某些細(xì)胞(在這些之中肝細(xì)胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降時(shí)釋放葡萄糖。胰高血糖素的作用與胰島素的作用相反，每當(dāng)血糖水平升高時(shí)，胰島素刺激細(xì)胞以接納并儲(chǔ)存葡萄糖。胰高血糖素和胰島素兩者都是肽類激素。胰高血糖素在胰腺的a胰島細(xì)胞中產(chǎn)生，而胰島素在卩胰島細(xì)胞中產(chǎn)生。胰高血糖素通過(guò)與其受體結(jié)合并活化其受體而發(fā)揮其作用，其受體為7-跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體家族的胰高血糖素-分泌素分枝的一個(gè)成員。受體通過(guò)將導(dǎo)致cAMP水平增加的腺苷酸環(huán)化酶第二信使系統(tǒng)活化而起作用。胰高在^組成活i(即，在沒(méi)有激動(dòng)劑情況下的口活性)。充當(dāng)反向激動(dòng)劑的化合物可以抑制這種活性。糖尿病是葡萄糖代謝作用的常見(jiàn)病癥。該疾病特征為高血糖癥，并且可以分類為胰島素依賴形式的I型糖尿病、非胰島素依賴性的II型糖尿病。I型糖尿病患者是高血糖癥和低胰島素血癥的，并且對(duì)于這種形式疾病的常規(guī)治療是提供胰島素。然而在某些I型或II型糖尿病患者中，已經(jīng)顯示了促進(jìn)高血糖癥狀況的絕對(duì)或相對(duì)升高的胰高血糖素水平。在健康的對(duì)照動(dòng)物以及在I型和II型糖尿病的動(dòng)物模型中，用選擇性和特異性抗體除去循環(huán)的胰高血糖素已經(jīng)導(dǎo)致了血糖水平的降低。胰高血糖素受體同型缺失的小鼠表現(xiàn)出增加的葡糖耐量。同樣，使用反義寡核苷酸對(duì)胰高血糖素受體表達(dá)進(jìn)行抑制可以在db/db小鼠中改善糖尿病綜合癥。這些研究說(shuō)明，胰高血糖素的抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖癥常規(guī)治療的有效輔助。可以通過(guò)提供拮抗劑或反向激動(dòng)劑，即抑制或防止組成性的或胰高血糖素導(dǎo)致的胰高血糖素受體介導(dǎo)的響應(yīng)的物質(zhì)，來(lái)抑制胰高血糖素的作用。一些出版物公開(kāi)了據(jù)說(shuō)可以充當(dāng)胰高血糖素拮抗劑的肽。肽類激素的肽拮抗劑常常是有效的；然而通常已知它們不能口服，因?yàn)橥ㄟ^(guò)生理學(xué)的酶可以降解并產(chǎn)生不良的體內(nèi)分布。因此，適于口服的肽類激素的非肽拮抗劑通常是優(yōu)選的。近年來(lái)，大量出版物已經(jīng)報(bào)道了可在胰高血糖素受體中起作用的非肽藥劑。例如WO03/048109、WO2004/002480和Kurukulasuriya等人，"Biarylamideglucagonreceptorantagonists"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,第14巻，第9期，第2047-2050頁(yè)，2004分別公開(kāi)了據(jù)稱具有胰高血糖素受體拮抗劑活性的非肽化合物。盡管治療與胰高血糖素有關(guān)的疾病的方法^[艮多，但現(xiàn)行的治療方法具有一種或多種不足，包括不良的或不完全的效果、無(wú)法接受的副作用和對(duì)于某些患者人群的禁忌癥。因此，還存在使用替代方案或改進(jìn)的藥物來(lái)提高治療效果的需要，這些藥物可以調(diào)節(jié)胰高血糖素受體活性并且治療可以受益于胰高血糖素受體調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了對(duì)于胰高血糖素受體具有高親和性、選擇性和有效抑制活性的新的類別的化合物而為本領(lǐng)域提供了這種貢獻(xiàn)。本發(fā)明在具體的結(jié)構(gòu)和其活性方面是獨(dú)特的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl和R2獨(dú)立地為-H或-卣素；R3為-(CrCs)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C3-C"7)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(C3-C)環(huán)烷基、或-(C3-C7)環(huán)烷基-(C廣C6)烷基(任選被1-3個(gè)閨素取8R4和R5獨(dú)立地為-H、-卣素、-羥基、羥曱基、-CN、-((^-07)烷氧基、-(。2-。7)烯基、或-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)；R9一R6為-H、-囟素或、R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H、-卣素、-(C廣C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(CVQO烷氧基、-(CrC7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10、或-0(C2-C7)烯基；R9獨(dú)立地為-H、-卣素、-CN、-(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-〇((:2-。7)烯基、-((^-(33)烷氧基(任選被1-3個(gè)卣素取代)，或-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)，并且R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-氫或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個(gè)囟素取代)。本發(fā)明提供用作胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明此外提供相對(duì)于GLP-1受體為胰高血糖素受體選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明此外提供藥物組合物，其包括式I化合物或其藥學(xué)的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明此外提供使用這些化合物和組合物在對(duì)胰高血糖素受體的調(diào)節(jié)敏感的病癥的治療中的應(yīng)用，所述病癥例如糖尿病以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如此處所詳述的式I化合物。雖然本發(fā)明全部化合物有用，某些化合物特別重要并是優(yōu)選的。以下列舉列出了幾組優(yōu)選化合物。應(yīng)當(dāng)能夠理解的是，每個(gè)列舉可以與其它列舉相結(jié)合以產(chǎn)生其它此處所述的優(yōu)選實(shí)施方案組。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如此處所詳述的式I化合物，其中Rl和R2為-H;R3為-(d-C8)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C3-Q)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(CVC6)環(huán)烷基、或-(CVC6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取R4和R5獨(dú)立地為-H、-囟素或-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)；、8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H、-卣素、-(C廣C3)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(d-C3)烷氧基；和R9獨(dú)立地為-H、-卣素、或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如此處所詳述的式I化合物，其中Rl和R2為-H;R3為-(C廣C8)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(C廣C6)烷基-(C3-Cs)環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取R4和R5獨(dú)立地為-H、-卣素或-CHg(任選被1-3個(gè)卣素取代)；R7—R9,R6為、R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H或-卣素；和R9獨(dú)立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)面素取代)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被l-3個(gè)鹵素取代)、-(<33《6)環(huán)烷基、-(CH^V^基-((VC6)環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)；R4和R5為-CH3(任選被1-3個(gè)卣素取代)，并且每個(gè)占據(jù)R6所連R7R9一接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置；R6為\R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8為-H;并且R9獨(dú)立地為-(C-C6)烷基(任選被l-3個(gè)卣素取代)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或卣素；R3為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3-三氟丙基、4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨(dú)立地為氫、曱基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟甲基、-CN、甲氧基、羥曱基、4-曱基戊氧基、或戊氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟曱基、乙?；?、2-甲基丙基、曱氧基、環(huán)己基或三氟甲氧基；R9為氫、溴、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基或異丙基。提供了本發(fā)明其它實(shí)施方案，其中如上所述每個(gè)實(shí)施方案另外如以下優(yōu)選所述進(jìn)一步限定。特別地，以下每一優(yōu)選獨(dú)立地與上述每個(gè)實(shí)施方案組合，并且特定組合提供優(yōu)選中所述變量根據(jù)優(yōu)選進(jìn)一步限定的另一實(shí)施方案。優(yōu)選Rl為-H。優(yōu)選Rl為氟。優(yōu)選Rl為氯。優(yōu)選R2為-H。優(yōu)選R2為氟。優(yōu)選R2為氯。優(yōu)選R1和R2為-H。優(yōu)選Rl為氟并且R2為氟。優(yōu)選R3為-(C廣C8)烷基(任選被1-3個(gè)囟素取代)。優(yōu)選R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二曱基丁基、2-曱基丙基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。優(yōu)選R3為異丙基、丁基、叔丁基、3-曱基-丁基、戊基、3，3-二曱基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。優(yōu)選R3為異丙基、3-甲基-丁基、三氟丙基或4-三氟丁基。優(yōu)選R3為-(C3-C7)環(huán)烷基。優(yōu)選R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選R3為環(huán)丙基。優(yōu)選R3為環(huán)丁基。優(yōu)選R3為環(huán)戊基。優(yōu)選R3為環(huán)己基。優(yōu)選R3為-(d-Q)烷基-(CrC7)環(huán)烷基。優(yōu)選R3為-(C廣C3)烷基-(CrQ)-環(huán)烷基。優(yōu)選R3為-(d-C3)烷基-環(huán)丙基。優(yōu)選R3為-(d-。3)烷基-環(huán)丁基。優(yōu)選R3為-(d-C3)烷基-環(huán)戊基。優(yōu)選R3為-(C1-C3)烷基-環(huán)己基。優(yōu)選R3為-(CrC7)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)丙基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)丁基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)戊基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)己基-(CrC6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R4為-H、-卣素、-羥基、羥曱基、或(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)。優(yōu)選R4為-H、-卣素、或-(d-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)。優(yōu)選R4為-H、-卣素或-(^13。優(yōu)選R4為-H。優(yōu)選R4為氟、氯或溴。優(yōu)選R4為-CH3。優(yōu)選R5為-H、-鹵素、-羥基、羥曱基或-((^-〇6)烷基(:任選被1-3個(gè)鹵素取代)。優(yōu)選R5為-H、-鹵素、或-(d-C3)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)。