專利名稱：：制備二環(huán)化合物的方法制備二環(huán)化合物的方法本發(fā)明涉及在各種二環(huán)化合物的合成中用于制備關(guān)鍵中間體的新的方法和中間體化合物，所述二環(huán)化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)受體的有效和特異性的拮抗劑。第一個促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)是從羊下丘腦分離得到并證實它是一種41個氨基酸的肽(Vale等，《科學》(Science),213:1394-397，1981)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CRF能引起內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)功能的顯著變化。據(jù)信CRF是由垂體前葉基礎(chǔ)性(basal)和應(yīng)激性釋放促腎上腺皮質(zhì)激素("ACTH")、卩-內(nèi)啡肽和其它阿片黑皮質(zhì)素前體("POMC")衍生肽的主要生理調(diào)節(jié)劑(Vale等人，Science213:1394-1397,1981)。除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，CRF表現(xiàn)為關(guān)鍵性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)之一，并在整合(integrating)機體對應(yīng)激的總體反應(yīng)中起到了決定性作用。直接向大腦給藥CRF可以引起與在暴露于應(yīng)激環(huán)境的動物中所觀察到的相同的行為、生理和內(nèi)分泌反應(yīng)。因此，臨床資料表明CRF受體拮抗劑可能代表了一類新穎的抗抑郁癥和/或抗焦慮藥物，可用于治療表現(xiàn)為CRF過度分泌的神經(jīng)精神障礙(neuropsychiatricdisorders)。本發(fā)明涉及一種用于制備如WO04/094420中所公開的式(IA)化合物的新方法，該方法由通式(I)的關(guān)鍵中間體開始，變量R、R,和X可如下定義，但式(I)化合物是用來制備各種二環(huán)CRF拮抗劑，所述二環(huán)CRF拮抗劑包括但不限于在WO95/10506、WO04/094420、WO03/008412和WO95/33750中描述的那些，其中R、R!和X的含義可以不同。在式(I)化合物中，R、R4和X可具有如下含義R是芳基或雜芳基，各自可以被l-4個基團J取代，基團J選自鹵素、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卣代Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、卣代Cl-C6烷氧基、-C(0)R2、硝基、羥基、-NR3R4、氰基和或基團Z;R，是氫、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷硫基(thioalkyl)、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、卣代Cl-C6烷基、卣代Cl-C6烷氧基、卣素、NR3R4或氰基；R2是C1-C4烷基、-OR3或-NR3R4;R3是氫或Cl-C6烷基；R4是氫或Cl-C6烷基；Rs是Cl-C6烷基、卣代Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵代Cl-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、卣素、硝基、氰基、-NR3R4;-C(0)R2;X是鹵素。如在WO04/094420中公開的式(IA)化合物具有如下結(jié)構(gòu)其中虛線可以表示雙鍵；R，相當于R;R、相當于Rl;R，2相當于R2;R，3相當于R3;R，4相當于R4;R，5相當于R5;R，6是C1-C6烷基、囟代Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵代Cl-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR，3R，4;-C(0)R，2;R，7是氬、Cl-C6烷基、鹵素或鹵代Cl-C6烷基；R，8是氫、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR，3R，4或氰基；R，9是氫、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR，3R，4或氰基；R、o是氫、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR，3R，4或氰基；R，ii是氫、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR、R，4或氰基；R，,2是R，3或-C(0)R，2;D是CR，8R，9或當與G雙鍵相連時D是CR，8;G是CR、oR'n或當與D雙鍵相連時G是CR'k)，或當與X雙鍵相連當X為碳時G為CR'h);W是4-8元碳環(huán)，所述碳環(huán)可以是飽和的或可以含有l(wèi)-3個雙鍵，和其中-一個碳原子被羰基或S(O)m代替；和-l-4個碳原子可以任選地被氧、氮或NR、2、S(0)m、羰基代替，并且該環(huán)可進一步被1-8個R，6基團取代；Z是5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被1-8個R，5基團取代；m是0-2的整數(shù)。W定義中代表性的環(huán)包括，但不限于下列結(jié)構(gòu)和衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Wl代表1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮衍生物；W2代表咪唑烷-2-酮衍生物；W3代表四氫嘧啶-2(lH)-酮衍生物；W4代表2，5-二氫-1,2,5-噻二唑l-氧化物衍生物；W5代表1,2，5-噻二唑烷l-氧化物衍生物；W6代表2，5-二氫-1，2,5-噻二唑l，l-二氧化物衍生物；W7代表1,2，6-噻二嗪烷l-氧化物衍生物；W8代表1,2,6-噻二嗪烷l,l-二氧化物衍生物；W9代表吡咯烷-2-酮衍生物；W10代表2,5-二氫-1,2,5-噻二唑烷l，l-二氧化物衍生物；Wll代表1，3-嚅唑烷-2-酮衍生物；W12代表異口塞唑烷l,l-二氧化物衍生物；W13代表2(1H)-吡啶酮衍生物；W14代表3(2H)-噠。秦酮；W15代表2,3-哌溱二酮衍生物；和q是0-4的整數(shù)，n是0-6的整數(shù)，p是0-3的整數(shù)以及m、R，6和R，12如上所定義。在本發(fā)明的另一方面提供一種用于制備式(IIA)化合物的方法(r、(IIA)r'r、n它們對應(yīng)于式(IA)化合物，其中W相當于W2衍生物，D和G是-CH2以及R，、RVR，6、R，,2和Z具有如上定義的含義。在本發(fā)明的又一方面提供一種用于制備式(IIIA)化合物的方法，式(IIIA)化合物對應(yīng)于式(IIA)化合物，其中R、是-CH3，R，是苯基衍生物，Z是吡唑基衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>如文中所用的作為基團或者基團的一部分的術(shù)語Cl-C6烷基是指含有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；該基團的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或者己基。