專利名稱：用于治療炎性病癥的嘧啶化合物的制作方法
用于治療炎性病癥的嘧咬化合物
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)組胺H4受體并治療或預(yù)防由組胺H4受體 介導(dǎo)的病癥的新的稠合雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制 備。
組胺是一種在調(diào)節(jié)體內(nèi)不同生理過(guò)程中的重要的生物所產(chǎn)生的 胺。組胺由特定細(xì)胞類型(如月巴大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和神經(jīng)元)中的L-組氨酸通過(guò)組氨酸脫羧來(lái)合成。組胺與G-蛋白偶合受體家族(GPCRs) 的細(xì)胞膜受體結(jié)合。首先鑒定了三種不同的組胺受體Hl、 H2和H3 (見(jiàn)S.丄Hilet al, International Union of Pharmacology. XIII. Pharmacol Rev 1997 49: 253-278的綜述)。HI受體觸發(fā)平滑肌收縮，并在變態(tài)反 應(yīng)中發(fā)揮重要作用。H2受體調(diào)節(jié)胃中的胃酸分泌，而H3受體通過(guò)神 經(jīng)元控制組胺和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。近來(lái)已鑒定出一種新的組胺受體(H4)， 其與H3受體具有最高的類似性(35%全部氨基酸相似性，而58%在跨 膜區(qū)域中具有相似性)(Oda T等，J Biol Chem. 2000 Nov 24; 275(47): 36781-6， Zhu Y等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):434-41 ， Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3): 1058-66， Nguyen T等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):427-33.， Liu C等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):420-6， Nakamura T等，Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 20;279(2):615-20)。
H4受體主要表達(dá)在造血"i普系的細(xì)胞中，尤其D巴大細(xì)胞、嗜酸 粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞(Oda T等，J Biol Chem. 2000 Nov 24; 275(47): 36781-6, Zhu Y等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3): 434-41, Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar; 296(3): 1058-66， Liu C等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):420-6)。 H4受體還表達(dá)在較低級(jí)物種(小 鼠、大鼠、豚鼠)中，其組織分布類似于人體。但是，小鼠、大鼠和豚鼠中的'H4受體序列與人H4序列明顯不同(分別具有69%、 68%、 65% 相似性)，并且在與組胺和H3/H4配體的結(jié)合親和力中存在差異以及 在信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)中存在差別(Liu C et al, J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct; 299(1): 121-30)。
H4受體已表明能介導(dǎo)肥大細(xì)胞中趨化性和鈣動(dòng)員(Hofstra CL等, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun; 305(3): 1212-21)以及帶有細(xì)胞形狀變 化的嗜酸性細(xì)胞趨藥性和上調(diào)節(jié)粘性分子(Ling P等，Br J Pharmacol. 2004May;142(l): 161-71. Erratum in: Br J Pharmacol. 2004 Jul; 142(6): 1052， Buckland KF等，Br J Pharmacol. 2003 Nov; 140(6): 1 117-27, O'Reilly M等，J Recept Signal Transduct Res. 2002 Feb-Nov; 22(1-4): 431-48)。 H4還涉及組胺誘發(fā)的人CD8+ T細(xì)胞中白介素-16的釋放 (Gantner F等，J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct; 303(1): 300-7),還涉及 白三烯B4產(chǎn)生和肥大細(xì)胞依賴性中性白細(xì)胞募集反應(yīng)(TakeshitaK等, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Dec; 307(3): 1072-8)。所有這些資料表明 組胺H4受體可在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。
最近報(bào)道一種作為有效的和選擇性的組胺H4受體拮抗劑的吲哚 酰胺，JNJ7777120， (Ki4,5nM。 pA2 8.1。抗人、小鼠和大鼠受體等 效。對(duì)H1、 H2或H3受體的選擇性〉1000-倍，對(duì)50種其它的靶標(biāo)沒(méi) 有交叉的結(jié)合)(Thurmond RL等，J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr; 309(1): 404-13)。 JNJ7777120體外阻斷小鼠肥大細(xì)胞內(nèi)組胺誘發(fā)的趨 化性和媽內(nèi)流，并在小鼠體內(nèi)阻斷組胺誘發(fā)的氣管肥大細(xì)胞從結(jié)締組 織向上皮細(xì)胞的遷移。JNJ7777120在小鼠酵母多糖誘發(fā)的腹膜炎模型 中降低浸潤(rùn)，表明組胺H4受體在體內(nèi)炎癥過(guò)程中的作用。
因此，現(xiàn)認(rèn)為組胺H4受體的調(diào)節(jié)劑在多種炎性疾病中具有用途。
有關(guān)炎癥的背景材料可在下列綜述中發(fā)現(xiàn)Tracey KJ., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917): 853-9, Nathan C, Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917): 846-52。
此處的炎癥指可由免疫和非免疫刺激引起的組胺釋放的結(jié)果而產(chǎn)生的響應(yīng)。炎癥可歸咎于任何一種或多種包括但不限于下列的病
癥過(guò)敏癥、過(guò)敏性鼻炎和哮喘。以疾病的發(fā)展方式來(lái)看，炎性病癥
包括但不限于急性炎癥、過(guò)敏性炎癥和慢性炎癥。
目前本領(lǐng)域?qū)π碌挠行У慕M胺H4受體調(diào)節(jié)劑存在一種需求。 因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的類型的組胺H4受體調(diào)節(jié)劑，
其可有效地優(yōu)選用于治療炎性疾病。 因此，本發(fā)明提供式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或其代謝物，其中
A代表雜環(huán)基，其具有至少一個(gè)氮環(huán)原子，該氮連接于式(I)中的 嘧啶環(huán)上，且其中A #皮-1^2113取代和任選#皮一或多個(gè)其它取代基R 取代；
R獨(dú)立選自Cw烷基；F; Cl; Br;和C^環(huán)烷基；
R'代表H、 Cm坑基或C3-6環(huán)烷基，其中Cw烷基、(:3.6環(huán)烷基
各自任選被一或多個(gè)囟素取代；
R2和R3各自獨(dú)立選自H; Cw烷基；和(:3.6環(huán)烷基；其中CM
烷基、<:3_6環(huán)烷基各自任選被一或多個(gè)卣素取代；
R2、 R"壬選共同地與其相連接的氮一起形成雜環(huán)基環(huán)； R4和R5各自獨(dú)立選自H; F; Cl; Br; CN; C!4烷基；OH; OCM
烷基；C(O)OH; C(0)OCM烷基；C(0)NH2; C(O)NHCw烷基；和
C(0)N(Cw烷基)2，其中Cw烷基各自任選被一或多個(gè)卣素取代。 在本發(fā)明的意義內(nèi)，使用的術(shù)語(yǔ)如下 "烷基"指可以包含雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。通常優(yōu)選烷基不含雙鍵或三鍵。烷基碳的各個(gè)氫可被取代基取代。
例如如果存在分子末端的石友原子，"CL4烷基"指具有1-4個(gè)碳
原子的烷基甲基、乙基、-CH=CH2、 -C三CH、正丙基、異丙基、 -CH=CH-CH3、 -CH2-CH=CH2、正丁基、異丁基、-CH=CH-CH2-CH3、 -CH=CH-CH=CH2、仲丁基、叔丁基，或例如-CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH=CH- 、 -CH(CH3)- 、 -C(CH2)2- 、 -CH2-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH(C2H5)-、 -CH(CH3)2-，當(dāng)分子的兩部分通過(guò)烷基連接時(shí)。CM烷基 的各個(gè)氫可被取代基取代。
"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指可含有至多最大數(shù)量的雙鍵的環(huán)戊烷、 環(huán)己烷或環(huán)庚烷環(huán)(可以是完全、部分或不飽和的芳族或非芳族環(huán))， 其中至少 一個(gè)碳原子至至多4個(gè)碳原子被選自硫(包括-S(O)-、 -S(0)2-)、 氧和氮(包括-N(O)-)的雜原子置換，且其中該環(huán)通過(guò)碳或氮原子與該 分子的其它部分連接。雜環(huán)的實(shí)例是呋喃、噻吩、吡咯、吡啉、咪唑、 咪哇啉、吡哇、p比哇啉、嗨唑、噁哇啉、異嗯哇、異嗯哇啉、p塞哇、遂 唑啉、異噻唑、異蓉哇琳、噻二唑、p塞二唑啉、四氫吹喃、四氫漆吩、 吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、嗯哇烷、異嗨唑烷、噻唑烷、異嗥唑烷、 p塞二唑烷、環(huán)丁石風(fēng)、p比喃、二氫吡喃、四氬他喃、咪唑烷、p比"定、。達(dá) ，秦、p比，秦、嘧f定、p底，秦、p底咬、嗎啉、四唑、三哇、三哇烷、四峻:院、 氮雜蕈或高咪。秦基。"雜環(huán)"還指氮雜環(huán)丁烷。
"(:3_6環(huán)烷基"指環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
"卣素"指氟代、氯代、溴代或碘代。通常優(yōu)選鹵素為氟代或氯代。
"全飽和"指不具任何碳-碳、碳-氮、氮-氮雙鍵或碳-碳三鍵的 化合物和/或基團(tuán)。
優(yōu)選的化合物是具有通式(1*)的那些化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
其中n是l或2; m是0、 1或2; ^至115按以上定義，且A任選被 一或多個(gè)R取代。
優(yōu)選的化合物還是具有通式(Ia)的那些化合物
其中n是l或2; m是0、 1或2;和R^至W按以上定義。
式(I)、 (P)和(Ia)的優(yōu)選化合物還是具有為本發(fā)明主題的所有優(yōu)選 取代基定義的組合的那些化合物，其中一或多個(gè)其含有的殘基具有以 下給出的意義。
A優(yōu)選代表一種全飽和的雜環(huán)基環(huán)，優(yōu)選選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯 烷、嗯唑烷、瘞唑烷、哌啶、，乘溱和嗎啉，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷。
另外，優(yōu)選W為H、 Cw烷基或任選被一或多個(gè)由素取代的CM 烷基；更優(yōu)選W是H、 CH3或CFs。
優(yōu)選R2、 R3獨(dú)立選自H、 CH3、 CH2CH3和環(huán)丙基。
優(yōu)選R4、 R5獨(dú)立選自H; CI; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(0)NH2;和CN。
優(yōu)選R4、 RS中至少一個(gè)不是H。更優(yōu)選R4、 RS之一是H,而另 一個(gè)是C1、 CH3或CF3。優(yōu)選R不存在或僅有一個(gè)R作為CH3或F存在。 優(yōu)選在通式(I"和通式(Ia)中，n是l,而m是0;或者n是l，而 m是l。
優(yōu)選的具體化合物是選自下列的化合物
(1) N-[(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-甲胺；
(2) 1^-[(11,5)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(3) [(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-p比咯烷 -3-基]二甲胺；
(4) N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(5) N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-
甲胺；
(6) N-卩-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]
胺；
(7) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-甲胺；
(8) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二甲胺；
(9) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二甲胺；
(10) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]
胺；
(11) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二
甲胺；