優(yōu)選R5為-H、-鹵素或-CHg。優(yōu)選R5為-H。優(yōu)選R5為氟、氯或溴。優(yōu)選R5為-CH3。優(yōu)選R4和R5為-H。優(yōu)選R4為卣素并且R5為-H。優(yōu)選R4為-H并且R5為-CHg。優(yōu)選R4和R5為-013。優(yōu)選R4和R5為-CHg并且每個(gè)占據(jù)R6所連接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置。優(yōu)選R6為-H。優(yōu)選R6為-卣素。優(yōu)選R6為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)。優(yōu)選R7為-卣素、-(CrC6)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(d-Q)烷氧基、-((:3-(:7)環(huán)烷基、-c(o)rio、-coorio、-oc(o)rio、-os(o)2rio、畫(huà)sr10、-s(o)r10、-s(0)2r10、或-0(。2-07)烯基。優(yōu)選r7為-卣素、-(c1-c6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、或-(C1-C6)烷氧基。優(yōu)選R7為-H或-鹵素。優(yōu)選R7為-H。優(yōu)選R8為-卣素、-((31-0:6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C廣C6)烷氧基、-((33-(37)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、七!110、畫(huà)3(0)尺10、-3(0)21110、或-0(0:2-。7)烯基。優(yōu)選尺8為-卣素、-(Cl-C6)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、或-(Cl-C6)烷氧基。優(yōu)選R8為-H或-鹵素。優(yōu)選R8為-H。優(yōu)選R7為-H并且R8為-H。占優(yōu)選R6為R8R7為-H并且R8為-H。其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的優(yōu)選R9為-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)囟素取代)。優(yōu)選R9為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、3-曱基-丁基、戊基、己基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、4-曱基戊基、2,2-二曱基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。優(yōu)選R9為異丙基、叔丁基或三氟曱基。占優(yōu)選R6為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的R7為-H并且R8為-H,并且R9為異丙基、叔丁基或三氟甲基。R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地優(yōu)選為-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取本發(fā)明此外的實(shí)施方案包括式XI至X5的化合物。本發(fā)明另外的實(shí)施方案涉及用于制備式I或X1至X5的胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的任何新的中間體的制備。表1結(jié)構(gòu)式編號(hào)結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由于其與胰高血糖素受體的相互作用，本發(fā)明化合物用于治療許多病癥和疾病，在這些疾病和病癥中，與胰高血糖素受體的相互作用是有益的。此處將這些疾病和病癥定義為"糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)胰高血糖4受體介導(dǎo)信號(hào)的介入，本領(lǐng);或技術(shù)人員能夠鑒別、'糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)，，。因此該化合物可用于例如預(yù)防、治療或減輕內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥或相關(guān)的癥狀或后遺癥，同時(shí)降4氐和/或消除一種或多種與現(xiàn)行治療有關(guān)的不必要的副作用。"糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)，，包括但不限于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、P-細(xì)胞靜止(P-cellrest)、通過(guò)恢復(fù)第一相響應(yīng)而提高的p-細(xì)胞功能、膳食高血糖癥、防止細(xì)胞凋亡、空腹葡萄糖受損(IFG)、代謝性綜合癥、低血糖、高/低鉀血癥、正常化胰高血糖素水平、提高的LDL/HDL比例、減食(reducingsnacking)、進(jìn)食障礙、失重、多嚢卵巢綜合癥(PCOS)、由于糖尿病引起的肥胖癥、成人中潛在的自身免疫糖尿病(LADA)、胰島炎、胰島移植、兒科糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥(diabeticlatecomplication)、孩i/大量白蛋白尿(micro/macroalbuminuria)、腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、糖尿病性足潰瘍、由于給予胰高血糖素引起的腸運(yùn)動(dòng)性降低、短腸綜合征、止瀉、增加胃分泌、降低血流量、勃起功能障礙、青光眼、術(shù)后緊張、改善由局部缺血之后的血流再灌注所引起的器官組織損傷、缺血性的心臟損傷、心臟功能不全(heartinsufficiency)、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律不齊、早亡、抗細(xì)胞凋亡、創(chuàng)傷愈合、葡萄糖耐量受損(IGT)、胰島素耐受綜合癥、綜合癥X、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥包括動(dòng)脈粥樣硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血壓癥、心臟肥大、腸胃失調(diào)、肥胖癥、由于肥胖癥所引起的糖尿病、糖尿病性血脂異常等等。此外，本發(fā)明提供式I化合物、或其藥用鹽、或包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物用于抑制胰高血糖素受體；用于抑制哺乳動(dòng)物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；用于降低哺乳動(dòng)物中的血糖水平；用于治療由于過(guò)量的胰高血糖素引起的疾病；用于治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)；和用于治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防性和治療性給予式I的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其藥用鹽的用途用于制備抑制胰高血糖素受體的藥物；用于制備抑制哺乳動(dòng)物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的藥物；用于制備降低哺乳動(dòng)物中的血糖水平的藥物；用于制備治療由于過(guò)量的胰高血糖素引起的疾病的藥物；用于制備治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)的藥物；和用于制備預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適宜的創(chuàng)傷愈合的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療哺乳動(dòng)物中由過(guò)量胰高血糖素引起的病癥的方法；在哺乳動(dòng)物中抑制胰高血糖素受體的方法；在哺乳動(dòng)物中抑制胰高血糖素介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的方法；在哺乳動(dòng)物中降低血糖水平的方法；在哺乳動(dòng)物中治療糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)的方法；預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適宜的創(chuàng)傷愈合的方法；所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥胰高血糖素受體抑制量的式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物適合用于抑制胰高血糖素受體；適合用于抑制胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；適合用于降低哺乳動(dòng)物中的血糖水平；適合用于治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)；和適合用于預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明化合物或其鹽進(jìn)一步提供了用于鑒別患有胰高血糖素受體缺陷的患者的診斷試劑，作為療法以增加胃酸分泌和逆轉(zhuǎn)由于胰高血糖素給予所造成的腸活動(dòng)性降低。本發(fā)明還提供了用于治療病癥或疾病的方法，在這些病癥或疾病中，胰高血糖素拮抗作用是有益的，該方法包括向需要的患者給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療任何胰高血糖素介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療高血糖癥的藥物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備在哺乳動(dòng)物中降低血糖的藥物。本發(fā)明化合物在禁食和飯后階段可有效用于降低血糖。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療IGT的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療II型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由IGT發(fā)展為II型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由非胰島素必需型ii型糖尿病發(fā)展為胰島素必需型n型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療I型糖尿病的藥物組合物。這種治療通常伴有胰島素療法。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療肥胖癥的藥物組合物。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療脂類代謝障礙的藥物組合物。在本發(fā)明更加進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙的藥物組合物。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物對(duì)患者的治療與飲食和/或鍛煉結(jié)合。在本發(fā)明另外的方面，本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性物質(zhì)以任何合適的比例結(jié)合給藥。這種另外的活性物質(zhì)可選自例如抗糖尿病藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、用于治療由糖尿病引起的或者與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥物，以及用于治療由肥胖癥引起的或者與肥胖癥有關(guān)的并發(fā)癥和障礙的藥物。以下列表列出了幾組組合。能夠理解的是，每種列舉藥劑可以與其它列舉藥劑組合以產(chǎn)生其它組合。因此在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗糖尿病藥組合給藥。合適的抗糖尿病藥藥劑包括胰島素、胰島素類似物和衍生物，例如以下文獻(xiàn)中公開(kāi)的那些，EP792290(NovoNordiskA/S),例如NeB29々四?；鵧es(B30)人胰島素，EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S),例如AspB28人胰島素，US5,504，188(EliLilly),例如LysB28ProB29人胰島素，EP368187(Aventis)，例如Lantus⑧，本文引入其全部作為參考，GLP-1和GLP-1衍生物，例如公開(kāi)在WO98/08871(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，以及口服活性降血糖藥劑?？