術(shù)語C3-C7環(huán)烷基指的是3-7個碳原子的非芳香單環(huán)烴環(huán)，該基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；并且不飽和的環(huán)烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。術(shù)語鹵素指的是氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語卣代Cl-C6烷基或卣代Cl-C2烷基指的是具有一個或多個碳原子且其中至少一個氫原子被卣素代替的烷基，例如三氟曱基等。術(shù)語C1-C6烷硫基可為直鏈或支鏈的烷硫基，例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基(thioisopropyl)、丁硫基、仲丁硫基、叔丁A乾基等術(shù)語C2-C6鏈烯基定義為含有一個或多個雙鍵并且具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基；該基團的實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基等。術(shù)語Cl-C6烷氧基可以是直鏈或支鏈烷氧基；該基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或曱基丙-2-氧基等。術(shù)語卣代Cl-C6烷氧基可以是被至少一個卣素取代的如上所定義的Cl-C6烷氧基；該基團的實例包括OCHF2或OCF3。術(shù)語C2-C6炔基定義為含有一個或多個三鍵并且具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、l-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等。術(shù)語芳基指的是芳香碳環(huán)基團，例如苯基、聯(lián)苯基或者萘基。術(shù)語雜芳基是指5-10元的芳族雜環(huán)并且具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并含有至少一個碳原子，包括單環(huán)和二環(huán)體系。代表性雜芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、"1咮基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嚅唑基、異嚅唑基、苯并^惡唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三"秦基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、三唑基、四唑基、p奎唑啉基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)。根據(jù)上述定義術(shù)語5-6元雜環(huán)是指含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化的，飽和的、不飽和的或芳香的5-6元單環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)包括如上所定義的雜芳基。該雜環(huán)可通過任何的雜原子或碳原子相連。因此，該術(shù)語包括(但不限于)嗎啉基、吡啶基、吡。秦基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、嗜、二唑基、嗜、唑基、異嚅唑基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咬基、四氫嘧咬基、四氫p塞吩基、四氫塞喃基等。一方面，本發(fā)明提供一種用于制備式(IA)化合物的方法，所述方法從式(I)化合物開始，通過由銅催化的偶合反應(yīng)w在本發(fā)明的一個實施方案中，類似于Goldberg反應(yīng)的偶合反應(yīng)可以根據(jù)以下步驟進行。在選自如上定義的極性非質(zhì)子溶劑或在曱苯、二嚅烷、1，2-雙(甲氧基)乙烷中的合適溶劑中制備選自Cul、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、Cu20的合適的銅催化劑和選自順-或反-7V，iV'-二曱基-l，2-環(huán)己二胺、順-和反-iV，iV'-二曱基-1,2-環(huán)己二胺的混合物、順-或反-l，2-環(huán)己二胺、順-和反-l，2-環(huán)己二胺的混合物、iV,V-二曱基-l，2-二氨基乙烷、vV，7V;7VW'-四曱基-l,2-二氨基乙烷、乙醇胺、1,10-菲咯啉(phenantroline)、三苯基膦、BINAP、Acac的合適的配體的溶液。然后加入如上定義的無機或有機堿，接著加入上面殘基(-W-Z)的反應(yīng)性衍生物和合適的中間體化合物(I)。然后將得到的混合物在80。C-150。C的溫度范圍下保持4-48小時。最后將混合物冷卻并且按照慣例操作以得到兩層的混合物。有機層由如上所述的合適的有機溶劑組成?？梢约尤牒线m的溶劑來改善沉淀作用。一方面，本發(fā)明提供一種用于制備下列化合物的方法1—(l-[l—(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-lH-口比唑-3-基)咪唑烷-2-酮；l-(l-[l—(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-lH-吡唑-3-基)-3-曱基咪唑烷-2-酮；1-{1-[1-(2,4-二氯苯基)-6-曱基-2,3-二氫-^-吡咯并[2,3七]吡啶-4-基]-111-吡唑_3-基}咪唑烷-2-酮；1-乙?；?3-(1-{6-甲基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-4-基)-lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；1-乙酰基-3-(1-{6-曱基-1-[2_曱基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基^lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；1畫(1_{1_[4-(乙氧基)-2-曱基苯基]-6-曱基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-基^lH-吡唑-3-基)-厶咪唑烷酮；l-[l-(6-甲基-l-(2-曱基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基〉-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基]-2-咪唑烷酮；1[l-(6-曱基-l-(2-曱基-4-[(三氟曱基)氧基]苯基卜2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基]-2-咪唑烷酮；l-(6-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_4-基}-2-吡啶基)-2-咪唑烷酮；l-(4-(6-曱基-l-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4-基}-2-嘧啶基)-2-咪唑烷酮；l-(2-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_4-基}-4-口密"定基)-2-。