(12) [(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)他咯烷-3-基]-N-甲胺；(13) [(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(14) [(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基〗；
(15) N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]N-甲胺；
(16) N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]N-甲胺；
(17) 仏[(11)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；
(18) N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；
(19) N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]N-曱胺；
(20) N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]N-甲胺；
(21) N-[l-(8-氯苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-乙胺；
(22) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基p比咯烷 一3-基]國(guó)N國(guó)甲胺；
(23) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-環(huán)丙胺； 和
(24) [(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基]N-甲胺。
本發(fā)明的某些化合物和/或其鹽或酯將以不同的立體異構(gòu)體形式 存在。所有這些異構(gòu)體形式均為本發(fā)明的主題。
如果要求，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如液相色譜法，分離異 構(gòu)體。通過(guò)采用例如手性固定相，可對(duì)對(duì)映體進(jìn)行相同的分離。另外， 對(duì)映體還可通過(guò)將它們轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體來(lái)分離，即與對(duì)映體純的輔助 化合物偶合，接著分離得到的非對(duì)映體，然后裂解輔助殘基進(jìn)行。另外，可利用光學(xué)純的原料，通過(guò)立體選擇性合成獲得式(I)、 (P)或(Ia)
的任何對(duì)映體。
另外，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的任何化合物和/或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯，尤其是用作藥物的那些。
以下描述的是包括在本發(fā)明之內(nèi)的本發(fā)明化合物的示例性的鹽。 以下說(shuō)明的不同鹽的名錄并不意味著全部和限定。
根據(jù)本發(fā)明，可將含有一或多個(gè)堿性基團(tuán)(即可被保護(hù)的基團(tuán))的 本發(fā)明化合物，以其無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽的形式使用。
適合的鹽的實(shí)例包括氯化氳、溴化氬、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺 酸、對(duì)曱苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、 苯曱酸、曱酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二 酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、氛基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血 酸、異煙酸、種檬酸、脂肪酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酸。
術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"指被管理機(jī)構(gòu)，如EMEA (歐洲)和/或 FDA(US)和/或任何其他國(guó)家管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的用于動(dòng)物，優(yōu)選人體的。
本發(fā)明化合物的各個(gè)鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法 獲得，例如通過(guò)在溶劑或分散介質(zhì)中使這些化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或 堿接觸，或者與其它鹽進(jìn)行陰離子或陽(yáng)離子交換。
另外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有鹽，包括由于低的生理相 容性而不直接適用于藥物，但可用作例如化學(xué)反應(yīng)的中間體或者用作 制備藥學(xué)上可接受的鹽的中間體的那些鹽，或者以任何適合方式，如 任何適合的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中，可適用于本發(fā)明化合物的H4拮抗劑活 性的那些鹽。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有溶劑化物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的衍生物/前藥(包括其鹽)，其包含生 理學(xué)上可耐受的且可斷裂的基團(tuán)，并能在動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu) 選人中代謝成為本發(fā)明的化合物。
術(shù)語(yǔ)"前藥"指在生命體內(nèi)在生理?xiàng)l件下通過(guò)與酶、胃酸等反應(yīng)，或者通過(guò)各自在酶促下進(jìn)行氧化、還原、水解等反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為本發(fā) 明化合物的衍生物。前藥的實(shí)例為其中本發(fā)明化合物中的氨基被酰 化、烷基化或磷?；纬衫缍轷０被⒈滨０被?、新戊酰氧 基甲基氨基的化合物，或者其中羥基被?；?、烷基化、磷酰化或被轉(zhuǎn) 化為硼酸鹽，例如乙酰氧基、棕櫚酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、 富馬酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中^J^史酯化或酰胺化的 化合物?？?艮據(jù)熟知的方法，由本發(fā)明的化合物制備這些化合物。 本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的代謝物。術(shù)語(yǔ)"代謝物"指源于細(xì)月包或生物體(優(yōu)選人體)中的本發(fā)明任何 化合物的所有分子。體內(nèi)的任何分子的分子。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員利用各種適當(dāng)?shù)姆椒?，可明顯清楚本發(fā)明化 合物的代謝物的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明另 一 目標(biāo)是一種藥用組合物，其包含本發(fā)明的化合物以及 與之混合的惰性載體。"藥用組合物"指一或多種活性成分和構(gòu)成載體的一或多種惰性 成分，以及由任何兩種或更多種成分組合、復(fù)合或聚集、或由一或多 種成分分離或者由一或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接 或間接得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括通過(guò)將本發(fā) 明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制成的任何組合物。可應(yīng)用任何適合的給藥途徑為哺乳動(dòng)物(尤其是人)提供有效量的 本發(fā)明化合物。例如，可使用口服、直腸、局部、非腸道、眼部、肺 內(nèi)、鼻內(nèi)等途徑給藥。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液 劑、膠嚢劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、氣霧劑等。本發(fā)明的藥用組合物包括作為活性成分的式(I)、 (P)或(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并還可包括藥學(xué)上可接受的載體和任選的其 它的治療成分。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸)制成的鹽。所述組合物包括適于口服、直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌 內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼部(眼科)、肺內(nèi)(氣霧吸收劑)或鼻內(nèi)給藥的組合物， 雖然在任何情況下最適合的途徑將依據(jù)所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重 性以及所述活性成分的性質(zhì)而定。所述組合物一般以單位劑型形式提 供，并通過(guò)制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。對(duì)于吸入給藥， 一般將本發(fā)明化合物以存在于加壓容器或噴霧器 中的氣溶膠噴霧劑形式轉(zhuǎn)運(yùn)。還可將所述化合物以可制成的粉末劑形 式轉(zhuǎn)運(yùn)，借助于噴灑粉末吸入裝置可吸入粉末組合物。吸入劑的優(yōu)選 的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)為計(jì)量劑量的吸入(MDI)氣霧劑，可將其制成式(I)、 (1*)或(Ia)化合物在適當(dāng)拋射劑(如氟烴或烴)中的混懸液或溶液，以及干粉吸 入(DPI)氣霧劑，可將其制成帶有或不帶有其它賦形劑的式(I)、 (1*)或 (Ia)化合物的干粉末形式。式(I)、 (I"或(Ia)化合物的適合的局部給藥制劑包括經(jīng)皮裝置、氣 霧劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、洗劑、塵性粉末劑等。在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)，可將作為活性成分的式 (1)、 (I"或(Ia)化合物與藥用載體緊密混合。依據(jù)所要求的給藥的制劑 形式，例如口服或非腸道(包括靜脈內(nèi))，載體可用多種形式。在制備 口服劑型的組合物中，可使用4壬何常用的藥用介質(zhì)，如在口服液體劑 型(如混懸劑、酏劑和溶液劑)情況下，使用水、二醇類、油、醇類、 矯味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體劑型(如粉末劑、膠嚢劑和 片劑)情況下，使用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤(rùn) 滑劑、粘合劑、崩解劑等載體，固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。由于易 于給藥，片劑和膠嚢劑代表最為方便的口服劑型單位形式，其中顯然 可使用固體藥用載體。如果要求，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)，將 片劑包衣。除以上提及的常用劑型外，式(I)、 (P)或(Ia)化合物還可通過(guò)控釋 途徑和/或轉(zhuǎn)運(yùn)裝置給予，如U.S專利3845770、 3916899、 3536809、3598123、 3630200和4008719中所述的那些。適用于口服給藥的本發(fā)明的藥用組合物可以以獨(dú)立的單位形式 呈現(xiàn)，如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠嚢、扁膠嚢或片劑，以粉末 劑或顆粒劑形式呈現(xiàn)，或者以在水性液體、非水性液體中的溶液劑或 混懸劑、水包油乳劑或油包水乳劑呈現(xiàn)。這些組合物可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域 的任何方法制備，但所有方法都包括將活性組分與構(gòu)成一或多個(gè)必要 組分的載體混合的步驟。 一般地，所述組合物通過(guò)將活性組分與液體 載體或極細(xì)分散地固體載體或固液載體兩者均勻和直接地混合，然后 如果必要將產(chǎn)品成形為所需規(guī)格來(lái)制備。例如，片劑可通過(guò)任選與一 或多種輔助成分壓縮或才莫制來(lái)制備。壓制片可通過(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器內(nèi)將 自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的、任選混有粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀 釋劑、表面活性劑或分散劑的活性成分壓制而制備。模制片可通過(guò)在 適當(dāng)?shù)臋C(jī)器內(nèi)將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物塑造 成型制備。希望各片劑含有約1 mg至約500mg的活性組分，而各扁 膠嚢或膠嚢含有約1-500 mg的活性成分。以下為式(I)、 (I"或(Ia)化合物的代表性藥物劑型的實(shí)例注射用混懸劑(I. M.):式(I)、 (P)或(Ia)化合物 10mg/mL曱基纖維素 5.0mg/mL吐溫80 0.5 mg/mL千醇 9.0mg/mL苯扎氯胺 1.0 mg/mL加注射用水至總體積 lmL500 mg片劑式(I)、 (I"或(Ia)化合物 25mg/片微晶纖維素 415 mg/mL聚乙烯吡咯酮 14 mg/mL預(yù)膠化淀粉 43.5mg/mL硬脂酸鎂 2.5mg/mL600mg膠嚢式(I)、 (P)或(Ia)化合物 25mg/嚢乳糖粉末 573.5 mg/嚢硬脂酸鎂 1.5mg/嚢氣霧劑式(I)、 (P)或(Ia)化合物 24mg/罐卵磷脂，NFLiq. Conc. 1.2mg/罐三氯氟甲烷，NF 4.025 g/罐二氯氟曱烷，NF 12.15 g/罐可將式(I)、 (P)或(Ia)化合物與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解可用式 (1)、 (I"或(Ia)化合物治療的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。