诜钚越笛撬巸?yōu)選包括咪唑啉類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噹二唑烷二酮類(oxadiazolidinediones)、蓬唑烷二酮類、胰島素增敏劑、胰島素促泌劑，例如格列美脲、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于卩-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如鉀通道開(kāi)放劑，例如公開(kāi)在W097/26265、WO99/03861和WO00/37474(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，或者米格列奈，或者鉀通道阻斷劑，例如BTS-67582,那格列奈，GLP-1拮抗劑、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、PTPase(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑、糖原異生和/或糖原分解的刺激作用所涉及的肝臟酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、葡糖激酶(GK)的活化劑，例如公開(kāi)在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman誦LaRoche)中的那些或者公開(kāi)在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文引入作為參考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑、改變脂類代謝的化合物，例如抗血脂藥，例如HMGCoA抑制劑(抑制素)，降低食物攝入的化合物、PPAR(過(guò)氧化物酶體增生-活化受體)配體，包括PPAR陽(yáng)a、PPAR畫(huà)y和PPAR曙5亞型，和RXR(類視色素X受體)激動(dòng)劑，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物組合給藥，例如N""-十四?；鵧es(B30)人胰島素、AspB"人胰島素、Lys咖Pro肪人胰島素、Lantus,或者包括這些中的一種或多種的混合制劑。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與下列組合給藥磺酰脲，例如格列本脲、格列吡溱、甲苯磺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、才各列美脲、才各列齊特(glicazide)和才各列本脲。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合給藥。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸類例如瑞;f各列奈或那格列奈組合給藥。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與噻唑烷二酮胰島素增敏劑組合給藥，所述胰島素增敏劑例如曲格列酮、噻格列酮、piolitazone、羅格列酮、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174,或者公開(kāi)在WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy，sResearchFoundation)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素增敏劑組合給藥，所述胰島素增敏劑例如GI262570、YM-440、MCC-555、JTT國(guó)501、AR誦H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公開(kāi)在WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中的化合物，例如ragaglitazar(NN622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy，sResearchFoundation),和公開(kāi)在WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(NovoNordiskA/S)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖組合給藥。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于P-細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的藥劑例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡。秦、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈組合給藥。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與那格列奈組合給藥。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗血脂藥或抗高血脂藥組合給藥，抗血脂藥或抗高血脂藥例如消膽胺、考來(lái)替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、普羅布考、右旋曱狀腺素、非諾貝特或阿托伐他汀。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與降低食物攝入的化合物組合給藥。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與下列組合二曱雙胍和磺酰脲例如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；瑞格列奈和二甲雙胍，阿卡波糖和二甲雙胍；石黃酰脲類、二甲雙胍和曲;f各列酮；胰島素和石黃酰脲類；胰島素和二曱雙胍；胰島素、二曱雙胍和磺酰脲類；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀；等等。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑組合給藥。這些藥劑可以選自CART(可卡因安非他明的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄)激動(dòng)劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4((促)黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)劑、MC3((促)黑皮質(zhì)素3)激動(dòng)劑、食欲素拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF(促皮質(zhì)釋放素)激動(dòng)劑、CRFBP(促皮質(zhì)釋放素結(jié)合蛋白)拮抗劑、優(yōu)洛可定(urocortiin)激動(dòng)劑、卩3腎上腺素能的激動(dòng)劑例如CL-316243、AJ-9677、GW畫(huà)0604、LY362884、LY377267或AZ-40140MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、MCH(黑素細(xì)胞-濃集激素)拮抗劑、CCK(縮膽嚢素)激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀、賽樂(lè)特或西酞普蘭，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合5-羥色胺和去曱腎上腺素能化合物、5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、加拉寧(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)因子例如催乳素或胎盤(pán)催乳質(zhì)、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP2或3(去偶合蛋19白2或3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過(guò)氧化物酶體增生-活化受體)調(diào)節(jié)劑、RXR(類視色素X受體)調(diào)節(jié)劑、TR(3激動(dòng)劑、AGRP(刺豚鼠相關(guān)蛋白質(zhì))抑制劑、H3組胺拮抗劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如阿索開(kāi)(axokine))、大麻素受體拮抗劑例如CB-1(例如利莫那班)。在另一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為右旋安非他明或安非他明。在另一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為瘦素。在另一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為芬氟拉明或exfenfluramine。在又一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為西布曲明。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為奧利司他。在另一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑為馬吲哚或芬特明。在又一實(shí)施方案中，抗肥胖藥劑藥劑為苯甲曲。秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓藥組合給藥。抗高血壓藥的實(shí)例為p-阻斷劑例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，SCE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻斷劑例如尼非地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫萆和維拉帕米，和a-阻斷劑例如多沙唑"秦、烏拉地爾、哌唑,和特拉唑"秦。本發(fā)明化合物可以與FAS抑制劑組合給藥。本發(fā)明化合物可以與下列組合給藥化學(xué)解偶聯(lián)劑、激素敏感的脂肪酶抑制劑、咪唑啉、ll-卩-幾甾醇脫氪酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶活化劑、AMPK活化劑、免疫抑制藥物、煙酰胺、ASIS、抗雄激素或羧肽酶抑制劑。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與飲食和/或鍛煉、一種或多種上述化合物圍之內(nèi)。用于此處所述的化合物、組合物和方法中的常規(guī)術(shù)語(yǔ)具有它們的通常含義。貫穿本申請(qǐng)，下列術(shù)語(yǔ)具有指明的含義。"GLP-r是指胰高血糖素樣肽i。術(shù)語(yǔ)"指胰高血糖素受體"是指與胰高血糖素特定地相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號(hào)的一種或多種受體。術(shù)語(yǔ)"GLP-1受體"是指與胰高血糖素樣肽1特定地相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號(hào)的一種或多種受體。術(shù)語(yǔ)"胰高血糖素受體拮抗劑"是指在響應(yīng)胰高血糖素中具有阻斷CAMP產(chǎn)生能力的本發(fā)明的化合物。術(shù)語(yǔ)"胰高血糖素受體反向激動(dòng)劑，，是指具有抑制胰高血糖素受體基本活性能力的本發(fā)明化合物。術(shù)語(yǔ)"選擇性"拮抗劑或反向激動(dòng)劑是指與對(duì)于GLP-1受體的親和性相比較，對(duì)于胰高血糖素受體具有更大親和性的化合物。在本發(fā)明通式中，常規(guī)化學(xué)術(shù)語(yǔ)具有它們的通常含義。例如"囟素"或"囟代"是指氟、氯、溴或碘。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和構(gòu)型的那些烷基。正如此處使用的那樣，"(d-C3)烷基"是一至三個(gè)碳原子，例如曱基、乙基、丙基、正丙基、異丙基等等及其支鏈或異構(gòu)形式，并且任選可以被一至三個(gè)囟素或指明數(shù)目的本文列舉的實(shí)施方案中列出的取代基取代。"d-C6烷基"是一至六個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、異戊基、己基等等，及其支鏈或異構(gòu)形式，并且任選可以被一至三個(gè)卣素或指明數(shù)目的本文列舉的實(shí)施方案中列出的取代基取代。"CrC8烷基"是一至八個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等，及其支鏈或異構(gòu)形式，并且如本文列舉的實(shí)施方案中列出的那樣可以任選^皮一至三個(gè)囟素取代。術(shù)語(yǔ)"(CrC7)環(huán)烷基"是指含有一個(gè)或多個(gè)3-7個(gè)碳原子的環(huán)的飽和或部分飽和的碳環(huán)。(C3-C7)環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)"(d-C6)烷氧基"表示通過(guò)氧橋連接的一至七個(gè)碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。術(shù)語(yǔ)"(d-C7)烷氧基，，表示通過(guò)氧橋連接的一至七個(gè)碳原子的烷基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等，并且如本文列舉的實(shí)施方案中列出的那樣可以任選被三個(gè)鹵素取代。術(shù)語(yǔ)"(C2-C7)烯基"是指在沿著鏈的任一點(diǎn)存在至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二至七個(gè)碳原子的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等等，并且如本文列舉的實(shí)施方案中列出的那樣可以任選被一至三個(gè)囟素取代。