米^坐;^酮；l-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶—4-基)-lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；l-(3-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基)_2-咪唑烷酮；1陽(5一曱基-1-{6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶4-基)-lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；l-U—[l-(4-甲氧基-2-曱基苯基)-6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶一4-基]-lH-吡唑-3-基》吡咯烷-2-酮；l-(l—[l-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]p比啶-4-基]-111-吡唑-3-基}四氫嘧啶-2(lH)-酮；3-(l-(6-甲基-l-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-2,3-二氬-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1&吡唑-3-基)-1，3-11惡唑烷-2-酮；5-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1&吡唑-3-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸曱酯l,l-二氧化物)；4-[3-(l,l-二氧代(dioxido)-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-lH-吡唑-l-基]-6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-舊-吡咯并[2,3-1)]吡啶；4-[3-(l,l-二氧代-2-異噻唑烷基)-lH-吡唑-l-基]-6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-曱基—l-(H6-曱基-l-P-甲基4-(甲氧基)苯基]A^二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基卜lH-吡唑-3-基)-2(lH)-吡啶酮；2-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)-3(2H)-噠。秦酮；l-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)-1,3-二氬-2&咪唑-2-酮；1-(1-{6-曱基-1-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；3-甲基-4-[6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶-l-基]-千腈；b(4-曱氧基—2-曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-l-基)-2,3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶。一方面，本發(fā)明提供1-(1-{6-曱基-1-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基}-1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮和1-(1-{6-曱基-1-[2-曱基_4-(三氟曱氧基)苯基]-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基}-1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮的制備，其記載在說明本發(fā)明的過程目的的實驗部分中。一方面，本發(fā)明提供新的式(VII)化合物。根據(jù)下面的圖解1,式(VII)化合物是制備式(I)化合物的方法中的中間體圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R、R,和X如上所定義，和Lg是選自烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物的離去基團，以及步驟f代表化合物(VII)的羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物的形成；步驟g代表親核取代(nucleophilicdisplacement)化合物(VIII)的反應(yīng)性衍生物以得到卣化的化合物(I)。步驟f代表羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物(即，離去基團Lg)的生成。離去基團可以是烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物，其包括但不限于曱磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟曱磺酸酯(triflate)。向中間體化合物(VII)在合適溶劑中的懸浮液中加入無機堿的水溶液以得到相應(yīng)的鹽，所述合適溶劑包括但不限于氯化溶劑(例如二氯甲烷)。合適的無機堿可以選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀?？蓪⑦@樣形成的鹽分離，然后在室溫、N2條件下加入有機胺。在本發(fā)明的一個實施方案中，有機胺可以是吡啶或三乙胺。然后將混合物冷卻至低溫(-10。C以下)并小心地加入三氟曱磺酸酐或曱磺酸酐或曱磺酰氯。然后將反應(yīng)混合物按常規(guī)處理(work-up)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，可向溶液中加入預(yù)先制備的所需中間體化合物(VIII)的純晶種。步驟g代表親核取代化合物(VIII)的離去基團以得到式(I)化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，X可以是碘。在另一實施方案中，X可以是溴。向中間體化合物(vm)在合適溶劑中的溶液中，加入選自曱磺酸、乙酸、對曱苯磺酸、三氟乙酸、富馬酸的有機酸，所述合適溶劑包括但不限于選自二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、乙腈的極性非質(zhì)子溶劑、直鏈或支鏈的Cl-C6醇溶劑或非極性溶劑，接著加入具有堿性離子的卣鹽，包括LiCl、LiBr、Lil、NaCl、NaBr、Nal、KC1、KBr或KI。通常將得到的混合物在50-120。C的溫度范圍下保持2-24小時。最后，按常規(guī)處理所述反應(yīng)混合物以得到兩層混合物。有機層通常由如上定義的合適的有機溶劑(如醚類(etheral)或酯類溶劑)組成。粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟，用于將在下文中定義的二環(huán)CRF拮抗劑的生成。式(VI)化合物可以按照WO04/062665和WO04/094420中公開的方法來制備。式(VI)化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在?；衔?IV)的制備方法是本發(fā)明的一個具體實施方案，所述方法從式(II)化合物開始并包括根據(jù)圖解2的下列步驟其中R如上所定義，Rg是選自卣素、烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物中的反應(yīng)基團，和步驟a代表在堿存在下通過加熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)；步驟b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，該部分將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B,經(jīng)酸催化并通過加熱環(huán)化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。起始的R-NH2可以是通常在文獻中已知的化合物。即使不是，也可以使用技術(shù)人員已知的經(jīng)典方法進行制備。步驟a代表在堿存在下通過力口熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)。將合適的芳基或雜芳基胺溶于適當?shù)娜軇┲?，所述適當?shù)娜軇┌ǖ幌抻谑宓腃l-C6二烷基胺。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述叔的Cl-C6二烷基胺可以是三乙胺或二異丙胺，必要時可以連同選自二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜圖解2(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、乙腈的極性非質(zhì)子溶劑。所述反應(yīng)通常在100-150。C的溫度范圍下進行。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，丁腈的反應(yīng)性衍生物是鹵素衍生物。在進一步的具體實施方案中，鹵素可以是C1或Br。在N2條件下滴加所述反應(yīng)性衍生物。然后將反應(yīng)混合物攪拌2-6小時。然后將混合物冷卻至室溫并用合適的溶劑稀釋，所述合適的溶劑包括但不限于直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cl-C6二烷基醚。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述溶劑可以選自曱基叔丁基醚、二乙基醚、四氬呋喃或二嚅烷。然后按常規(guī)處理反應(yīng)混合物并在最后加入合適的共溶劑。合適的共溶劑可以選自C1-C10環(huán)狀烷烴(alcanes)。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述共溶劑可以是環(huán)己烷。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。其將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B。中間體化合物(III)在合適溶劑中的懸浮液，所述合適溶劑包括但不限于直鏈或支鏈的Cl-C6醇溶劑或C1-C10芳族溶劑或直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cl-C6二烷基醚。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述醇溶劑可以是異丙醇；芳族溶劑可以是曱苯以及醚類溶劑可以是四氫呋喃(THF)。然后在室溫、N2條件下加入1.5當量的酸。最合適的酸可以選自技術(shù)人員公知的有機酸或無機酸。有機酸包括但不限于乙酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、甲酸、葡糖酸、琥珀酸、丙酮酸(piruvicacid)、草酸、草酰乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱^t酸、曱磺酸和羥乙磺酸。無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫磷酸(hydrogenphosphoricacid)。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，有機酸可以是對曱苯磺酸或曱磺酸，而無機酸可以是鹽酸(HC1)。然后通常將所述混合物加熱回流4-8小時，最后按常規(guī)處理以得到兩層混合物。有機層通常由合適的有機溶劑組成，合適的有機溶劑包括但不限于氯化溶劑或有機酸的酯。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，氯化溶劑可以是二氯曱烷，有機酸的酯可以是乙酸乙酯。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。在本發(fā)明的一方面中，根據(jù)下面的圖解3，步驟a和步驟b可以連續(xù)地進行，而不需要分離中間體(III)，以生成式(IVB)化合物，其在堿性條件下處理后可以用作化合物(IV)。圖解3嚴2Ra)RgCN(II)(III)(IVB)根據(jù)用于步驟b)的反應(yīng)性丁腈的類型，可將化合物(IV)以合適的鹽的形式分離，例如氫渙酸鹽。然后溴代丁腈會被用于獲得氫溴酸鹽形式的化合物(IVB)。包括在實驗部分中的1-[2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺(pyrrolidinimine)氫溴酸鹽的制備是進行本發(fā)明方法的這種替代方式的說明?；衔?VII)的制備方法是本發(fā)明的另一個具體實施方案，所述方法從式(IV)化合物開始并包括以下步驟圖解4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R和R,如上所定義，和步驟c代表在加熱條件下的化合物(IV)與丁炔酸酯衍生物的邁克爾加成；步驟d代表在堿性條件下環(huán)化以得到芳族化合物(VI);步驟e代表通過合適的酸與化合物(VI)的加成來形成鹽。在圖解4中，化合物(IV)可以被化合物(IVB)代替，如在下面的圖解5中說明的，提供了在合適的堿中進行堿性處理的起始步驟c，。圖解5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步驟c代表中間體化合物(IV)與合適的丁炔酸酯衍生物的邁克爾加成。在室溫、N2條件下，向中間體化合物(IV)在合適溶劑中的溶液中加入1.0-1.5當量的2-丁炔酸酯的酯衍生物，所述合適溶劑包括但不限于如上定義的醚類溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或醇類溶劑。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，2-丁炔酸酯的酯衍生物可以是2-丁炔酸乙酯。將混合物加熱至回流并在冷卻至室溫之前保存2-20小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。粗制的油可以直接用于下一步驟。