可將這 些其它藥物以其常用量，通過(guò)一種途徑與式(I)、 (I"或(Ia)化合物同時(shí) 或順次給予。當(dāng)將式(I)、 (I"或(Ia)化合物與一或多種其它藥物同時(shí)給 予時(shí)，優(yōu)選一種藥用組合物，其除含有式(I)、 (P)或(Ia)化合物外還含 有這些其它藥物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除含有式(I)、 (P)或(Ia)化合物外還含有一或多種其它活性成分的藥物。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療組胺介導(dǎo)的疾病的藥用組合 物，其包含治療有效量的式(I)、 (I"或(Ia)的本發(fā)明化合物和一或多種 其它治療藥物。與式(I)、 (P)或(Ia)化合物聯(lián)合療法的適合的治療劑包 括(l)皮質(zhì)類甾醇，例如氟地松或布地奈德，(2)p2-腎上腺素受體激動(dòng) 劑，例如沙美特羅或福莫特羅，(3)白三烯調(diào)節(jié)劑，例如孟魯司特或 普侖司特，(4)抗膽堿能藥，例如選擇性毒蕈堿-3(M3)受體拮抗劑，例 如噻托溴銨，(5)磷酸二酯酶-IV (PDE-IV)抑制劑，例如羅氟司特或西 洛司特，(6)鎮(zhèn)咳藥，例如可待因或右美沙芬，(7)非甾體抗炎藥(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬，(8) Hl拮抗劑或反向激動(dòng)劑，例如 氯雷他定或西替立嗪。本發(fā)明另 一 目標(biāo)是用作 一種藥物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明再一目標(biāo)是本發(fā)明化合物用于制備一種藥物的用途，該藥 物用于治療或預(yù)防一或多種與調(diào)節(jié)組胺H4受體有關(guān)的疾病或紊亂， 尤其是與組胺H4受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的疾病或紊亂。本發(fā)明再一 目標(biāo)是本發(fā)明化合物用于制備用于治療或預(yù)防炎性 疾病的藥物的用途。本發(fā)明再一目標(biāo)是本發(fā)明化合物用于制備一種藥物的用途，該藥 物用于治療或預(yù)防一或多種選自下列的疾病或紊亂哮喘、牛皮癬、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性鼻 炎和其它過(guò)敏性疾病、特應(yīng)性皮炎和其它皮膚病。本發(fā)明再一目標(biāo)是一種在需要治疔的哺乳動(dòng)物患者中治療、控 制、延遲或預(yù)防一或多種與調(diào)節(jié)組胺H4受體相關(guān)的病癥的方法，其 中該方法包括給予該患者一種藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的化合物。.式(I)、 (P)或(Ia)化合物與第二種活性成分的重量比將會(huì)變化，并 取決于各成分的有效劑量。一^:使用各成分的有效劑量。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的式(I)、 (1*)或(Ia)化合物可根據(jù)以下流程和實(shí)施例的方 法，用適當(dāng)?shù)脑现苽洌⑼ㄟ^(guò)下列具體的實(shí)施例進(jìn)一步示例性說(shuō)明。 另外，通過(guò)利用本發(fā)明包括的公開(kāi)內(nèi)容所述的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員可很容易制備本發(fā)明要求的本發(fā)明的其它化合物。然而，實(shí)施例還詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地理 解可使用以下制備程序的條件和方法的已知的變化形式，來(lái)制備這些 化合物?？蓪⑹?I)、 (P)或(Ia)的本發(fā)明化合物以其例如以上所述的那些藥 學(xué)上可接受的鹽的形式分離。^f應(yīng)于所分離的鹽的游離酸形式可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃?如乙酸和鹽酸)中和，將釋放的游離酸提取到有機(jī)溶劑中， 接著蒸發(fā)制備。還可將以這種方式分離的游離酸形式轉(zhuǎn)化為另 一種藥 學(xué)上可接受的鹽，其通過(guò)溶解于有機(jī)溶劑中，接著加入適當(dāng)?shù)膲A，然 后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶進(jìn)行?？赡鼙仨氁Ｗo(hù)在制備式(I)、 (I"或(Ia)化合物中所用的中間體內(nèi)的活性官能團(tuán)(如羥基、氨基、硫代或羧基)，以避免在導(dǎo)致形成式(I)、(I"或(Ia)化合物的反應(yīng)中它們不必要的參與?？墒褂贸Ｒ?guī)的保護(hù)基， 例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts在"Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons， 1999中所述的那些基團(tuán)。式(I)的本發(fā)明化合物(同樣適用于式(I"或(Ia)化合物)一般可通過(guò) 在惰性溶劑中，通常在升高溫度下，使式(IV)的環(huán)胺化合物和式(V)化 合物反應(yīng)制備，其中W代表適合的離去基團(tuán)，W中的適合的離去基 團(tuán)包括氯代、溴代、烷基亞磺?；屯榛酋；?。另外，可在鈀催化 劑(如二(三氟乙酸)釔和三(叔丁基)膦的混合物)存在下，實(shí)現(xiàn)中間體 (V),其中116是囟代基團(tuán)，如氯代或溴代，與式(IV)的環(huán)胺中間體的 反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚通過(guò)與環(huán)胺(IV)(其中W是H)反應(yīng)，中 間體(V)向化合物(I)的轉(zhuǎn)化可需要適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的存在，如證明最為方 便使用的千基、苯曱?；蚴宥⊙趸驶?。應(yīng)清楚的是如果該反應(yīng)在 環(huán)胺(IV)的保護(hù)形式下進(jìn)行，則需要適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)步驟以獲得所要求 的本發(fā)明的式(I)化合物，其中R"是H。式(V)的中間體化合物，其中W是氯代或溴代，可通.過(guò)使式(VI)化合物與適合的卣化劑(例如三氯氧化磷或三溴氧化磷)反應(yīng)制備。<formula>formula see original document page 22</formula>式(VI)的中間體化合物，例如可由式(VII)化合物，其中R7 = C(=0)NH2、 CN或C—0)0-烷基，通過(guò)與適合的縮合劑反應(yīng)制備。其 中W是氬，適合的縮合劑包括甲酸、曱酰胺、原曱酸三烷基酯，而其 中R1是烷基或環(huán)烷基，適合的縮合劑包括對(duì)稱烷基酸酐和烷基酰胺。R NH。<formula>formula see original document page 22</formula>(VII)式(vn)的中間體化合物可由式(vm)的適當(dāng)取代的羥基-芐腈，通 過(guò)在適當(dāng)?shù)膲A(如叔丁醇鉀或氬化鈉)存在下與溴乙酸酯或溴乙腈反應(yīng) 制備。<formula>formula see original document page 22</formula>(VII)本領(lǐng)域技術(shù)人員可將該路線用作制備本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)。 本發(fā)明再一 目標(biāo)是一種制備藥物的方法，其包括下列步驟a) 根據(jù)以上所列的方法，制備一種化合物；和b) 配制包含該4b合物的藥物。式(I)、 (P)和(Ia)化合物被稱具有作為藥物的活性，尤其是作為組 胺H4受體調(diào)節(jié)劑，并可用于治療(治療或預(yù)防)人和非人動(dòng)物中的已知至少部分由H4受體激活介導(dǎo)的病癥/疾病。這些化合物對(duì)治療炎性疾 病可能是有益的，包括但不限于哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克 羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性鼻炎和其它過(guò)敏性疾病、 特應(yīng)性皮炎和其它皮膚病。可采用下列生物學(xué)測(cè)試方法，測(cè)定式本發(fā)明的(I)、 (P)和(Ia)化合 物，-以確定其取代H4受體中的組胺的能力，以及其在整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng) 中拮抗組胺對(duì)H4受體的功能性作用的能力。使用組胺H4受體轉(zhuǎn)染的CHO Kl膜的放射配體結(jié)合試驗(yàn)使用18nM [2,5-3H]-組胺二鹽酸鹽(Amersham Biosciences UK Ltd) 作為放射性配體，在終體積150 |xL結(jié)合緩沖液(50 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2)液中進(jìn)行該受體結(jié)合試驗(yàn)。將配體加入到含有恒定體積 DMSO(l。/。v/v)的試驗(yàn)緩沖液中。總結(jié)合使用1。/。v/vDMSO的試驗(yàn)緩 沖液測(cè)定，而非特異性結(jié)合使用100 jiM未標(biāo)記的組胺二鹽酸鹽(Sigma) 測(cè)定。由20 i!g組胺H4受體膜(Euroscreen, Belgium)開(kāi)始反應(yīng)，將混 合物在25。C下孵育90分鐘。通過(guò)使用Packard細(xì)胞收集器，通過(guò)用 PEI (1 % v/v)預(yù)阻斷的GF/B濾器快速過(guò)濾終止反應(yīng)，將濾器用2 x 500 jiL /孔的冷洗滌緩沖液(50 mM Tris (pH 7.4)， 5 mM MgCl2, 0.5 M NaCl) 洗滌。結(jié)合于過(guò)濾器上的殘留的放射性配體采用Topcount液體閃爍計(jì) 數(shù)器(PerkinElmer)測(cè)定?；衔锏腎Cso值可采用半對(duì)數(shù)化合物稀釋系 列的雙重8-點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線測(cè)定。IC5o計(jì)算可使用Excel和XL擬合 (Microsoft)進(jìn)行?？墒褂肅heng-Prusoff方程，用該值測(cè)定試驗(yàn)化合物 的Ki值。使用組胺H4受體轉(zhuǎn)染的CHO Kl膜的功能性試驗(yàn)使用由用組胺H4受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO Kl細(xì)胞所制備的 膜(Euroscreen, Belgium),將GTPyS結(jié)合試驗(yàn)用作一種測(cè)定組胺H4受 體的功能性活性的方法。該實(shí)驗(yàn)在96孔Isoplate (Perkin Elmer)中進(jìn)行，終體積為200 |iL試驗(yàn)緩沖液(20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl， 10 mM MgCl2, 10 )ig/ml皂草苷和10 GDP)，使用O.lnM GTPy [35S] (Amersham Biosciences UK Ltd)測(cè)定功能性結(jié)合，而在拮抗劑研究中， 用150 nM組胺.二鹽酸鹽(組胺二鹽酸鹽的EC80)測(cè)定GTPy [35S]的最 大結(jié)合。將各化合物加入到含有恒定體積DMSO (1% v/v)的試驗(yàn)緩沖 液中?？偨Y(jié)合在1% v/v DMSO的試驗(yàn)緩沖液存在下測(cè)定，而非特異 性結(jié)合使用lOfiM未標(biāo)記的GTPyS (Sigma)測(cè)定。由15 jig組胺H4受 體膜(Euroscreen, Belgium)開(kāi)始結(jié)合，將混合物在30。C下孵育5分鐘。 加入麥芽胚凝集素包凈皮的SPA珠粒(0.75 mg, Amersham Biosciences UK Ltd),將混合物在30。C下孵育30分鐘。將板在30。C下以1000 x g離心10分鐘，在MicroBeta計(jì)數(shù)器上(Wallac)計(jì)數(shù)放射活性的結(jié)合。 實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。應(yīng)清楚的是本 發(fā)明僅通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行描述，在不離開(kāi)本發(fā)明的范圍之下，可對(duì)細(xì)節(jié) 進(jìn)行修改。JH NMR光譜在室溫下采用Varian Unity Inova (400MHz)光譜儀 或Bruker Advance DRX (400MHz)光i普儀記錄，二者均具有三倍共振 5mm探針?；瘜W(xué)位移以相對(duì)于四曱基硅烷的ppm表示。使用下列縮 寫br:寬單峰，s:單峰，d:雙峰，dd=雙個(gè)雙峰，t:三重峰，q = 四重峰5 m:多重峰e(cuò)采用下列方法進(jìn)行高效液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)實(shí)驗(yàn)，以測(cè)定保留 時(shí)間和相關(guān)的質(zhì)量離子方法A:實(shí)驗(yàn)在Micromass Platform LCT光譜儀上進(jìn)行，P日離子 電噴霧，單波長(zhǎng)檢測(cè)UV 254nm，使用Higgins Clipeus C18 5拜100 x 3.0mm柱，流速1 mL / min。開(kāi)始的溶劑系統(tǒng)為第一分鐘為含有 0.1%曱酸的95%水(溶劑A)和含有0.1%曱酸的5%乙腈(溶劑B),接著 在14分鐘內(nèi)梯度增加至5%溶劑A和95%溶劑B。將最終的溶劑系統(tǒng) 再保持恒定5分鐘。方法B:實(shí)驗(yàn)在Micromass Platform LC光譜儀上進(jìn)行，陽(yáng)離子和 陰離子電噴霧，ELS/二極管陣列檢測(cè)器，使用Phenomenex Luna CI8(2) 30 x 4.6mm柱，流速2 mL / min。