此處使用的術(shù)語(yǔ)"任選被取代的"或者"任選的取代基"是指所述基團(tuán)既可以是未取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)所述取代基取代。當(dāng)所述基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，取代基可以相同或不同。此外，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"、"獨(dú)立地是"和"獨(dú)立地選自"時(shí)，是指所述基團(tuán)可以相同或不同。某些本文定義的術(shù)語(yǔ)可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不只一次，并且這樣出現(xiàn)時(shí)，各個(gè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)該是與其它術(shù)語(yǔ)相互獨(dú)立定義的。術(shù)語(yǔ)"患者"包括人類和非人類的動(dòng)物，例如陪伴動(dòng)物(狗和貓等)和家畜動(dòng)物。家畜動(dòng)物是用于食物生產(chǎn)而喂養(yǎng)的動(dòng)物。反芻動(dòng)物或"反芻咀嚼"動(dòng)物例如牛、公牛、小母牛、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊?yàn)榧倚蟮睦印＜倚蟮钠渌鼘?shí)例包括豬和鳥(niǎo)禽(家禽)，例如小雞、鴨、火雞和鵝。家畜的其它實(shí)例包括水產(chǎn)養(yǎng)殖中的魚(yú)、貝和曱殼類動(dòng)物。還包括用于食物生產(chǎn)的動(dòng)物，例如鱘魚(yú)、水牛和平胸類鳥(niǎo)(例如食火鳥(niǎo)、美洲鴕或鴕鳥(niǎo))。待治療的患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人。術(shù)語(yǔ)"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)"包括通過(guò)哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受體活性的各種響應(yīng)。例如"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)"包括但不限于在對(duì)于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受體活性的響應(yīng)中從肝臟或其它細(xì)胞中釋放葡萄糖。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易鑒別通過(guò)胰高血糖素受體活性介導(dǎo)的其它細(xì)胞反應(yīng)，例如在細(xì)胞與有效劑量胰高血糖素接觸后，通過(guò)觀測(cè)響應(yīng)性細(xì)胞端點(diǎn)的變化。此處使用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括它們的通用含義，即為了預(yù)防、阻止、抑制、緩和、改善、減緩、中止、延遲或逆轉(zhuǎn)本文所述的疾病、障礙或病理學(xué)病癥的進(jìn)展和嚴(yán)重程度的目的而管理和護(hù)理患者，包括癥狀或并發(fā)癥的減輕或去除，或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。"組合物"是指藥物組合物，并且擬包括含有活性成分和組成載體的惰性成份的藥品，活性成分包括式I化合物。因此，本發(fā)明藥物組合物包含通過(guò)混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的任何組合物。術(shù)語(yǔ)"合適的溶劑"是指任何溶劑或溶劑的混合物，其對(duì)于所進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，可充分溶解反應(yīng)物得到一種介質(zhì)，在介質(zhì)內(nèi)可實(shí)現(xiàn)所需要的反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)"單位劑型，，是指對(duì)于人類患者及其它非人類動(dòng)物適合作為單一劑量的物理分散單位，每個(gè)單位含有預(yù)定數(shù)量的、預(yù)計(jì)產(chǎn)生所需要的治療效果的、與合適的藥學(xué)載體結(jié)合的活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物可以是手性的，并且不論以純的或者部分純的、或外消旋混合物形式存在的所有對(duì)映體均擬包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，當(dāng)雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)系或一個(gè)以上不對(duì)稱中心或者限定可旋轉(zhuǎn)性的鍵存在于分子中時(shí)，可以分子非對(duì)映體存在。以單獨(dú)的、純的或部分純化的非對(duì)映體或其混合物形式存在的所有非對(duì)映體均擬包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明某些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式均擬包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映體以及其它立體異構(gòu)體。這些變化包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。式I的化合物，當(dāng)以非對(duì)映體混合物的形式存在時(shí)，可以通過(guò)例如由合適的溶劑例如曱醇或乙酸乙酯或其混合物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶而分離成對(duì)映體的非對(duì)映體對(duì)。因此得到的對(duì)映體對(duì)可以通過(guò)常規(guī)方法，例如通過(guò)利用光學(xué)活性的酸作為拆分試劑而分離成獨(dú)立的立體異構(gòu)體?；蛘?，式I的化合物的任何對(duì)映體可以通過(guò)立體有擇合成使用已知構(gòu)型的旋光純的起始原料或試劑或通過(guò)對(duì)映選擇性合成來(lái)獲得。此處使用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體富集"是指與其它對(duì)映體相比較，一種對(duì)映體量的增加。表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)映體富集的便利方法是對(duì)映體過(guò)量的概念，或"ee，，，其使用以下方程式可以求出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Ei是第一個(gè)對(duì)映體的量，ES是第二個(gè)對(duì)映體的量。因此，如果兩個(gè)對(duì)映體的初始比值為50:50，例如存在于外消旋混合物中，獲得了足以產(chǎn)生70:30的最終比例的對(duì)映體富集，則相對(duì)于第一個(gè)對(duì)映體，ee是40%。然而，如果最終比例為90:10，則相對(duì)于第一個(gè)對(duì)映體ee為80%。優(yōu)選大于90。/。的ee,最優(yōu)選大于95。/。的ee,并且最優(yōu)選大于99%的ee。對(duì)映體富集可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員4吏用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法，例如帶有手性柱的氣相或高效液相色譜法容易地確定。合適的手性柱、洗脫液和為實(shí)現(xiàn)對(duì)映體分離所必需的條件的選自在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。此外，式I化合物特定的立體異構(gòu)體和對(duì)映體可使用眾所周知的技術(shù)和方法由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員制備，例如J.Jacques等人在"Enantiomers,Racemates,andResolutions,"JohnWileyandSons,Inc.,1981,、E丄.Eliel和S.H.Wilen,"StereochemistryofOrganicCompounds,"(Wilev-Interscience1994)以及1998年4月29日公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)EP-A-838448中公開(kāi)的那些。拆分的實(shí)例包括重結(jié)晶方法或手性色語(yǔ)分離法。除非另有說(shuō)明，標(biāo)明為"異構(gòu)體1"的化合物是從手性色鐠柱中洗脫出來(lái)的第一個(gè)異構(gòu)體，而"異構(gòu)體2"是第二個(gè)。通常，當(dāng)術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)的"用作形容詞時(shí)，是指對(duì)于活性生物體基本上是無(wú)毒的。例如，此處使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)鹽，，是指式I化合物的鹽，其對(duì)活性生物體基本上無(wú)毒。例如參見(jiàn)Berge,S.M,Bighley,L.D.，和Monkhouse,D.C.,"PharmaceuticalSalts,"/.尸/z"rm.66:1,1977。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽和制備它們的常見(jiàn)方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知。例如參見(jiàn)P.Stahl等人，"HandbookOfPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,"(VCHA/Wiley-VCH,2002);Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,"PharmaceuticalSalts,"J.尸/za,肌Scz"66:1,1977。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，給藥時(shí)，其在成為藥理學(xué)活性物質(zhì)之前通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化。這些前藥通常為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。合適的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法在例如"DesignofProdrugs",編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985中作出了描述。一些在下面列出的方法和方案圖中進(jìn)行了說(shuō)明。制備式I化合物所需要步驟的具體順序取決于待合成的具體化合物、原料化合物和取代部分的相對(duì)傾向。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，試劑或起始原料容易得到，并且對(duì)于不可商購(gòu)的，按照本領(lǐng)域通常采用的標(biāo)準(zhǔn)方法、以及下面列出的各種方法和方案，由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易合成。為了更好地解釋本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用，提供以下方案、制備、實(shí)施例和方法，并且無(wú)論如何不應(yīng)將其解釋為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在沒(méi)有離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改進(jìn)。在說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物表示與本發(fā)明有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。方案、制備、實(shí)施例和方法中的進(jìn)行反應(yīng)的最佳時(shí)機(jī)可通過(guò)常規(guī)的色譜技術(shù)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展來(lái)確定。此外，優(yōu)選本發(fā)明的反應(yīng)在惰性氣氛例如氬氣或者尤其是在氮?dú)庵羞M(jìn)行。溶劑的選擇通常不是關(guān)鍵的，只要所24采用的溶劑對(duì)于進(jìn)行中的反應(yīng)是惰性的，并且足以溶解反應(yīng)物以實(shí)現(xiàn)所需要的反應(yīng)。優(yōu)選分離并純化化合物，而后在隨后的反應(yīng)中使用。某些化合物可以在其形成期間從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來(lái)，而后通過(guò)過(guò)濾收集，或者可以通過(guò)提取、蒸發(fā)或潷析來(lái)除去反應(yīng)溶劑。如果需要的話，可通過(guò)普通技術(shù)例如重結(jié)晶或者固體載體例如硅膠或者氧化鋁色譜將式I的中間體和最終產(chǎn)物進(jìn)一步純化。熟練技術(shù)人員將理解，不是所有的取代基都與所有的反應(yīng)條件合適。