合物(VI)。在室溫、N2條件下，向中間體化合物(V)在合適溶劑中的溶液中加入合適的堿，所述合適溶劑選自如上定義的醚類溶劑、醇類溶劑或極性非質(zhì)子溶劑，合適的堿選自叔丁醇鉀、六曱基二硅氮烷基鋰(lMiiumhexamethyldisilazane)、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫化鈉。然后通常將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌2-14小時，最后按常規(guī)處理以得到兩層混合物。有機層通常由合適的有機溶劑組成，合適的有機溶劑包括但不限于氯化溶劑。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述氯化溶劑可以是二氯曱烷。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。步驟e代表通過合適的酸與中間體化合物(VI)的加成來形成化合物(vn)。將化合物(vi)溶于合適的溶劑中，所述合適的溶劑包括但不限于直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cl-C6二烷基醚、直鏈或支鏈的脂肪族Cl-C6酮類溶劑。然后用合適的無機酸處理所述溶液。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述酮類溶劑可以是丙酮或2-丁酮，醚類溶劑可以是四氫呋喃(THF)以及酸可以是磺酸。在進一步的實施方案中，所述磺酸可以是對曱苯磺酸或曱磺酸。在本發(fā)明的另一個實施方案中，可向溶液中加入預(yù)先制備的所需中間體化合物(vn)的純晶種。2-10小時后過濾懸浮液并用另外的溶劑洗滌濾餅。然后用常規(guī)方法干燥收集的固體。本發(fā)明的另一個實施方案。事實上，通過引入這些鹽的形成現(xiàn)在可以具有適當凈化的中間體，而不需要使用色譜分離過程。而且這種中間體的分離可以更好地控制下一步驟中的雜質(zhì)分布。實施例除非另有說明，在中間體和實施例中所有溫度均為。C。紅外光譜在FT-IR儀器上測定。化合物通過將溶于乙腈中的樣品直接注入到正電噴霧(positiveelectrospmy)(ES+)電離模式操作的質(zhì)傳中進行分析。質(zhì)子核磁共振(lH-NMR)波譜是400MHz下記錄，化學位移是以ppm為單位并記錄自用作內(nèi)標的Me4Si的低^f茲場(d)位移，并且峰形表示如下單峰(s)、寬單峰(bs)、雙峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。已應(yīng)用包括NOE(核歐沃豪斯效應(yīng))相關(guān)和/或1H，15N遠程標量相關(guān)(longrangescalarcorrelations)測量的方案，以闡明本發(fā)明化合物可能的區(qū)域異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。通過測定關(guān)鍵氫(keyhydrogens)的空間鄰近來驗證建議的結(jié)構(gòu)(Proposedstructures),因此使用ID核歐沃豪斯示差譜(NuclearOverhauserdifferencespectra)來測定lH,lH-偶極-偶極相關(guān)。在NOE測量不確定(conclusive)的時候，通過1H,15N-HMBC實驗測量1H，15N遠程標量相關(guān)。將對應(yīng)于6Hz的平均遠程標量偶合(averagelongrangescalarcoupling)2，3J(1H,15N)的延遲設(shè)定為最佳結(jié)果。柱色譜法是在硅膠(MerckAGDarmstaadt,Germany)上進行的。文中使用下列縮寫EtOAc=乙酸乙酯，cHex=環(huán)己烷，CH2C12=DCM、二氯曱烷,Et20二乙醚，DMF二N,N，-二甲基甲酰胺，DIPEA二N，N-二異丙基乙胺，MeOH=曱醇，Et3N=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氪呋喃，NMP=N-曱基-2-p比咯烷酮，MTBE二曱基-叔丁基醚，IPA=異丙醇，DABCO二二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，DBU=1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，BINAP=2,2，-雙(二苯基膦)-l,l，-聯(lián)萘基，Acac二2,4-戊二酮，MEK=甲基乙基酮。用于純度測定的HPLC方法如下柱波長流量注射體積溫度持續(xù)時間樣品濃度流動相梯度PhenomenexLunaC18(2)—50x2.0mm220nm1mL5jiL(2|iL)40°C10min約0，5mg/mL(約1mg/mL):容液A:0.05%TFA的水:容液溶液B:0.05%TFA的ACN溶液FAST梯度0.00—8.00min:...................乂人100%A降至5%8.01-8.10min:.................../人5%八升至100%8.11-10.00min:..................100%A實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>中間體an)的制備將叔胺(例如TEA、DIPEA;1當量)和RNH2(1當量)在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF、NMP)中的溶液加熱至100-150°C。在N2條件下，滴加4-X-丁腈(其中X:Cl或Br;1當量)。將反應(yīng)混合物加熱2-6小時。將混合物冷卻至室溫并用醚(例如MTBE、Et20)稀釋。加入水并分離各相。有機層進一步地用水洗滌并蒸發(fā)至小體積。加入新的醚并將混合物再次蒸發(fā)至小體積?；旌衔镉铆h(huán)烷烴(例如環(huán)己烷)處理20分鐘并將得到的懸浮液在室溫下老化1-5小時。過濾懸浮液并用醚/烷烴混合物洗滌濾餅。收集固體狀的標題化合物。4-{「2-曱基-4-(甲氣基)苯基1氨基1丁腈收率65-70%th4-U2-曱基-6-(甲氣基)-3-吡啶基1氨基}丁腈收率80%所有分析數(shù)據(jù)在下面的表1-1中給出表l陽l化合物編號R分析數(shù)據(jù)1-12-曱基-4-甲氧基-苯基NMR('H，CDC13):畫R('H,DMSO-d6):56.65(d，1H),6.63(dd,1H)，6.47(d，1H)，4.49(bt,1H),3.64(s，3H),3.10(q，2H)，2.59(t,2H)，2.09(s,3H)，1.86(m,2H)M/S(m/z):205[MH]+HPLC%a/a>991-22—曱基-4-甲氧基3-吡啶基麗R('H,DMSO-d6):56.94(d，1H)，6.53(d,1H),3.85(s,3H),3.28(t，2H)，3.14(bs,1H)，2.50(t,2H),2.33(s，3H),1.97(m,2H)M/S(m/z):206[MH]十HPLC%a/a81%實施例2中間體av)的制備R在室溫、N2條件下，向中間體an)在醇類溶劑(例如ipa)、芳族溶劑(例如曱苯)或醚類溶劑(例如THF)中的懸浮液中加入有機酸(例如對曱苯石黃酸；曱磺酸)或無機酸(例如HC15-6N的IPA溶液)(1.5當量)。將混合物加熱至回流4-8小時，讓其冷卻至室溫并蒸發(fā)至小體積。加入水，將透明溶液再次蒸發(fā)至小體積并用NaOH水溶液處理。用有機溶劑(DCM、乙酸乙酯)萃取混合物，并用NaCl水溶液進一步地洗滌有機層。