溶劑系統(tǒng)為開(kāi)始0.5分鐘為95% 溶劑A和5%溶劑B，接著在4分鐘內(nèi)梯度增加至5%溶劑A和95% 溶劑B。將最終的溶劑系統(tǒng)再保持恒定1分鐘。微波實(shí)驗(yàn)采用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM進(jìn)行，該儀 器使用單模共振器和動(dòng)態(tài)場(chǎng)調(diào)諧，兩者均給出重復(fù)性和對(duì)照試驗(yàn)。溫 度可達(dá)到40-250°C，壓力可高達(dá)20bar。實(shí)施例1: [(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d卜嘧啶-4-基)-p比咯烷-3-基]-N-甲胺的制備沖間體A: 5-氯-2-氰基甲氧基苯曱腈將4-氯-2-氰基苯酚(2.5g)的丙酮溶液用碳酸鉀(2.3g)處理，然后用 溴乙腈(1.2mL)處理，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物過(guò) 濾，將濾液蒸發(fā)至干，得到5-氯-2-氰基曱氧基苯曱腈(3.3g),為淺黃 色固體。'H NMR (DMSO嚇5 5.40 (s, 2H), 7.45 (d， 1H), 7.85 (dd, 1H)， 8.05 (d, 1H)。中間體B: 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈將5-氯-2-氰基曱氧基苯甲腈(中間體A， 3.3g)的N,N-二曱基甲酰 胺(50mL)溶液用碳酸鉀(2.2g)處理，將混合物在100。C下攪拌約8小 時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，過(guò)濾收集得到的沉淀， 用水洗滌，干燥得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(3.0g),為黃色固體。!H NMR (DMSO畫d6): S 6.7 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.05 (m, 1H)。 中間體c: 4,8-二氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶在氮?dú)夥障?，將N,N-二曱基乙酰胺(0.87mL)小心加入到水冷卻的 三氯氧化磷(2.2mL)中。加入完畢時(shí)，將混合物在冰冷下再攪拌30分 鐘，然后加入3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(中間體B, 1.5g)，在50。C 下，將得到的混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)至較 低體積，用水稀釋，通過(guò)小心加入碳酸氬鈉固體中和。將混合物用氯 仿提取(x3)，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾。蒸發(fā) 濾液，得到棕色固體(1.3g)。該混合物經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯和 戊烷(1:10)洗脫，得到4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 (0.16g)，為白色固體。NMR (DMSO-d6): S 2.75 (s, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H)。中間體D:仏[(11,5)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-^[-曱基氨基甲酸叔丁基酯NMeBoc在12(TC下，將4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中間 體C, O.lg)、 (R,S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基曱酸叔丁基酯(0.158g)和 二乙氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g, 0.3g)在乙醇(2mL)中的混合物微波 輻照30秒的IO個(gè)循環(huán)，在各^f盾環(huán)間冷卻至60。C。將混合物用乙醇稀 釋，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)Isolute⑧NH2柱層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:99增加至l:3)洗脫，得到N-[(R，S)-1畫(8畫氯國(guó)2隱 甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-:^-甲基氨基甲酸 叔丁基酯(0.19g)，為無(wú)色玻璃狀物。HNMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (s， 3H), 2.85 (s， 3H), 3.7-3.95 (br, 2H), 4.15 (br, 2H)， 4.95 (br, 1H)， 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.15(s, 1H)。產(chǎn)物N-[(R,S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-曱胺室溫下，將N-[(R，S)-l-(8-氣-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(中間體D, 0.19g)和三氟乙 酸(4mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合液攪拌30分鐘。將混合物蒸發(fā)至 干，將殘留物溶解于乙腈中，然后裝載于Isolute⑧SCX-2柱上，用乙 腈洗脫除去不需要的副產(chǎn)物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脫。將洗脫 液蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌得到白色 固體。將濾液蒸發(fā)至千，再得到白色固體。將固體合并，得到 N-[(R，S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3畫 基]-N-甲胺(0.049g)，為白色固體。'H NMR (CDC13): 5 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H)， 4.0 (br, 1H)， 4.1 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間4.26分鐘(M+lf) 317。實(shí)施例2: [(11,8)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制備中間體E: (4-氯-2-氛基苯氧基)乙酸乙酯將4-氯-2-M苯酚(5.0g)的N,N-二甲基曱酰胺(20mL)溶液滴加到 水冷卻的氳化鈉(60%油分散液，1.4g)的N,N-二甲基曱酰胺(165mL)混 懸液中。將得到的混合物在0-5。C下攪拌40分鐘，然后加入溴乙酸乙 酯(3.9mL)，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯和鹽酸(1M),分離各層。 將有機(jī)層用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò) 濾。蒸發(fā)濾液，得到粗品(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(7.8g)，為黃色 油狀物，其無(wú)需進(jìn)一步純化使用。 中間體F: 3-氨基-5-氯苯并呔喃-2-羧酸乙酯在氬氣氣氛下，將(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(中間體E, 0.9g) 的無(wú)水四氫呋喃(5mL)溶液滴加到叔丁醇鉀(0.422g)的無(wú)水四氫呋喃 (5mL)混懸液中。將得到的稠厚混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。順次加 入水和乙酸，將得到的混懸液用氯仿提取，用水、碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.4g),為灰白色固體。!H NMR (CDC13): S 1.45 (t, 3H), 4.45 (q， 2H)， 4.95 (br s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.55(s, 1H)。中間體G: 8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮在200。C下，將3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中間體F, OJg)在原甲酸三乙酯(2mL)中的混懸液微波輻照IO分鐘。將得到的黃色溶 液蒸發(fā)至干，將殘留物溶解于氨的曱醇溶液(2M, 2mL)中。在14CTC下， 將混合物小心微波輻照IO分鐘，過(guò)濾收集得到的沉淀，用乙醚洗滌。 將濾液蒸發(fā)至干，將殘留物用乙腈研磨，過(guò)濾收集固體。將固體合并 得到8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(0.175g),為灰色粉末。 NMR (DMSO-D6): S 7.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。 中間體H: 4,8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶在18(TC下，將8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(中間體 G， 0.175g)和三氯氧化磷(2mL)的混合物微波輻照15分鐘。將溶液蒸發(fā) 至干，將殘留物用氨水溶液處理。過(guò)濾收集得到的固體，用乙腈研磨， 用水超聲，過(guò)濾收集，最后用乙腈研磨，得到4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(0.107g)，為米色固體。'H NMR (CDC13): S 7.7 (d, 1H), 7.75 (d， 1H), 8.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。 中間體I: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基M曱酸叔丁基酯NMsBoc根據(jù)用于制備中間體D的類似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]吹喃并 [3,2-d]嘧啶(中間體H)為原料，用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希苽浔净衔铩?]H NMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.65-3.95 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。產(chǎn)物^[(11,5)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺NHMe根據(jù)用于制備實(shí)施例1類似的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5〗 呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中 間體I)為原料，得到本化合物。!H NMR (CDC13): S 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)， 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.0 (br, 1H), 4.1 (br, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s， 1H), 8.55 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.15分鐘(M+H"") 303。實(shí)施例3: [(R，S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺在12(TC下，將4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間 體C, O.lg)、 (R,S)-3-二甲氨基吡咯烷(0.09g)和二乙M甲基聚苯乙烯 (3.2mmol/g, 0.25g)在乙醇(2mL)中的混合物微波輻照30秒的10個(gè)循 環(huán)，在各循環(huán)間冷卻至60。C。將混合物用乙醇稀釋，過(guò)濾。將濾液蒸 發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:99增加 至99:1)洗脫，得到[(11,8)-1-(8-氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二曱胺(0.09g)，為白色固體。'H NMR (CDC13): S 1.95 (m, 1H) 2.3 (m, 1H), 2.4 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m， 1H), 3.6 (br, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.25 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, lH)，8.15(s, 1H)。LCMS(方法A):保留時(shí)間4.28分鐘(M+H") 331。實(shí)施例4: >1-[(11)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺的制備中間體J: ^[(11)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嗜啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯根據(jù)用于制備中間體D的類似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶(中間體H)和(R)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯為原料， 制備本化合物。!H NMR: (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1H), 2.35(m, 1H), 3.9 (br, 1H)， 4.05 (br, 1H)， 4.3 (br， 1H)， 4.45 (br, 1H), 4.8 (br， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)，8.2 (br s, 1H), 8.55 (s， 1H)。