這些化合物可以在合成過(guò)程中的方便時(shí)刻通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行保護(hù)或者修飾。除非另有說(shuō)明，用于方案、制備、實(shí)施例和方法中的術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)具有它們的通常含義。例如此處使用的術(shù)語(yǔ)具有標(biāo)明的含義"min"是指分鐘；"h"或"hr"是指小時(shí)；"TLC"是指薄層色語(yǔ)；"HPLC"是指高效液相色鐠法；"Rf，是指保留因子；"Rt"是指保留時(shí)間；"5，，是指從四曱基硅烷低場(chǎng)的百萬(wàn)分之一；"MS"是指質(zhì)譜；"MS(ES)"是指電噴霧質(zhì)譜；"UV"是指紫外分光法；"HNMR"是指質(zhì)子核磁共振波譜法。此外，"RT，，是指室溫；"DEAD"是指偶氮二羧酸二乙酯；"PPh3，，是指三苯基膦；"ADDP"是指U'-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶；"PBU3"是指三丁基膦；"OTF"是指三氟甲磺酸酯；"LAH"是指氫化鋁鋰；"DIBAL-H"是指氫化二異丁基鋁；"K0tBu"是指叔丁醇鉀；"THF，，是指四氫呋喃；"TBP"是指三丁基膦；"EDCI"是指l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基羰二酰胺鹽酸鹽；"DMAP"是指二甲氨基吡啶；"HNMe(OMe)"是指N,N-二甲基羥氨；"CDMT"是指2-氯-4,6-二曱氧基-[l,3,5]-三。秦；"NMM"是指N-曱基嗎啉；"DCM"是指二氯曱烷；"DMSO"是指二曱亞砜；"Et3N，，是指三乙胺；"DMF"是指二甲基甲酰胺；"Et，，在結(jié)構(gòu)式中是指乙基，例如Et20是指二乙醚，并且EtOAc是指乙酸乙酯；"PyBOP"是指溴-三-吡咯烷子基-轔六氟磷酸鹽；"Me"是指曱基，如MeOH是指甲醇；"Pd/C"是指10%鈀/炭。除非另有說(shuō)明，異構(gòu)體1是指從手性分離中洗脫出來(lái)的第一個(gè)異構(gòu)體，異構(gòu)體2是指從手性分離中洗脫出來(lái)的第二個(gè)異構(gòu)體。一般方案本發(fā)明全部化合物可例如通過(guò)方案和/或以下制備和實(shí)例中所述的合成路線化學(xué)制備。然而，以下討論沒(méi)有意圖以任何方式限制限制本發(fā)明的范圍。例如，每個(gè)所述路徑的特定合成步驟可以不同方式組合，或者與不同方案中的步驟組合以制備式I的其它化合物。方案I步驟AOS02CF3步驟B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在方案I步驟A中，式1的4-對(duì)羥基苯曱醛轉(zhuǎn)變?yōu)槭?的三氟曱基磺酸酯。在有機(jī)堿例如吡啶的存在下，羥基苯甲醛在0。C至室溫的溫度用三氟甲磺酸酐處理1-20小時(shí)以得到式2的三氟甲磺酸酯在方案I步驟B中，式2的三氟曱磺酸酯與式3的苯基硼酸使用Suzuki反應(yīng)偶聯(lián)以提供式4的聯(lián)苯基醛。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可，這種使用芳基三氟曱磺酸酯和苯基硼酸的Suzuki偶聯(lián)可以使用多種反應(yīng)條件進(jìn)行。優(yōu)選的條件在氮?dú)鈿夥障率褂盟?三苯基膦)鈀和氯化鋰，以及例如碳酸鈉或碳酸鉀的無(wú)機(jī)堿。反應(yīng)在例如甲苯或苯以及水的惰性溶劑中在40。C至反應(yīng)的回流溫度的溫度下進(jìn)行約4-48小時(shí)。在方案I步驟C中，式4的聯(lián)苯基醛還原成式5的聯(lián)苯基甲醇。還原醛的多種方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知并且可以在R.C.Larockin"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989,第528-536頁(yè)中得到。優(yōu)選的方法在甲醇的存在下在0°C至室溫的溫度下使用例如硼氫化鈉的金屬氫化物。反應(yīng)進(jìn)行約15分鐘至6小時(shí)，在酸處理后得到式5的千醇。在方案I步驟D中，式5的芐醇轉(zhuǎn)變?yōu)槭?的千基溴。優(yōu)選的方法在0°C至40°C的溫度下在例如二氧六環(huán)或四氳呋喃的惰性溶劑中使用三溴化磷約l-24小時(shí)。式6的節(jié)基溴此外如方案in所示精心制成，其中R6為被R7、R8和R9取代的苯基。方案IIA步驟AHO^步驟BOA3MgXR/\4=/R/V/2在方案II步驟A中，式7的4-甲?；?苯甲酸甲酯與例如己基溴化鎂或異丁基溴化鎂的格利雅試劑反應(yīng)以得到式8的仲醇，其中例如R3=己基或異丁基。在方案II步驟B中，式8的仲醇氧化為式9的酮。存在多種本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的氧化仲醇的方法。這種方法包括但不局限于高錳酸鉀、氧化錳(IV)、四氧化釕、吡咬重鉻酸鹽、Oxone⑧、鄰碘苯甲酸、戴斯馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)、溴代四丙基銨(TPAP)等等。優(yōu)選的條件在例如二氯甲烷的惰性溶劑中在室溫下使用氯鉻酸吡啶約2至48小時(shí)。方案m在方案III步驟A中，式6a(其中R6如前所定義，例如Ph(R7)(R8)(R9))的卡基溴轉(zhuǎn)化為芐基三烷基溴化膦，并且在Wittig反應(yīng)中與式9的苯甲?；喜⒁蕴峁┦?0的苯乙烯基苯甲酸甲S旨。Witting試劑可以使用三芳基膦或三烷基膦優(yōu)選三丁基膦在例如DMSO的惰性溶劑中在50-100。C的溫度下約4-24小時(shí)形成。反應(yīng)冷卻至室溫并且用例如叔丁醇鉀、二(三甲基甲硅烷基酰胺)鉀或鈉或者氫化鈉的強(qiáng)堿處理，強(qiáng)堿優(yōu)選氬化鈉。加入式9的苯甲酰基并且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約4至48小時(shí)。式10的苯乙烯基苯曱酸曱酯使用有機(jī)溶劑和鹽酸水溶液通過(guò)普通提取技術(shù)分離。在方案III步驟B中，式10的苯乙烯基苯曱酸甲酯水解為式11的苯乙烯基苯甲酸。該酯在例如乙醇、曱醇、二氧六環(huán)或四氫呋喃的合適的水可溶性溶劑中水解，溶劑優(yōu)選四氫呋喃。酯用例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的無(wú)機(jī)堿在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下處理2-48小時(shí)，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉。式11的苯乙烯基苯曱酸通過(guò)使用鹽酸中和并且隨后通過(guò)普通提取技術(shù)分離。在方案III步驟C中，式11的苯甲酸?；缘玫绞?3的酰胺。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知，多種條件用于在羧酸和胺之間形成酰胺鍵。這種方法在R.C.Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989,第972-976頁(yè)中得到。優(yōu)選的條件在例如二氯曱烷的惰性溶劑中使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,[3-(二曱氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和例如二異丙基乙胺或三乙胺的有機(jī)堿?；钚怎ナ褂檬?2的胺在0。C至溶劑的回流溫度的溫度處理約4至48小時(shí)，優(yōu)選在室溫下處理。在方案in步驟D中，式13的烯烴還原成式14的飽和烷烴。烯烴在例如THF、乙酸乙酯、甲醇或乙醇的溶劑中使用5或10%鈀/炭還原，優(yōu)選乙醇。該反應(yīng)在室溫下放置于氫氣氣氛下約2-24小時(shí)。在方案III步驟E中，式13或14的甲酯如上所述類似于方案III步驟B的方式水解為式15或16的酸。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>或者，式10的中間體苯乙烯基苯甲酸甲酯(其中R6=Ph(R7)(R8))如方案IV所示得到。在方案IV步驟A中，式17的4-溴-溴節(jié)與式9的苯曱?；褂梅桨窱II步驟A所述的Wittig反應(yīng)偶聯(lián)。在方案IV步驟B中，式18的4-溴苯乙烯與式3的苯基硼酸使用Suzuki反應(yīng)偶聯(lián)以提供式10的苯乙烯基-苯曱酸甲酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可，這種使用芳基溴和苯基硼酸的Suzuki偶聯(lián)可以使用多種反應(yīng)條件進(jìn)行。優(yōu)選的條件在氮?dú)鈿夥障率褂盟?三苯基膦)鈀和氟化鉀。該反應(yīng)在例如甲苯或苯的惰性溶劑和水中在40°C至反應(yīng)的回流溫度的溫度下進(jìn)行約4至48小時(shí)。如方案III步驟B至E所示，式10的苯乙烯基苯曱酸甲酯精心制成最終產(chǎn)品。制備例和實(shí)施例此處提供的實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明的要求，并且沒(méi)有意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。使用ChemDraw得到制備例和實(shí)施例的命名。JHNMR光譜在Varian400MHz光譜儀上在環(huán)境溫度記錄。數(shù)據(jù)記錄如下化學(xué)位移以ppm表示，以四曱基硅烷為內(nèi)標(biāo)，以5度量,多重性(b-寬峰，s二單峰，(1=雙峰，t二三重峰，q二四重峰，qn-五重峰并且m-多重峰)，積分，偶合常數(shù)(Hz)和歸屬。^-NMR表明，所述化合物得到了令人滿意的NMR光i普。單同位素的質(zhì)譜數(shù)據(jù)在使用電噴霧離子化(ESI或ES)的AgilentG1956BMSD單四極子儀器上得到。在EMReagent0.25mm硅膠60-F板上進(jìn)行分析薄層色i普。顯影使用紫外線燈完成。除非另有說(shuō)明，全部實(shí)施例為外消旋的。制備例14-溴甲基-2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯步驟A:三氟甲磺酸4-甲酰基-2,6-二曱基-苯酯在(TC向4-羥基-3,5-二甲基-苯曱醛(4.5g,30mmol)在吡啶(20ml)的溶液中緩慢加入三氟甲磺酸酐(IOg,36mmol)。所得混合物在0。C攪拌IO分鐘，然后加熱至室溫并攪拌20小時(shí)。所得混合物倒入到水中并用醚萃取。有機(jī)部分用水、1NHC1和鹽水洗涂，在MgS04上干燥并濃縮。所得殘余物用硅膠柱層析提純，用EtOAc/己烷洗脫，以無(wú)色油狀物得到4.4克(52%)標(biāo)題化合物。力-NMR。步驟B:2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯基-4-甲醛將三氟-甲磺酸4-甲?；?2,6-二甲基-苯酯(4g,14.2mmo1)、4-三氟曱基-苯基硼酸(5.4g,28.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.64g,1.42mmol)、LiCl(1.8g,42.6mmol)和K2C03(5.9g,42.6mmol)放置于燒瓶中。體系用氮?dú)鈨艋?，接著加入甲?20ml)和水(5ml)。所得混合物回流整夜，直接加載在硅膠上并且通過(guò)使用EtOAc/己烷洗脫的硅膠柱層析純化，以白色固體得到3.8克(96%)標(biāo)題化合物。^-NMR。步驟C:(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-曱醇向2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛(3.0g,10.8mmol)在甲醇(20ml)的溶液中加入NaBH4(410mg,10.8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杓s2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1、水和鹽水洗滌，使用MgS04干燥并且濃縮，以白色固體得到2.5克標(biāo)題化合物。^-NMR。步驟D:4-溴曱基-2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯向(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(2.22g,7.9mmol)在THF(30ml)的溶液中加入THF(5ml)中的PBr3(3.22g，11.9mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)冷卻至0。C并且緩慢加入水水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。褂肕gS04干燥并濃縮。所得殘余物用硅膠柱層析提純，用EtOAc/己烷洗脫，以白色固體得到2.2克標(biāo)題化合物。^-NMR。制備例24-(3-甲基-丁酰基)-苯曱酸甲酯步驟A:外消旋4-(1-羥基-3-曱基-丁基)-苯甲酸甲酯將4-甲?；?苯甲酸甲酯(32.4g,147mmol)在無(wú)水THF(800mL)中的31溶液在氮?dú)鈿夥障略跀嚢柰瑫r(shí)冷卻至0'C。在IO分鐘內(nèi)緩慢加入異丁基溴化鎂(二乙醚中2.0M,110mL,221mmol)。反應(yīng)在0。C攪拌1小時(shí)，然后加熱至室溫。反應(yīng)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)，并且在醛完全消庫(kù)毛時(shí)反應(yīng)4吏用1NHC1小心幹滅。