將有機層蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。W2-曱基-4-(甲氣基)苯基V2-吡咯烷亞胺用10%HC1水溶液(2.34L)處理4-([2-曱基-4-(曱氧基)苯基]氨基)丁腈(0.78Kg),并將溶液加熱至85。C。4小時后，將混合物冷卻至20。C，用10%NaOH稀釋并用DCM萃取。水層進一步地用DCM萃取。合并的有才幾層用15。/。NaCl洗滌。收集的有機相用THF稀釋，蒸餾至大約1L的體積(5(TC夾套(jacket)，250mbar)。加入THF并將混合物再次蒸餾至大約1L。再一次加入新鮮的THF并將混合物再次蒸餾至大約4L。產(chǎn)物直接用于下一步驟。收率95-99%th142-曱基-6-(甲氧基)-3-吡啶基卜2-吡咯烷亞胺收率78%th所有分析數(shù)據(jù)在下面的表2-l中給出表2-l<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例3化合物(1VB)的制備叫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>,"「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基l-2-吡咯烷亞胺氫溴酸鹽將2-曱基-4-三氟曱氧基苯胺(30g)溶于NMP(卯ml)中。將得到的溶液加熱至100。C。然后加入純的溴代丁腈(1.1當量；17.2mL),并將得到的溶液在115-118。C加熱2-4小時。然后讓反應(yīng)物在30分鐘內(nèi)冷卻至45°C。加入所需化合物的晶種(0.03g)。在45°C,在30-40分鐘內(nèi)加入MTBE(WOml)。得到的懸浮液在20分鐘內(nèi)冷卻至20。C，攪拌2小時，然后過濾。濾餅用3:1MTBE/NMP的混合物(3x60mL)洗滌并將固體干燥過夜，在7(TC千燥6小時。收率從2-甲基-4-三氟曱氧基苯胺計算為88%thNMR(1H,DMS0-d6):9.83(s，1H),8,62(s,IH)，7.58(d,1H),7.48(d,IH)，7.41(dd,IH)，3.92(t,2H),3.08(m,2H),2.24(m，2H)，2.24(s,3H)。HPLC%a/a99%實施例4中間體(V)的制備R在室溫、N2條件下，向中間體(IV)在醚類溶劑(例如THF)、極性非質(zhì)子溶劑(例如乙腈)或醇類溶劑(例如IPA)中的溶液中加入2_丁炔酸乙酯(1.0-1.5當量)。將混合物加熱至回流并在冷卻至室溫之前老化2-20小時。將<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。粗制的油可以直接用于下一步驟。3-aOEVl-「2-甲基-4-(甲氧基)苯基l-2-亞吡咯烷基!氨基V2-丁烯酸乙酯將如前述制備的含有l(wèi)-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺的溶液用2-丁炔酸乙酯(0.49L)處理。將混合物加熱至回流12-14小時。讓混合物冷卻至室溫。產(chǎn)物直接用于下一步驟。收率80-90%th3-g(2F)-l-「2-曱基-6-(曱氧基V3-吡啶基l-2-亞吡咯烷基l氨基V2-丁烯酸乙酯收率89%th3-({(2￡)-1-「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基卜2-亞吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯將l-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺氫溴酸鹽(1.4kg)用10%NaOH水溶液(4.2L)處理，并用DCM(4.2L)萃取。水層進一步地用DCM(2.8L)萃取。合并的有機層用氯化鈉水溶液15。/。w/v(5.6L)洗滌。將收集的有機相用甲苯(7L)稀釋，蒸餾至2.8L，用曱苯(14L)稀釋并蒸餾至2.8L。將所述溶液用2-丁炔酸乙酯(1.1當量，0.53L)處理。將混合物加熱回流大約9小時。讓混合物冷卻至室溫。產(chǎn)物直接用于下一步驟。所有分析數(shù)據(jù)在下面的表3-l中給出表3-l化合物編號R分析數(shù)據(jù)3國12-曱基-4-甲氧基-苯基M/S(m/z):317[MH]+HPLC%a/a>903-22-曱基-4-曱氧基-3-吡啶基M/S(m/z):318[MH]+HPLC%a/a79%實施例5中間體(VI)的制備在室溫、N，條件下，向中間體(V)在醚類溶劑(例如THF)、醇類溶劑(例如IPA)、極性非質(zhì)子溶劑(例如乙腈、DMF)中的溶液中加入堿(例如f-BuOK、LiHMDS、DABCO、DBU、NaH)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌2-14小時。讓溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)至小體積并用氯化溶劑(例如DCM)稀釋。有機層用飽和的NH4C1水溶液洗滌；隨后用NaCl水溶液洗滌。將有機層蒸發(fā)至干并將粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。6-曱基-1-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基1-1,2，3,7-四氫-4//-吡咯并「2，3-61吡啶-4-迴將來自前述步驟的含有3-({(2￡)-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2-亞吡咯烷基(pyrrolidinylidene"氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液用1Mt-BuOK的THF溶液(7.8L;通過將2當量的固體tBuOK溶解在THF中制備的)處理。在30分鐘內(nèi)加入20%的t-BuOK溶液，然后在40-50分鐘內(nèi)加入剩余部分。將混合物回流6小時。然后冷卻至20。C，濃縮(5CTC夾套，300-250mbar),用飽和的NH4C1水溶液稀釋并用DCM萃取。水層用DCM反萃取。將合并的有機相用15%NaCl洗滌。將有機層蒸餾至大約1L，用MEK稀釋并蒸發(fā)至大約4L。加入新鮮的MEK,并將混合物濃縮至大約4L。產(chǎn)物直接用于下一步驟。收率75-85%th6-甲基-1-「2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基1-1,2,3,7-四氫-4//-吡咯并「2,3-61吡。定-4-酮收率15-20%th6-曱基-1-「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基l-1,2,3,7-四氬-4if-吡咯并「2，3-W吡。定-4-酮將來自前述步驟的含有3-({(2￡)-1-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-亞吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液用1Mt-BuOK的THF溶液(8.26L;通過將2當量的固體tBuOK溶解在THF中制備的)處理。在30分鐘內(nèi)加入t-BuOK溶液。將混合物回流3小時。然后冷卻至20。C，濃縮至4.2L(5(TC夾套，300-250mbar)，用飽和的NH4C1水溶液(7L)稀釋，并用DCM(11.2L)萃取。水層用DCM(4.2L)反萃取。合并的有機相用15。