中間體K: 1^-[(11)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-3]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯在氬氣氣氛下，將N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體J, 0.109g)和氫化鈉(60。/o游 行分散液，0.05g)在無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的混合物超聲10分鐘。加 入碘甲烷(lmL),將混合物再超聲1小時(shí)。將混合物用飽和氯化銨溶液處理，將得到的混合物用乙酸乙酯提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]1^-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.092§)，為灰白色固體。 !H NMR: (CDC13) S 1.5 (s， 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H)， 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6(s, 1H)。產(chǎn)物N-[(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺 '根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似的方法，用N-[(R)-l-(8-氯苯并[4，5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中間 體K)為原料，制備本化合物。!H NMR: (CD3OD) 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H),3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H)， 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.2分鐘(M+tf) 303 。實(shí)施例5: N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制備中間體L: 1-[(3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)用于制備中間體D的類似方法，用4,8-二氯苯并[4，5]呋喃并 [3,2-d]嘧咬(中間體H)和(S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯為原料，制備本化合物。& NMR: (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.1 (br， 1H), 2,35(m, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.8 (br, 1H)， 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2(brs, 1H), 8.55 (s, 1H)。中間體M: N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)用于制備中間體K的類似方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯(中間體L)為 原料，制備本化合物。H NMR: (CDC13) S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H)， 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。產(chǎn)物N-[(S)-K8-氯苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似的方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中間 體M)為原料，制備本化合物。1H NMR: (CD3OD) S 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H)， 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。 LCMS (方法A):保留時(shí)間5.18分鐘(M+H^ 303。實(shí)施例6: 1^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]胺的制備中間體N: >1-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]^甲酸叔丁基酯根據(jù)用于制備中間體D的類似方法，用4，8-二氯苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶(中間體H)和N-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁基酯為原 料，制備本化合物。'H NMR: (CDC13) 5 1.5 (s， 9H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m. 3H), 5.2 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。產(chǎn)物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]胺根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]p夫 喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體N) 為原料，制備本化合物。'H NMR: (CD3OD) S 4.15 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (s,2H), 8.05 (s, 1H)， 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A)保留時(shí)間5.04分鐘(M+H+) 275。實(shí)施例7: >^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-￡1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-甲胺的制備中間體O: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯將氫化鈉(60%油性分散液，0.011g)加入到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呔 喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酉旨(中間體N, 0.05g)在無(wú)水四氫呋喃(2mL)的溶液中，將混合物攪拌45分鐘。加入 碘曱烷(0.041mL)，將混合物在90。C下微波輻照IO分鐘。再加入一定 量的碘甲烷(4滴)，將混合物再在90。C下微波輻照5分鐘。將混合物 用水稀釋，用乙酸乙酯提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:2)洗脫，得到N-[l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.025g)，為白色固體。LCMS (方法B):保留時(shí)間3.47分鐘(M+tf) 389。產(chǎn)物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-甲胺根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋 喃并[3 ，2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N.甲基氨基甲酸叔丁基酯(中 間體O)為原料，制備本化合物。!H NMR: (CD3OD) S 2.4 (s， 3H)， 3.9 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H),7.65 (d, 1H), 7.7 (d， 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.15分鐘(M+H^) 289。實(shí)施例8: :^-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二甲胺<formula>formula see original document page 36</formula>在15(TC下，將N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜 環(huán)丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中間體0， 0.022g)、甲醛(37% 水溶液，0.045mL)和曱酸(0.5mL)的混合物微波輻照5分鐘。將得到的 混合物溶解于曱醇中，然后裝栽于Isolute⑧SCX-2柱上，用曱醇洗脫 除去不需要的副產(chǎn)物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脫，得到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二甲胺 (0.012g)，為灰白色固體。!H NMR: (CDC13) 5 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H)， 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H),7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.32分鐘(M+f) 303。實(shí)施例9: ^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-"嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二甲胺的制備中間體P: 4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶<formula>formula see original document page 36</formula>將4-氯-2-甲氧基苯硼酸(1.2g)、 4,5,6-三氯嘧啶(1.17g)、四三苯膦 鈀(0.0"g)和碳酸銫(6.3g)在DME (2SmL)和水(3mL)中加熱至90°C 16h。然后將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Mg2S04), 濃縮得到黃色油狀物。經(jīng)快速柱層析純化(10% EtOAC:石油醚)，得 到4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(1.15g)，為白色固體。 中間體Q: 4,5-二氯-6-(4-氯-2-羥基-苯基)-嘧啶<formula>formula see original document page 37</formula>將三氯化鋁(0.07g)加入到4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶 (0.13g)的二氯乙烷(3mL)溶液中，將混合物加熱到80。C 3h。將混合物 通過(guò)加入水猝滅，然后在水和DCM之間分配。將水層用另外的DCM 提取，將合并的有機(jī)層干燥(Mg2S04),過(guò)濾，濃縮得到4,5-二氯-6-(4-氯-2-羥基-苯基)-嘧啶，為黃色固體(0.115g)，其無(wú)需進(jìn)一步純化使用。 中間體R: 5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚<formula>formula see original document page 37</formula>4,5-二氯-6-(4-氯-2-羥基-笨基)-嘧啶(0.07g)、所述胺(0.15g)溶解于 乙醇(20mL)中，然后在120。C微波加熱15min。隨后將混合物倒入水 中，用EtOAc提取。將有機(jī)相合并，用水和鹽水洗滌，干燥(Mg2S04)， 過(guò)濾，蒸發(fā)得到橙色油狀物。經(jīng)快速柱層析純化(0-50% EtOAc:石油 醚)，得到5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚 (0.065g)，為灰白泡沫狀物。中間體S: [(R)-H7-氯-苯并[4,S]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基卜 曱胺將5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚 (0.06Sg)加入到氫化鈉(0.01Sg, 60%油中分散液)在DMF (1SmL)中的混 懸液中，將混合液加熱至150。C下1小時(shí)。然后將混合物倒入冰上，用乙醚提取。將有機(jī)相合并，用水和鹽水洗滌，干燥(Mg2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到boc保護(hù)的產(chǎn)物，為黃色固體(0.050g)。將該固體溶解于曱醇(lmL)中，加入HC1 (1M乙醚液，2mL)。將該溶液攪拌16h，然后真空濃縮，用DCM和飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮得到淺黃色固體，經(jīng)柱層析純化，得到[(R)-l-(7-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-甲胺(0.015g)，為白色固體。產(chǎn)物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二曱胺\在15(TC下，將N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜 環(huán)丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中間體0， 0.022g)、曱醛(37% 水溶液，0.045mL)和曱酸(0.5mL)的混合物微波輻照5分鐘。