反應(yīng)用二乙醚和水稀釋，然后萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后使用無(wú)水硫酸鈉干燥。溶液過(guò)濾并濃縮，然后通過(guò)使用乙酸乙酉旨/己烷洗脫的快速色鐠進(jìn)一步純化以得到12克(37%)產(chǎn)物。步驟B:4-(3-甲基-丁酰基)-苯甲酸甲酯向4-(1-羥基-3-曱基-丁基)-苯曱酸曱酯(19.72g,88.78mmol)在二氯曱烷(300mL)的溶液中加入氯鉻酸吡啶(22.03g,97.65mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢瑁⑶胰芤弘S著時(shí)間的過(guò)去變黑。反應(yīng)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)。在完全轉(zhuǎn)化時(shí)，反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并且向混合物中加硅膠(2重量％)?；旌衔锿ㄟ^(guò)使用二氯曱烷作為流動(dòng)相的快速色諳純化，得到15.79g(72Q/。)產(chǎn)物。MS(ES):221.3(M++1)。制備例34-庚酰基-苯甲酸甲酯標(biāo)題中間體以類似于制備例2的方式由4-甲?；?苯甲酸曱酯和N-己基溴化鎂制備。^-NMR。實(shí)施例13-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸步驟A:3-{4-[1-(4-溴-苯亞曱基-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸曱酯向1-溴-4-溴甲基-苯(1.80g,7.2mmol)在DMSO(15ml)的溶液中加入PBu3(2.18g,10.8mmol)。所得混合物在60。C攪拌23小時(shí)。反應(yīng)溶液然后冷卻至室溫，并且加入NaH(432mg,10.8mmol),然后加入4-(3-曱基-丁酰基)-苯甲酸曱酯(制備例2)(1.74g,7.92mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約48小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)部分用1NHC1、水和鹽水洗滌，在MgS04上干燥并濃縮。所得殘余物在THF中使用5NNaOH進(jìn)行水解。反應(yīng)用5NHC1中和，用二乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。所得殘余物放入二氯曱烷(150毫升)。向溶液中加入三乙胺(6.41ml,46mmo1),然后加入MAP(5mg)、3-氨基-丙酸曱酯鹽酸鹽(3.21g,23mmol)和EDCI(8.83g，46mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物加載在硅膠柱上并且使用己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度洗脫以得到2.60克標(biāo)題化合物。步驟B:3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基亞甲基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸曱酯將3-{4-[1-(4-溴-苯亞甲基)-3-甲基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸甲酯(2.6g,5.86mmol)、4-叔丁基苯硼酸(2.08g,12mmol)、氟化鉀(1.02g,17.6mmol)和四(三苯基膦)把(0.677g,0.59mmol)置于燒瓶中。體系用氮?dú)鈨艋?。加入甲?40毫升)和水(10毫升)并將所得混合物回流整夜。反應(yīng)直接裝載在硅膠上并且使用EtOAc/己烷色譜分離，以黃色油狀物得到標(biāo)題化合物(0.95g)。步驟c'.3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基卜丙酸曱酯將3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基亞曱基)-3-甲基-丁基]-苯曱酰氨基卜丙酸甲酯(240mg)加入到乙醇(20ml)中并且加入10%Pd/C(20mg)。體系用氮?dú)鈨艋?，然后引入氫?30psi)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，通過(guò)。61^@過(guò)濾并濃縮。所得殘余物通過(guò)用EtOAc/己烷洗脫的硅膠柱層析提純，得到160毫克標(biāo)題化合物。MS(ES):500.3(M++l)。步驟D:3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸該甲酯(30mg)溶于MeOH(20mL)并用5NNaOH(1mL)在室溫下處理5小時(shí)。反應(yīng)濃縮，然后加入乙酸乙酯并用5NHC1酸化。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)部分干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物(28mg)。MS(ES):486.2(M十+l)。實(shí)施例23_{4_[1_(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基卜丙酸步驟A:3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基亞曱基)-3-曱基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯由4-溴甲基-2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯(制備例l)代替l-溴-4-溴甲基-苯，以類似于實(shí)施例1步驟A的方式得到330mg標(biāo)題化合物。丄H-薩R。步驟B:3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸以類似于實(shí)施例1步驟D的方式得到45毫克標(biāo)題化合物。MS(ES):526.2(M++l)。實(shí)施例33_{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸從4-庚酰-苯甲酸曱酯(制備例3)代替4-(3-甲基-丁?；?-苯甲酸曱酯開(kāi)始，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。MS(ES):514.5(M++l)。3-{4-[1-(4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基甲基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸實(shí)施例4由4-溴曱基-2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯(制備例l)和4-庚酰-苯曱酸甲酯(制備例3)開(kāi)始，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。MS(ES):526.2(M+十l)。實(shí)施例53-[4-(l-節(jié)基-庚基)-苯甲酰氨基]-丙酸從芐基溴和4-庚酰-苯曱酸曱酯(制備例3)開(kāi)始，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。MS(ES):382.3(M++l)。實(shí)施例63-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-庚基]-苯曱酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體1外消旋3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯曱酰氨基}-丙酸曱酯(在實(shí)施例3的制備中得到)通過(guò)使用丙醇/乙腈(90/10)洗脫在ChimlpakAD-H柱(4.6x150mm)上拆分。合適的組分濃縮以提供純的對(duì)映體酯(異構(gòu)體i，99.7%ee)。該酯的對(duì)映體用5NNaOH進(jìn)行水解以提供標(biāo)題化合物。MS(ES):514.5[M+H]+。以下對(duì)映體純化合物(實(shí)施例7-11)使用ChiralpakAD-H柱(4.6x150mm)或ChiralcelOJ曙H柱(4.6x150mm)進(jìn)行基本上類似的手性分離然后通過(guò)手性酯的水解作用得到。3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-庚基]-苯甲酰氨基卜丙酸，異構(gòu)體2通過(guò)在ChiralpakAD-H柱(4.6x150mm)上拆分外消旋3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯曱酰氨基}-丙酸曱酯，然后使用5NNaOH水解得到標(biāo)題化合物。MS(ES):514.5(M++l)。3_{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯曱酰氨基}通過(guò)在ChiralpakOJ-H柱(4.6x150mm)上拆分外消旋3畫(huà){4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-曱基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸甲酯，然后使用5NNaOH水解得到標(biāo)題化合物。MS(ES):486.2(M++l)。實(shí)施例7實(shí)施例8-丙酸，異構(gòu)體l實(shí)施例93_{4_[1_(4'_叔丁基_聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體2通過(guò)在ChiralpakOJ-H柱(4.6x150mm)上拆分外消旋3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，然后使用5NNaOH水解得到標(biāo)題化合物。MS(ES):486.2(M++l)。實(shí)施例103匿{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-甲基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體l通過(guò)在ChiralpakAD-H柱(4.6x150mm)上拆分外消旋3-{4-[1-(2,6-二甲基_4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，然后使用5NNaOH水解得到標(biāo)題化合物。MS(ES):526.2(M++l)。實(shí)施例113_{4-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯曱酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體237通過(guò)在ChiralpakAD-H柱(4.6x150mm)上拆分外消旋3-{4-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸曱酯，然后使用5NNaOH水解得到標(biāo)題化合物。MS(ES):526.2(M++l)?；衔飪?yōu)選口服給藥。藥物制劑優(yōu)選是單元?jiǎng)┬托问健Ｒ赃@種形式，制劑被細(xì)分成含有合適量的活性組分，例如達(dá)到所需目的的有效量的合適規(guī)模的單元?jiǎng)┝?。因此，本發(fā)明另一實(shí)施方案為包含式I化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。這種藥物組合物和制備方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。例如參見(jiàn)REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro,爭(zhēng)，編輯，第19版，MackPublishingCo.,1995)。需要形成本發(fā)明有效劑量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的特定劑量將取決于待處理病況的特定情況。主治醫(yī)師首先考慮例如劑量、給藥途徑和給藥頻率。本發(fā)明的組合物可以經(jīng)配制以在給予患者活性成分后提供其快速、持續(xù)或延遲的釋放。本發(fā)明組合物可以配制成持續(xù)釋放形式以提供任意一種或多種組分或活性成分的控制釋放，使治療效果即胰高血糖素拮抗活性等等最佳化。持續(xù)釋放的合適劑型包括含有分解速度不同的層或控制釋放的聚合物基體的層片，它們用活性組分浸漬并成形為含有這種浸漬的或包封的多孔聚合物基體的片劑形式或膠嚢。在單元?jiǎng)┝恐苿┲械谋景l(fā)明活性組合物的量通?？梢愿鶕?jù)特定應(yīng)用改變或調(diào)整，從約0.01毫克至約1,000毫克，優(yōu)選從約0.01至約950毫克，更優(yōu)選從約0.01至約500毫克，并且通常從約1至約250亳克。實(shí)際使用的劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重和所治療癥狀的嚴(yán)重程度而改變。這種技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通常，含有活性成分的人類的口服劑型每天可以給藥l或2次。增加的證據(jù)表明，胰高血糖素在葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡中起重要作用。式I的化合物有效作為胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，并因此抑制胰高血糖素受體活性。