/。NaCl(2.8L)洗滌。將有機層蒸餾至2.8L(50。C夾套，300mbar)，用THF(11.2L)稀釋，并蒸發(fā)至2.8L。加入新鮮的THF(7L)。在1小時內(nèi)以滴加的方式用CH3SO3H(0.28L)處理所述溶液。在加入酸的期間出現(xiàn)沉淀。將懸浮液老化4-6小時，然后過濾并用THF(5.6L)洗滌濾餅。將收集的固體放在減壓條件下的70。C的烘箱中至少5-6小時?？偸章?0-65%所有分析數(shù)據(jù)在下面的表4-l中給出表4-l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例6中間體(vn)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將中間體(VI)溶解在醚類溶劑(例如THF)、酮類溶劑(例如丙酮、2-丁酮)中，用磺酸(例如對曱苯磺酸；曱磺酸、三氟曱磺酸酐)處理，并用中間體(VII)引晶。2-10小時后，過濾懸浮液并用其它溶劑洗滌濾餅。將收集的固體放在減壓條件下的40。C的烘箱中10-24小時。6-曱基-1—「2-曱基-4-(曱氧基)苯基1-1,2，3,7-四氬-4//-吡咯并「2,3-61吡啶-4-酮曱磺酸鹽在20-25分鐘內(nèi)以滴加的方式用CH3SO3H(0.187L)處理含有如前述制備的6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-1，2,3，7-四氫-4//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-酉同的溶液(內(nèi)部溫度從20。C升高至3(TC),并用標題化合物引晶。在引晶后不久出現(xiàn)沉淀。將懸浮液老化6小時，然后過濾并用2-丁酮洗滌濾餅。將收集的固體》支在減壓條件下的40。C的烘箱中10-12小時。收率90-95%th6-曱基-1-「2-甲基-4-(曱氧基)苯基1-1，2,3,7-四氫-4//-吡咯并「2,3-61吡啶-4-酮4-曱基苯磺酸鹽收率54%th6-曱基-1-『2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基1-1,2,3,7-四氫-4//-吡咯并「2,3-61吡咬-4—酉同三氟曱磺酸鹽在室溫下，將飽和的NaHC03水溶液(6L)加入到6-曱基-l-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-1，2,3，7-四氬-4//-吡咯并[2，3-6]吡啶-4-酮(1Kg)在二氯曱烷(IOL)中的懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離的有機相用15。/。(w/v)NaCl水溶液(3L)洗滌，然后用CH2C12(10L)稀釋。將得到的溶液蒸餾至10L。加入新鮮的CH2C12(5L),并將溶液濃縮至10L。加入新鮮的CH2C12(5L)并將溶液再次濃縮至10L。溶液直接用于下一步驟。所有分析數(shù)據(jù)在下面的表5-l中給出表5-l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5-22-曱基-4-甲氧基-3-吡啶基NMR('H,DMSO-d6):S12,34-12.00(2bs,2H),7.50(d，2H)，7.32(d,1H),7.13(d,2H)，7,00(d，1H),6.92(dd,1H),6.26(s，1H),4.02(m,2H),3.80(s，3H),3.11(m,2H),2.30(s,3H)，2.24-2.19(2s,6H).HPLCa/a>985-32-甲基-4-三氟甲氧基NMR(1H，DMSO-d6):12.48(s，1H)，12.06(s,1H),7.56(d，1H),7.48(d,1H),7.36(dd,1H)，6.30(s，1H)，4.04(s,2H)，3.11(t,2H),2.29(s，3H),2.26(s,6H).HPLC%a/a98%實施例7中間體(vni)的制備(vm)向中間體(vn)在氯化溶劑(例如DCM)中的懸浮液中加入無枳J成的水溶液。相分離后，有機相用NaCl水溶液洗滌并干燥。在室溫、N2條件下，在有機溶液中加入胺(例如吡啶、TEA)。將混合物冷卻至低溫(-10。C以下)并以滴加的方式加入三氟曱磺酸酐或曱磺酸酐或曱磺酰氯。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至5。C,并用飽和的NaHC03水溶液處理。分離各相并將有機相進一步地用水洗滌并濃縮成油狀。將所述的油溶解在醇類溶劑(IPA)中，并用中間體(VIID引晶。將懸浮液攪拌l-4小時，然后在30分鐘內(nèi)加入水，并將混合物再老化l-5小時。過濾懸浮液，濾餅用1/1的醇/水混合物洗滌，收集并且在高度真空下在35-4(TC的烘箱中干燥12-14小時。得到固體狀的標題化合物。6-曱基-142-甲基-4-(曱氧基)苯基1-2,3-二氫-1//-吡咯并「2,3-61吡啶-4-基三氟曱磺酸酯將如前述制備的6-曱基-1-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-1,2,3，7-四氫-47/-吡咯并[2，3-6]吡啶-4-酮甲磺酸鹽(0.4Kg;1當量)懸浮在DCM(4L)中,并用飽和的NaHC03水溶液(2.4L)處理。使各相分離并用15%NaCl洗滌有機相。有機層用DCM稀釋，并將溶液蒸餾至4L。再次加入新鮮的DCM，并將混合物蒸餾至剩余4升。溶液用吡啶(0.097L，1.1當量)處理并冷卻至-15。C。保持溫度在-10。C以下，在60分鐘內(nèi)加入三氟曱磺酸酐(0.193L,1.05當量)。在20分鐘內(nèi)將混合物升溫至5。C,并保持溫度在5。C下，在20分鐘內(nèi)用飽和的NaHC03終止。使雙相混合物升溫至室溫，同時再攪拌20分鐘以使C02完全放出；然后使其分離。有機相進一步地用水洗滌，蒸餾至1.6L(5(TC夾套，250mbar)并用IPA稀釋。溶液蒸餾至大約2L(50°C夾套，100-150mbar)，用新鮮的IPA稀釋并再次蒸餾至大約2L(5(TC夾套，100-150mbar)。將溶液降至室溫并用標題化合物引晶。漿液老化60分鐘。在30分鐘內(nèi)加入水并將得到的懸浮液在過濾之前老化90分鐘。濾餅用1:1的IPA-水洗滌，收集并》文在減壓條件下的35。C的烘箱中過夜。收率80-85%th6-甲基-1-「2-曱基-4-(甲氣基)苯基1-2,3-二氫-1//-吡咯并「2,3-61吡啶-4-基曱磺酸酯收率82%th6-曱基-1-「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基1-2,3-二氫-1仏吡咯并「2,3-61吡啶-4-基三氟曱磺酸酯將吡啶(1.1當量，0.21L)加入含有6-曱基-l-[2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,3，7-四氫-4//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-酮三氟曱磺酸鹽的溶液中，并將得到的混合物冷卻至-15。C。然后保持溫度在-10。C以下，滴加入純的三氟甲磺酸酐(1.05當量，0.41L)，之后在40分鐘內(nèi)將溶液加熱至5。C。然后保持溫度在5。C以下，在30分鐘內(nèi)滴加入飽和的NaHC03水溶液(5L)。最后在30分鐘內(nèi)將溶液加熱至2(TC。然后將分離的有機層用水(5L)洗滌并濃縮至4L。然后加入新鮮的IPA(8L)，并將得到的溶液蒸餾至8L。加入新鮮的IPA(8L),并將溶液蒸餾至8L。讓溶液冷卻至室溫。在室溫下析出黃色固體。