將得到的 混合物溶解于甲醇中，然后裝載于Isolute②SCX-2柱上，用甲醇洗脫 除去不需要的副產(chǎn)物，然后用氨的曱醇溶液(2M)洗脫，得到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N- 二甲胺 (0.012g)，為灰白色固體。]H NMR (CDC13): S 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H),7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.32分鐘(M+lT) 303。實(shí)施例10: [(11,3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-司嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺的制備中間體T: ^[(11,5)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-《嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呔 喃并[3,2-d]嘧啶(中間體H)和(R,S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯為 原料，制備本化合物。HNMR(CDCl3): 5 1.45 (s,9H)， 2.1 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.9 (br, 1H)， 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H)， 4.8 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2(brs， 1H), 8.55 (s, 1H)。產(chǎn)物[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯(中間體P)為 原料，制備本化合物。& NMR (DMSO-d6 80°C): S 1,9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m， 1H)， 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d， 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.78分鐘(M+fT) 289。實(shí)施例11: [(11，3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺的制備<formula>formula see original document page 40</formula>
根據(jù)用于實(shí)施例3的類似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d〗 嘧啶(中間體H)和(R,S)-3-二曱氨基吡咯烷為原料，制備本化合物。 'H NMR (DMSO-d6 80。C): S 1.95 (m, 1H)， 2.2 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H)， 4.1 (m, 2H) 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.44分鐘(M+H") 317。
實(shí)施例12: [(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2^嘧啶-4-基)吡咯烷-3-
基]-N-甲胺的制備
中間體U: (2-tt-4-曱基苯氧基)乙酸乙酯<formula>formula see original document page 40</formula>
在12(TC下，將2-氰基-4-曱基苯酚(0.74g)、溴乙酸乙酯(1.4g)和 碳酸鉀(1.61g)在丙酮(10mL)中的混合物微波輻照5分鐘。過(guò)濾除去固 體，將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物與戊烷攪拌，傾析除去溶劑。將遺留 的粘性油狀物干燥，得到(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2.97g)，為 粘性油狀物。
NMR (CDC13): S 1.3 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H)。 中間體V: 3-氨基-5-曱基苯并呋喃-2-曱酸乙酯
根據(jù)用于中間體F的類似方法，用(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體U)為原料，制備本化合物。
NMR (CDC13): 5 1.4.5 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.9 (br s, 2H) 7.2-5 (dd, 1H), 7.35(m, 2H)。
中間體W: 8-甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮
根據(jù)用于中間體G的類似方法，用3-氨基-5-甲基苯并呋喃-2-曱 酸乙酯(中間體V)為原料，制備本化合物。
NMR (DMSO-d6): S 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (s, 1H)。
中間體X: 4-氯-8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
根據(jù)用于中間體H的類似方法，用8-甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-4-S同(中間體W)為原料，制備本化合物。 H NMR (CDC13): S 7.45 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
中間體Y: N-[(R,S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]-^[-甲基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 41</formula>
通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體X)和(R,S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸 叔丁基酯為原料，制備本化合物。'H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.5 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)， 3.75-4.0 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, IH)， 7.4 (d， IH)， 7.5 (d, IH), 8.0(brlH), 8.6(s，lH)。
產(chǎn)物^[(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱胺
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R,S)-l-(8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯(中間 體Y)為原料，制備本化合物。
!H NMR (DMSO-d6 80°C): 5 1.9 (m， 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s,
3H)， 3.35 (m, 1H), 3.7 (m, 1H)， 3.9 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, m),
7.6 (d， 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間4.54分鐘(M+H") 283。
實(shí)施例13: [(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]
胺的制備
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體J)為原
料，制備本化合物。
H NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.8 (m, 1H), 2.1 (m， 1H), 3.6 (m， 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 0, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.05分鐘(M+H"") 289。實(shí)施例14: [(S)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]
的制備
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體L)為 原料，制備本化合物。
NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H)， 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H)， 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.01分鐘(M+H^) 289。
實(shí)施例15: N-[(R)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯
烷-3-基]N-曱胺的制備
中間體Z: (2-氰基-4-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯
根據(jù)用于制備中間體U的類似方法，用2-絲-4-三氟甲基苯酚 為原料，制備本化合物。
!H NMR (CDC13): S 1.3 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.85 (s， 2H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H)。
中間體AA: 3-氨基-5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
根據(jù)用于制備中間體F的類似方法，用(2-氰基-4-三氟曱基苯氧 基)乙酸乙酯(中間體Z)為原料，制備本化合物。丄H NMR (CDC13): 5 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.0 (br s, 2H), 7.55 (d， 1H) 7.7 (dd, 1H),7.9 (d， 1H)。
中間體AB: 8-三氟曱基-3H-苯并[4,5呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮
通過(guò)使用用于制備中間體G的類似方法，用3-氨基-5-三氟曱基 苯并呋喃-2-甲酸乙酯(中間體AA)為原料，制備本化合物。該原料無(wú) 需鑒定而使用。
中間體AC: 4-氯-8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶
通過(guò)使用用于制備中間體H的類似方法，用8-三氟甲基-3H-苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(中間體AB)為原料，制備本化合物。
NMR (CDC13): S 7.4 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)， 9.05 (s, 1H)。 中間體AD: N-[(R)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯 并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體AC)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨
基甲酸叔丁基酯為原料，制備本化合物。
H NMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H)， 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H)， 7.7 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.5 (br， 1H), 8.65 (s, 1H)。
產(chǎn)物>4-[(11)-1-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯 (中間體AD)為原料，制備本化合物。
!H NMR (CDC13+ MeOD): S 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.05 (br, 2H)， 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)， 8.6 (s 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.68分鐘(M+H") 337。
實(shí)施例16: N-[(S)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯
烷-3-基]N-曱胺的制備
中間體AE: N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯
通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯 并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體AC)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁基酯為原料，制備本化合物。
H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m， 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.7 (d, 1H)， 7.85 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (X 1H).