更特別的是，這些化合物是胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑。作為選擇性的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，式I的化合物有效用于治療對(duì)胰高血糖素受體的失活敏感的疾病、障礙或病癥，包括但不限于糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的病癥?？梢灶A(yù)期的是，胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑將降低血漿葡萄糖水平，并因此預(yù)防或治療糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)。藥理學(xué)方法在以下部分中描述了用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物效果的結(jié)合試驗(yàn)以及功能性試驗(yàn)?？梢栽谑褂每寺∪艘雀哐撬厥荏w的竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)中確定化合物與胰高血糖素受體的結(jié)合，以及針對(duì)hGlpl受體的選擇性?？梢詫⑥卓棺饔么_定為在5nM胰高血糖素的存在下，化合物抑制試驗(yàn)中形成的cAMP數(shù)量的能力。胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗(yàn)受體結(jié)合試驗(yàn)使用從293HEK膜中分離的克隆人胰高血糖素受體(LokS,KuijperJL,JelinekLJ,KramerJM,WhitmoreTE,SprecherCA,MathewsS,GrantFJ,BiggsSH，RosenbergGB,等人，Gene140(2),203-209(1994))。將hGlucRcDNA亞克隆到表達(dá)質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma-carboxylatedrecombinanthumanproteinC,anantithromboticfactor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.和Yan，S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細(xì)胞中并用200mg/mL潮霉素進(jìn)行選擇。使用懸浮培養(yǎng)物的細(xì)胞制備粗原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCL、pH值7.5、1mMMgCl2、DNAsel、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細(xì)胞溶解在水上。用玻璃杜恩斯勻漿器將細(xì)胞懸浮液用Teflon研棒勻化25次。在4。C，在1800xg的條件下，將勻漿離心15分鐘。收集上清液，將顆粒再懸浮在低滲緩沖液中并且重新勻化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。第二上清液與第一上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4。C、25000xg離心30分鐘。將膜顆粒再懸浮在勻化緩沖液中，并在-8(TC的冷藏箱中存為冷凍的等分，直至需要的時(shí)候。利用I-125-乳過(guò)氧化物酶方法將胰高血糖素進(jìn)行放射性碘標(biāo)記，并在Perkin-Elmer/NEN(NEX20"上通過(guò)反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmo1。通過(guò)同源竟?fàn)幎皇秋柡徒Y(jié)合進(jìn)行Kd測(cè)定，這是由于在I-125胰高血糖素物質(zhì)中的高丙醇含量。估計(jì)Kd是3nM，并用來(lái)計(jì)算所有測(cè)試化合物的Ki值。使用閃爍親近測(cè)定法(Amersham)、用WGA小球進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，預(yù)先用不含1%脂肪酸的BSA(ICN)將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH7.4、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、不含0.1%脂肪酸的BSA(ICN)、0.003%吐溫-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01NHC1中，并以30ju1等分試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素等分試樣稀釋，并在1小時(shí)內(nèi)在結(jié)合試驗(yàn)中使用。測(cè)試化合物溶于DMSO并在DMSO中連續(xù)稀釋。將10ul稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Corning3632中，其為含有90]u1試馬全結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素(NSB，最終濃度為1juM)的不透明的透明底的試^r平皿。加入50jul1-125胰高血糖素(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50ju1膜(300iag/孔)和40ia1WGA小球(150mgs/孔)，覆蓋并且來(lái)回顛倒混合。在室溫下設(shè)定14小時(shí)之后，用MicroBeta對(duì)平皿進(jìn)行讀數(shù)。在化合物存在條件下的特定I-125-胰高血糖素結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算結(jié)果。通過(guò)I-125-胰高血糖素的百分?jǐn)?shù)特異性結(jié)合對(duì)加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對(duì)EC50劑量。使用Cheng-Prusoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY.,PmsoffW.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)。胰高血糖素-樣-肽l(Glpl-R)受體結(jié)合試驗(yàn)使用由293HEK膜中分離的克隆人胰高血糖素樣肽i受體(hGlpl-R)(GrazianoMP,HeyPJ,BorkowskiD,ChicchiGG,StraderCD,BiochemBiophysResCommun.1993年10月15日；196(1):141隱6)試驗(yàn)受體結(jié)合試-瞼。將hGlpl-RcDNA亞克隆到表達(dá)質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma隱carboxylatedrecombinanthumanproteinC,anantithromboticfactor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.和Yan,S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細(xì)胞中，并用200|ug/mL潮霉素進(jìn)行選擇。使用懸浮培養(yǎng)物的細(xì)胞制備粗原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCL、pH值7.5、1mMMgCl2、DNAsel、20y/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細(xì)胞溶解在水上。用玻璃杜恩斯勻漿器將細(xì)胞懸浮液用Teflon研棒勻化25次。在4。C，在1800xg的條件下，將勻漿離心15分鐘。收集上清液，將顆粒再懸浮在低滲緩沖液中并且重新勻化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。第二上清液與第一上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4。C、25000xg離心30分鐘。將膜顆粒再懸浮在均化緩沖液中，并在-8(TC的冷藏箱中存為冷凍的等分，直至使用。通過(guò)I-125-乳過(guò)氧化物酶方法將胰高血糖素類肽l(Glp-l)進(jìn)行放射性硤標(biāo)記，并且在Perkin-Elmer/NEN(NEX308)上通過(guò)反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmo1。通過(guò)同源竟?fàn)幎皇秋柡徒Y(jié)合進(jìn)行Kd測(cè)定，這是由于在1-125glp-l物質(zhì)中的高丙醇含量。估計(jì)Kd是3nM,并用來(lái)計(jì)算所有測(cè)試化合物的Ki值。使用閃爍親近測(cè)定法(Amersham)、用小麥胚芽凝集素(WGA)小球進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，預(yù)先用不含脂肪酸的1。/。BSA(ICN)將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH7.4、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、不含脂肪酸的0.1%BSA(ICN)、0.003%吐溫-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素樣肽1以1mg/mL溶于PBS中，并以30ju1的等分試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素樣肽等分試樣稀釋，并在1小時(shí)內(nèi)在結(jié)合試驗(yàn)中使用。測(cè)試化合物溶于DMSO并在DMSO中連續(xù)稀釋。將10ji1稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Corning3632中，其為含有90nl試驗(yàn)結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素樣肽1(NSB,最終濃度為1iaM)的不透明的透明底的試-驗(yàn)平亞。加入50ju11-125胰高血糖素樣肽1(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50pl膜(600yg/孔)和40p1WGA小球(150iLigs/孔)，覆蓋并且來(lái)回顛倒混合。在室溫下設(shè)定14小時(shí)之后，用MicroBeta對(duì)平皿進(jìn)行讀數(shù)。在化合物存在條件下的特異性I-125-胰高血糖素樣肽1結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算結(jié)果。通過(guò)I-125-胰高血糖素樣肽1的百分?jǐn)?shù)特異性結(jié)合對(duì)加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對(duì)EC50劑量。使用Cheng-Prusoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY.,PrusoffW.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)。胰高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗試驗(yàn)cAMP功能性試驗(yàn)使用如上所述hGlucR結(jié)合試驗(yàn)中分離的相同的克隆人胰高血糖素受體細(xì)胞系。在化合物的存在下，用EC80劑量的胰高血糖素的混合物刺激細(xì)胞。使用增強(qiáng)發(fā)光接近均勻試驗(yàn)(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)、來(lái)自PerkinElmer(6760625R)的a屏柵來(lái)定量細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的cAMP。簡(jiǎn)要地，細(xì)胞內(nèi)的cAMP與源于試劑盒的生物素化的cAMP進(jìn)行竟?fàn)?，以與涂有抗cAMP抗體的受體小球和鏈親合素涂層的供體小球結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平提高時(shí)，受體小球-生物素化的cAMP-供體小球復(fù)合物出現(xiàn)破裂，并且信號(hào)降低。將胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01NHC1中，并以30]u1等分試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素等分試樣稀釋，并在1小時(shí)內(nèi)在功能性試驗(yàn)中使用。從裝有無(wú)酶細(xì)胞溶解溶液(特殊介質(zhì)5-004-B)的再融合的組織培養(yǎng)皿中釆集細(xì)胞。將細(xì)胞在低速下造粒，并用試驗(yàn)緩沖液(25mMHepes,在HBSS中帶有Mg和Ca(GIBCO,14025-092),含有無(wú)脂肪酸的0.1%BSA(ICN))洗滌3次，然后稀釋到每毫升250000個(gè)細(xì)胞的最后濃度。將化合物連續(xù)稀釋到DMSO中，然后稀釋到含有3X濃度的胰高血糖素和3%DMSO的試驗(yàn)緩沖液中。由完全胰高血糖素劑量響應(yīng)來(lái)預(yù)先確定胰高血糖素的EC80，EC80表示胰高血糖素產(chǎn)生80%最大胰高血糖素響應(yīng)的劑量。在試^r緩沖液中由a屏柵試劑盒和3XIBMX(1500inM)制備生物素化cAMP的混合物(最終l單位/孔)。在96孔低容積聚苯乙烯Costar平皿(3688)中進(jìn)行功能性試驗(yàn)。將0.02mLs生物素化的cAMP/IBMX混合物放入每個(gè)孔中，而后加入0.02mLs胰高血糖素劑量響應(yīng)、cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線、或化合物/胰高血糖素混合物。通過(guò)加入0.02mLs細(xì)胞(最終5000個(gè)/孔)來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。在室溫下60分鐘后，通過(guò)加入0.03mLs的Lysis緩沖液[10mMHepes,pH7.4,1%NP40,和0.01%無(wú)脂肪酸的BSA(ICN),每個(gè)孔含有1單位的源于a屏柵試劑盒的受體和供體小球]。在綠色光線下進(jìn)行溶解緩沖液的加入，以防止檢測(cè)小球變白。平皿用金屬薄片覆蓋，并在室溫下放置平衡過(guò)夜。在PackardFusion-oc儀上將平皿讀數(shù)?；赾AMP標(biāo)準(zhǔn)曲線，a屏柵單元轉(zhuǎn)變?yōu)槊靠桩a(chǎn)生的pmolescAMP。對(duì)于只有胰高血糖素的EC80劑量，將在化合物存在下產(chǎn)生的pmolescAMP轉(zhuǎn)變?yōu)樽畲箜憫?yīng)。/。。對(duì)于每個(gè)試-險(xiǎn)，測(cè)定需要產(chǎn)生pmolescAMP的50%響應(yīng)的胰高血糖素劑量。使用改進(jìn)的Cheng-Prusoff方程式，使用該EC50劑量將結(jié)果歸一化為Kb(ChengY.,PrusoffW.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108，1973),其中Kb=(EC50化合物)/[1+(所使用的pM胰高血糖素/胰高血糖素劑量響應(yīng)的pMEC50)]。通過(guò)此處公開(kāi)的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有不大于50jliM的Ki值。通過(guò)此處公開(kāi)的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，根據(jù)本發(fā)明的化合物更優(yōu)選具有小于5|aM,優(yōu)選小于500nM,更加優(yōu)選小于100nM的Ki值。與GLP-1受體相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于胰高血糖素受體通常顯示更高的親合性，并且優(yōu)選對(duì)于胰高血糖素受體，具有比GLP-1受體更高的結(jié)合親和性。此處提供的全部實(shí)施例具有小于ljuM的Ki值。對(duì)于標(biāo)明的化合物，結(jié)果如下表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>由上述說(shuō)明書(shū)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的主要特征，并且在沒(méi)有背離其精神和范圍的條件下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和改進(jìn)，以使其適應(yīng)各種用途和病癥。因此，其它實(shí)施方案也在權(quán)利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl和R2獨(dú)立地為-H或-卣素；R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(CrC7)環(huán)烷基、或-(CVC7)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被1-3個(gè)離素取代)；R4和R5獨(dú)立地為-H、-卣素、-羥基、羥甲基、-CN、-(CrC)烷氧基、-(02-(^7)烯基、或-(C!-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)；R6為-H、-卣素或R8，其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H、-囟素、-(。1-(36)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C廣Q)烷氧基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、-SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10、或-0(C2-C7)烯基；R9獨(dú)立地為-H、-卣素、-CN、-((^3-<^7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、畫(huà)COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、畫(huà)SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(<:2-(37)烯基、-((:1-。3)烷氧基(任選被1-3個(gè)囟素取代)，或-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)，并且R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-氫或-(CrC6)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)。2.權(quán)利要求l的化合物或鹽，其中Rl和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(CVC6)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(CrC6)環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取R4和R5獨(dú)立地為-H、-卣素或-(C廣C6)烷基(任選被l-3個(gè)卣素取代)；R7R6為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H、-卣素、-((^-(:3)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-((^-(:3)烷氧基；和R9獨(dú)立地為-H、-卣素或-((:1-(:6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。3.權(quán)利要求l的化合物或鹽，其中，Rl和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個(gè)鹵素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(C3-Q0環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取R4和R5獨(dú)立地為-H、-卣素或-CH3(任選被1-3個(gè)卣素取代)；R7R6為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>，其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8獨(dú)立地為-H或-卣素；和R9獨(dú)立地為-(CrC6)烷基(任選被1-3個(gè)面素取代)。4.權(quán)利要求l的化合物或鹽，其中Rl和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(01-(36)烷基-((^3^6)環(huán)烷基、或-(CVC6)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被l-3個(gè)卣素取代)；R4和R5為-CH3(任選被1-3個(gè)鹵素取代)，并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>每個(gè)占據(jù)R6所連接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置；R6為其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點(diǎn)；R7和R8為-H;并且R9獨(dú)立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個(gè)卣素取代)。5.權(quán)利要求l的化合物或鹽，其中，Rl和R2獨(dú)立地為氫或卣素；R3為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、3-曱基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3-三氟丙基、4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨(dú)立地為氫、曱基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟曱基、-CN、甲氧基、羥甲基、4-甲基戊氧基、或戊氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、乙?；?、2-甲基丙基、曱氧基、環(huán)己基或三氟曱氧基；R9為氫、溴、氟、曱基、叔丁基、三氟曱基或異丙基。6.權(quán)利要求l的化合物，選自式X1至X5:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.權(quán)利要求1的化合物，選自3—{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-曱基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；3—{4-[1-(2,6-二甲基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；3_(4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；3_{4-[1-(4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；3-[4-(l-千基-庚基)-苯曱酰氨基]-丙酸；3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體1;3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-庚基]-苯曱酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體2;3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體1;3-{4-[1-(4'-叔丁基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸,異構(gòu)體2;3-{4-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基)-丙酸，異構(gòu)體1;和3-{4-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-曱基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，異構(gòu)體2;或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。9.在哺乳動(dòng)物中抑制胰高血糖素受體的方法，包括向需要其的哺乳動(dòng)物給予對(duì)胰高血糖素受體抑制劑量的如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的式I化合物或其鹽。10.在哺乳動(dòng)物中選擇性地降低血糖水平的方法，包括向需要其的哺乳動(dòng)物給予對(duì)胰高血糖素受體抑制劑量的如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的式I化合物或其鹽。11.治療n型糖尿病的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物。12.治療n型糖尿病的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求8的藥物組合物。13.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的式I化合物或其鹽，用于治療II型糖尿病。14.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的式I化合物或其鹽用于制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了新的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑活性，以及制備這種化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，發(fā)明公開(kāi)了包括式I化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物來(lái)治療糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)等等的方法。文檔編號(hào)C07C233/83GK101312940SQ200680043139公開(kāi)日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年11月14日優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日發(fā)明者朱國(guó)新,李建科申請(qǐng)人:伊萊利利公司