產(chǎn)物^[(3)-1-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2<1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺<formula>formula see original document page 46</formula>
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(S)-l-(8-三氟曱基苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基甲酸叔丁基酯 (中間體AE)為原料，制備本化合物。
!H NMR (CDC13+ MeOD): S 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H)， 4.05 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.72分鐘(M+lT) 337。
實(shí)施例17: N-[(R)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷
-3-基]N-曱胺的制備
中間體AF: N-[(R)-l-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]^甲基氨基甲酸叔丁基酯
通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體X)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔
丁基酯為原料，制備本化合物。
H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)， 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H),7.95(br s, 1H), 8.6(s, 1H)。
產(chǎn)物1^-[(11)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)他咯烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 47</formula>
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R)-l-(8-曱基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(中間 體AF)為原料，制備本化合物。
H NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.9 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s:
3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m， 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H),
7.65 (d, 1H)， 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間4.58分鐘(M+H") 283。
實(shí)施例18: ^[(3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-
基]N-曱胺的制備
中間體AG: N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 一3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通過(guò)使用用于制備中間體D的類似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體X)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔
丁基酯為原料，制備本化合物。
HNMR(CDCb): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 4.95 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
產(chǎn)物^-[(3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制備根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中間 體AG)為原料，制備本化合物。
NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s 3H), 3.3 (m, 1H)， 3.7 (m， 1H), 3.9 (m, 1H)， 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。 LCMS (A):保留時(shí)間4.65分鐘(M+f) 283。
實(shí)施例19:仏[(11)-1-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-
基)吡咯烷-3-基卜:^-甲胺的制備
中間體AH: 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺
室溫下，將3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-曱腈(中間體B, 0.192g)在濃硫 酸(2mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。將混合物倒入冰水混合物中，攪拌 IO分鐘。過(guò)濾收集得到的固體，將其懸浮于甲苯中，蒸發(fā)至干，得到 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(0.15g)，為橙色粉末。 LCMS(方法B):保留時(shí)間2.48分鐘，(M+H^)211。 中間體AI: 8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮<formula>formula see original document page 48</formula>
將3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(中間體AD, 0.051 g)和三氟乙酸 乙酯(0.235mL)的混合物加入到乙醇鈉的乙醇溶液(1M, 2mL)中，在140。C下，將混合物微波輻射10分鐘。將得到的混合物蒸發(fā)至干，將殘
留物溶于水中，用濃鹽酸處理。將混合物蒸發(fā)至千，得到粗品8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮，為棕色粉末，其無(wú)需 進(jìn)一步純化直接使用。
中間體AJ: 4,8-二氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶<formula>formula see original document page 49</formula>通過(guò)使用類似于用于制備中間體H的方法，用8-氯-2-三氟曱基 -311-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-酮(中間體AI)為原料，制備本標(biāo)題 化合物。不需進(jìn)一步純化。
中間體AK: ^[-[(11)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]~^-甲基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 49</formula>通過(guò)使用類似于用于制備中間體D的方法，用4，8-二氯-2-三氟甲 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體AJ)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基 氨基甲酸叔丁基酯為原料，制備本標(biāo)題化合物。不需進(jìn)一步純化。 產(chǎn)物N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯 烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 49</formula>根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔 丁基酯(中間體AK),制備本標(biāo)題化合物。
HNMR(DMSO-d6 8(TC): S1.95(m, 1H)， 2.15 (m， 1H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd， 1H), 7.85 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間7.23分鐘(M+lf) 371。
實(shí)施例20: N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-
基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制備
中間體AL: :^[(3)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶國(guó)4-基)吡咯烷-3-基]->^甲基氨基曱酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 50</formula>通過(guò)使用類似于用于制備中間體D的方法，用4,8-二氯-2-三氟曱 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中間體AJ)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基 氨基甲酸叔丁基酯為原料，制備本標(biāo)題化合物。 LCMS (方法B):保留時(shí)間4.79分鐘(M+H") 471 。 產(chǎn)物N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯 烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 50</formula>根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟曱 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔 丁基酯(中間體AL),制備本標(biāo)題化合物。
HNMR (DMSO-d6 80°C): S 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.4(m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H),
LCMS (方法A):保留時(shí)間7.18分鐘(M+H") 371。
實(shí)施例21: ^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-
基]N-乙胺的制備
中間體AM: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷 -S-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酯
根據(jù)用于制備中間體O的類似方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體N)和 碟乙烷為原料，制備本實(shí)施例化合物。
]HNMR(CDC3): 5 1.2(t, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.4 (q, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.7 (m, 2H)， 4.9 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s,m)。
產(chǎn)物^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]^ 乙胺
根據(jù)用于制備實(shí)施例1的類似方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酉旨(中間 體AM)，制備本實(shí)施例化合物。
& NMR (MeOD): S 1.2 (t, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留時(shí)間5.41分鐘(M+H") 303。
實(shí)施例22: [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯
烷-3-基]-N-曱胺的制備
中間體AN: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基 吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯
根據(jù)類似于用于制備中間體D的方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中間體H)和(R,S)-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁 基酯，制備本實(shí)施例化合物。
H NMR (CDC13): S 1.45 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (br, 1H), 3.7-4.4 (br, 3H), 4.7 (br, 1H)7.55 (s, 2H), 8.1 (br s， 1H), 8.6 (s, 1H), 中間體AO: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基 吡咯烷-S-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基酯
根據(jù)類似于用于制備中間體K的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯 (中間體AN),制備本實(shí)施例化合物。
H NMR (CDC13): 5 1.4 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.2 (br, 1H), 2.3 (br, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.7 (br, 1H), 4.05 (br, 2H)， 4.7 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d， 1H), 8.1(s， 1H), 8.55(s, 1H).
產(chǎn)物[(1^)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-司嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺根據(jù)類似于用于制備實(shí)施例1的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基 酯(中間體AO)，制備本實(shí)施例化合物。
!H NMR (DMSO-d6): S 1.25 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)， 2.3 (s, 3H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d， 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.44分鐘(M+H") 317。
實(shí)施例23: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-
基]N-環(huán)丙胺的制備
中間體AP: N-(l-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙胺
將l-二苯曱基-3-曱磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(0.5g)和環(huán)丙胺(0.273g) 在甲醇(4mL)中的混合物攪拌并在60。C下攪拌過(guò)夜。將溶液蒸發(fā)至干， 殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:19逐漸增加 至1:1)洗脫，得到N-(l-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙胺(0.23g), 為無(wú)色膠狀物。
^ NMR (CDC13): S 0.3 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m， 2H),
3.5 (m， 2H), 3.6 (m, 1H), 4.3 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, IOH)。
中間體AQ: N-(l-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁
基酯<formula>formula see original document page 54</formula>將N-(卜二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙胺(中間體AP, 0.23g)、 二碳酸二叔丁基酯(0.2g)和三乙胺(0.23mL)在二氯曱烷(10mL)中的混 合物攪拌5小時(shí)，然后放置過(guò)夜。將得到的溶液蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng) 硅膠層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:19逐漸增加至1:1) 洗脫，得到N-(l-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁基 酯(0.23g)，為白色固體。
!H NMR (CDC13): S 0.5 (m, 2H), 0.7 (m， 2H), 1.4 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.35 (s, 1H)， 7.1-7.4 (m, IOH)。 中間體AR: N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 54</formula>將N-(l-二苯曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁基酯 (中間體AQ, 0.23g)、披氫氧化鈀碳(0.01g)和曱酸銨(0.4g)在乙酸乙酯中 的混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。將混合物用曱醇稀釋，通過(guò)hyflo 過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，將殘留物溶解于甲醇中，然后裝載于Isolute⑧ SCX-2柱上，用乙腈和甲醇洗脫除去不需要的副產(chǎn)物，然后用氨的曱 醇溶液(2M)洗脫，得到N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基氨基曱酸叔丁基 酯(0.103g)，為灰白色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。 中間體AS: N-[K8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-環(huán)丙基氨基曱酸叔丁基酯、一
根據(jù)類似于用于制備中間體D的方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中間體H)和N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)N-環(huán)丙基M曱酸叔 丁基酯(中間體AR)為原料，制備本實(shí)施例化合物。 H NMR (CDC13》S 1.7 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.6 (m, 1H), 4.7 (m, 5H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.6 (s， 1H)。 產(chǎn)物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-環(huán)丙胺
通過(guò)采用類似于用于制備實(shí)施例1的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁基 酯(中間體AS),制備本實(shí)施例化合物。
!H NMR (DMSOd6): S 0.25 (m, 2H), 0.4 (m, 2H)， 2.1 (m, 1H), 3.95 (br, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.55 (br， 2H), 7.7 (dd, 1H)， 7.85 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留時(shí)間5.48分鐘(M+H") 315。
實(shí)施例24: [(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟
吡咯烷-3-基]N-曱胺的制備
中間體AT: 6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯將2,5-二氫吡咯-l-羧酸千基酯(4.9g)的二氯甲烷(50mL)溶液在冰 浴中冷卻，然后加入3-氯過(guò)苯甲酸(70%, 15.2g)的二氯曱烷(120mL)溶 液。將得到的混合物在室溫下攪拌3日。將得到的混合物用偏亞硫酸 氬鈉水溶液小心處理，將有機(jī)層分離，用飽和碳酸氬鈉水溶液和水洗 滌，然后干燥(MgS04)，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)硅膠層析 純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1:9逐漸增加至1:1)洗脫，得到 6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯(4.51g),為無(wú)色油狀物。 H NMR (CDC13) S 3.4 (dd, 2H)， 3.7 (m, 2H), 3.9 (dd, 2H), 5.1 (d, 1H), 5.15(d, 1H), 7.35(m, 5H)。
中間體AU: (3RS,4RS)-3-疊氮基-4-羥基吡咯烷-l-羧酸千基酯
在120。C下，將6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯(中間 體AT, 0.21g)和疊氮化鈉(0.126g)在丙酮(3mL)和水(2mL)中的混合物 微波輻照15分鐘。將得到的溶液倒入氯化鈉水溶液中，用二氯甲烷 提取。將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，將濾液蒸干，得到(3RS,4RS)-3-疊氮基-4-羥基吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.25g)，為澄清油狀物。 !H NMR (CDC13) 5 3.4-3.6 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m， 1H), 5.2 (s, 2H), 7.4 (m, 5H)。
中間體AV: (3RS,4RS)-3-疊氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯將雙-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50%的THF溶液，1.8mL)慢慢 加入到-60。C以下的攪拌的、冷卻的(3RS,4RS)-3-疊氮基-4-羥基吡咯烷 國(guó)l國(guó)羧酸千基酯(中間體AU, 0.524g)的二氯曱烷溶液中。將混合物在-78 。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌，然后干燥(MgS04)，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，殘留物 經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合液(1:99慢慢增加至1:9) 洗脫，得到(3RS,4RS)-3-疊氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.18g)，為 澄清油狀物。
^ NMR (CDC13) 5 3.6-3.9 (m, 4H)， 4.2 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中間體AW: (3RS,4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯<formula>formula see original document page 57</formula>
將(3RS，4RS)-3-疊氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(中間體AV, 0.7g)的乙醇(50mL)溶液用雷尼鎳( lg)處理，將混合物攪拌，直至放氣 停止。將混合物通過(guò)hyflo過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至千，得到(3RS，4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.355g),為澄清油狀物。 ^HNMR (CDC13) S 3.3-3.5 (m, 1H)， 3.6-3.9 (m, 4H), 4.85 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中間體AX: (3RS,4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基
酯<formula>formula see original document page 58</formula>
室溫下，將(3RS,4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(中間體 AW, 0.42g)、三乙胺(0.495mL)和二碳酸二叔丁棊寧(0.41g)在二氯甲烷 (15mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌， 然后干燥(MgS04),過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用 乙酸乙酯和戊烷混合物(1:4逐漸增加到l:l)洗脫，得到(3RS,4RS)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-1 -羧酸芐基酯(0.42§)，為澄清油狀物。 H NMR (CDC13) S 1.45 (s, 9H)， 3.4-3.55 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 4.2 (br s, 1H), 4.6 (br, 1H), 5.05 (d, 1H)， 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。 中間體AY: (3RS,4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-曱氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯<formula>formula see original document page 58</formula>
在氮?dú)鈿夥障?，在密閉管中，將(3RS,4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨 基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酉旨(中間體AX, 0.42g)和氫化鈉(60。/。油分散 液，O.lg)在THF (100mL)中的混合液聲處理10分鐘。加入碘甲烷 (1.5mL),將混合物再聲處理l小時(shí)，然后用氯化銨水溶液處理，用乙 酸乙酯提取。將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干，得到 為膠狀物的(3RS,4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-曱氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.41g)。
H NMR (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.8 (s, 3H)， 3.45-3.6 (m, 1H), 3.6-3.9 (m,3H), 4.55 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中間體AZ: N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
<formula>formula see original document page 59</formula>
在大氣壓力下，將(3RS,4RS)-3-(N-叔丁絲羰基-N-甲氨基)-4-氟 吡咯烷-l-羧酸千基酯(中間體AY, 0.41g)和披把碳(10。/。， 0.025g)在乙醇 中的混合物氫化16小時(shí)。將混合物通過(guò)hyflo過(guò)濾，將濾液蒸干，得 到N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.22g),
為黃色油狀物。
'H NMR (CDC13) S 1.5 (s, 9H), 2.85 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.4 (m， 1H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (d, 1H)。
中間體AAA: [(31^,41^)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-司嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基M曱酸叔丁基酯
<formula>formula see original document page 59</formula>
根據(jù)類似于用于制備中間體D的方法，用4，8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中間體H)和N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-曱基氨基
甲酸叔丁基酯(中間體AZ)。
H NMR (CDC13) 5 1.5 (s, 9H)， 2.85 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)。
產(chǎn)物[(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷 -3-基]N-甲胺根據(jù)類似于用于制備實(shí)施例1的方法，用[(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基 酉旨(中間體AAA),制備本實(shí)施例化合物。
H NMR (CDC") S 2.55 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d， 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。 LCMS(方法A)保留時(shí)間5.71mins(M+}f)321。 實(shí)施例25:放射配體結(jié)合試驗(yàn)
在該放射配體結(jié)合試驗(yàn)中，使用如上所述的組胺H4受體轉(zhuǎn)染的 CHO Kl膜，測(cè)試實(shí)施例1-8的標(biāo)題化合物。
在該實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的IQ值一般呈現(xiàn)為S 10 f^M。
權(quán)利要求
1. 一種具有通式(I)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或其代謝物，其中A代表雜環(huán)基，其具有至少一個(gè)氮環(huán)原子，該氮連接于式(I)中的 嘧，定環(huán)上，且其中A被-服2113取代和任選被一或多個(gè)其它取代基R 取代；R獨(dú)立選自Cw烷基；F; CI; Br;和(33.6環(huán)烷基；W代表H、 Cy烷基或(:3_6環(huán)烷基，其中C"烷基、Cw環(huán)烷基各自任選被一或多個(gè)卣素取代；R2和R3獨(dú)立選自H; CM烷基；和(33-6環(huán)烷基；其中CM烷基、C3_6環(huán)烷基各自任選被一或多個(gè)囟素取代；R2、 RM壬選共同地與其相連接的氮一起形成雜環(huán)基環(huán)； R4和R獨(dú)立選自H; F; Cl; Br; CN; Cw烷基；OH; OC"烷基；C(O)OH; C(0)OCM烷基；C(0)NH2; C(O)NHCw烷基；和C(0)N(CM烷基)2,其中各個(gè)C"烷基任選被一或多個(gè)卣素取代。
2. 根^:權(quán)利要求1的化合物，其中A代表完全飽和的雜環(huán)基環(huán)，優(yōu)選選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗯唑烷、噻唑烷、哌啶、哌。秦和嗎啉， 優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中至少一個(gè)以下的前提被滿足R'代表H、 Cw烷基或任選被一或多個(gè)卣素取代的Cw烷基；R2、 R3獨(dú)立選自H、 CH3、 CH2CH3和環(huán)丙基； R4、 R5獨(dú)立選自H; CI; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(0)NH2;和CN;R不存在或僅有一個(gè)R作為CHs或F存在。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R'是H、 CH3或CF3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、 RS中的至少 一個(gè)不是H。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中r4、 rS之一是H， 而另一個(gè)是C1、 CH3或CFs。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其具有通式(1*):<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是l或2; m是0、 1或2; 1^至115如權(quán)利要求1中定義，且A 任選被一或多個(gè)R取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其具有通式(Ia):<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是l或2; m是0、 1或2;和R1至W如權(quán)利要求1中定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中n是l，而m是O,或者 其中n是l,而m是l。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其選自(1) N-[(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-甲胺；(2) ^[(11,3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,20-嘧啶-4-基"比咯烷-3-基]-N-曱胺；(3) [(R,S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-p比咯烷 -3-基]二曱胺；(4) N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-曱胺；(5) N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基〗N-甲胺；(6) N-[l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]胺；(7) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-甲胺；(8) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N，N-二甲胺；(9) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N,N-二曱胺；(10) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]胺；(11) [(R，S)-l-(8-氯苯并[4,5呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺；(12) [(11，3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基^比咯烷-3-基]-N-曱胺；(13) [(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；(14) [(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基〗；(15) N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；(16) N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 .3-基]N-甲胺；(17) N-[(R)-l-(8-甲基苯并[4，S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；(18) N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；(19) N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)p比 咯烷-3-基]N-甲胺；(20) N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比 咯烷-3-基]N-甲胺；(21) 1^-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-乙胺；(22) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基p比咯烷 -3-基]-^甲胺；(23) N-[l -(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]N-環(huán)丙胺；和(24) [(3RS，4RS)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基]N-甲胺。
11. 一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物以 及與之混合的惰性載體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途， 該藥物用于治療或預(yù)防一或多種與調(diào)節(jié)組胺H4受體有關(guān)的疾病或紊 亂，尤其是與組胺H4受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的疾病或紊亂。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù) 防炎性疾病的藥物中的用途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防一或多種選自下列的疾病或紊亂哞喘、牛皮 癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏 性鼻炎和其它過(guò)敏性疾病、特應(yīng)性皮炎和其它皮膚病。
16. —種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制、延遲或預(yù)防 一或多種與調(diào)節(jié)組胺H4受體相關(guān)的病癥的方法，其中該方法包括給 予該患者藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物。
17. —種制備權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包 括以下步驟 在各自條件下，使式(VIII)的適當(dāng)取代的羥基-千腈與溴乙酸酯或溴乙腈反應(yīng)，形成式(vn)的苯并呋喃(vn)，<formula>formula see original document page 6</formula>(vni) (vn)其中R7 = C(=0)NH2、 CN或〇(=0)0-烷基； 使式(VII)化合物與適合的縮合劑反應(yīng)，形成式(VI)化合物o(VII) 用適當(dāng)?shù)呢栈瘎?，例如三氯氧化磷或三溴氧化磷處理?VI)化合物，形成式(v)的活化的卣化物，(VI)(V)其中R6是Cl或Br; 在各種條件下，使式(IV)的環(huán)胺與式(V)化合物反應(yīng)，形成通式①的化合物
18. —種制備藥物的方法，其包括下列步驟:a) 制備根據(jù)權(quán)利要求17的化合物；和b) 配制包含該化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)組胺H4受體并治療或預(yù)防由組胺H4受體介導(dǎo)的病癥的新的嘧啶化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D491/04GK101312979SQ200680043289
公開(kāi)日2008年11月26日 申請(qǐng)日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日
發(fā)明者H·迪克, S·克拉姆普, S·普賴斯 申請(qǐng)人:塞爾佐姆(英國(guó))有限公司