得到的懸浮液在室溫下攪拌0.5小時，然后加入水(8L)并將懸浮液攪拌過夜、過濾并用IPA/水1:1的混合物(2x2L)洗滌固體并在高度真空下在40°C干燥過夜?？偸章?0-95%所有分析數(shù)據(jù)在下面的表6-l中給出<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例8式a)化合物的一般性制備向中間體(Vin)在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF、NMP、乙腈)、醇類溶劑(例如IPA)或非極性溶劑(例如曱苯)中的溶液中加入有機酸(例如曱磺酸、乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、富馬酸)，隨后加入鹵鹽(例如LiX、NaX、KX;X=C1、Br、I)并將得到的混合物在50-120。C加熱2-24小時。讓混合物冷卻至室溫，并用醚或酯類溶劑(例如MTBE、AcOEt)稀釋，以及用lNNaOH洗滌；有機相用水洗滌兩次，然后經(jīng)Na2S04干燥。在減壓條件下除去溶劑，得到中間體(VIII)，該中間體可以直接用于下一步驟。3-氯-6-曱基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2,3-二氫-l/7-吡咯并[2，3-W吡啶收率85-95%th3-溴-6-曱基-l-「2-曱基-4-(甲氧基)苯基l-2,3-二氫-l/7-吡咯并「2,3-W吡啶在N2氣氛下，向如前述制備的6-曱基-l-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡咬-4-基三氟曱磺酸酯(1.2Kg，l.O當量)在DMF(4.2L)中的溶液中加入CH3S03H(232.25mL)，隨后加入溴化鈉(460.33g)。將得到的混合物在85。C加熱2.5小時。混合物用MTBE稀釋并用1NNaOH洗滌；水相再次用MTBE萃取，并將合并的有機相用水洗滌兩次。將有機層蒸餾至3.0L(50。C夾套，500mbar),用新鮮的DMF稀釋并再次蒸餾至3.0L(50。C夾套，100-150mbar)。將DMF溶液直接用于下一步驟。收率85-95%th3-碘-6-曱基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-W吡啶在N2氣氛下，向6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基三氟曱磺酸酯(300g,1.0當量)在NMP(1.05L)中的溶液中加入CH3S03H(58.06mL)，隨后加入碘化鉀(185.7g)。將得到的混合物在85。C加熱7小時?；旌衔镉肁cOEt稀釋，并用1NNaOH洗滌；有機相用水洗滌兩次。將有機層蒸餾至大約1L(50。C夾套，500mbar)，用新鮮的NMP稀釋并再次蒸餾至大約1L(5(TC夾套，100-150mbar)。將NMP溶液直接用于下一步驟。HPLC純度大于92%a/a。收率85-95%th4-碘-6-曱基-1-[2-甲基-6-(曱氣基)-3-吡啶基1-2,3-二氫-1//-吡咯并「2,3-61吡咬標題化合物可以按照上面描述的步驟來制備。3-碘-6-曱基-1-「2-曱基-4-(三氟曱氣基)苯基l-2,3-二氫-l/7-吡咯并「2,3-W吡咬在N2氣氛下，向6-曱基-1-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.4kg)在NMP(1.6L)中的溶液中加入CH3S03H(0.068L,1.2當量),隨后加入碘化鉀(2.0當量，0.291kg)。將得到的混合物于90°C加熱2小時。將混合物冷卻至25°C,用AcOEt(4L)稀釋并用INNaOH(2L)洗滌以達到pH=8-9,然后將有機層用水(1.6L)洗滌兩次。將有機層蒸餾至1.2L，加入更多的乙酸乙酯(2L)稀釋，并將混合物蒸餾至1.2L。加入NMP(0.8L)并再次蒸餾至1.2L。將得到的NMP溶液直接用于下一步驟。HPLC純度大于95%a/a。所有分析數(shù)據(jù)在下面的表7-l中給出表7-l<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例9式(IA)化合物的一般性制備在合適的溶劑(例如DMF、NMP、DMSO、乙腈、二嚅烷、甲苯)中制備銅催化劑(例如Cul、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、0120)和配體(例如順-或反-A^7V'-二曱基-l，2-環(huán)己二胺、順-和反-7V;iV'-二曱基-l，2-環(huán)己二胺的混合物、順-或反-l,2-環(huán)己二胺、順-和反-l,2-環(huán)己二胺的混合物、^^，-二曱基-1,2-二氨基乙烷、iV，AUVW'-四曱基-l，2-二氨基乙烷、乙醇胺、1,10-菲咯啉、PPh3、BINAP、Acac)的溶液。然后加入無機或有機堿(例如碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、t-BuOK、DBU、TEA、DIPEA)，隨后加入Z-W-反應(yīng)性衍生物和中間體(VIII)。將得到的混合物在80-150。C加熱4-48小時。將混合物在60。C冷卻并滴加入水。懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后過濾白色沉淀，并用DMF/水的1/2混合物洗滌過濾器(filter)—次，然后用水洗滌兩次。將固體在80。C干燥24hr以得到粗制的標題化合物。在室溫下將粗產(chǎn)物溶于合適的混合物，例如9/1的DCM/MeOH中。將溶液通過活性-碳墊(carbonpad)過濾，用9/1的DCM/MeOH混合物洗滌過濾器?；旌衔锝?jīng)過溶劑交換進入到合適的溶劑例如醇類(例如曱醇)或芳族醚(例如苯曱醚)中。將得到的懸浮液老化2小時，過濾并用MeOH洗滌過濾器。將收集的固體在8(TC干燥24小時以得到標題化合物。l-0-「l-(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-甲基-2,3-二氫-lH-吡咯并「2，3-bl吡啶-4-基1-1H-吡唑-3-基}咪唑烷-2-酮的制備1-〖1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮用厶氯乙基異氰酸酯01.9Kg)處理3-氨基吡唑(11Kg)在THF("L)中的溶液。將混合物老化6小時，然后在30分鐘內(nèi)加入正庚烷，并將混合物冷卻至0-5。C。2小時后，過濾懸浮液，并用冷的正庚烷洗滌濾餅，得到34.6Kg的,(2-氯乙基)-3-({[(2-氯乙基)氨基]羰基}氨基)-1//-吡唑-1-曱酰胺。將上述化合物溶于THF中，并用21%wt/wt乙醇鈉在乙醇中的溶液處理3小時。將漿液在室溫下老化24小時，然后冷卻至0-5。C并且再老化2小時。過濾懸浮液并用乙醇(23L)洗滌濾餅以得到粗制的1-(1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮。將粗產(chǎn)物用水處理并老化3小時。過濾懸浮液并用水洗滌濾餅以得到標題化合物(11.96Kg)。收率52%thl-U-「l-(4-曱氣基-2-曱基苯基)-6-甲基-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-基1-111-"比唑-3-基}咪唑烷-2-酉同在N2氣氛下，向Cul(11,36g)在DMF(2.1L)中的懸浮液中加入反-N,N，-二甲基-l，2-二氨基環(huán)己烷(127.29g),并將綠色溶液在室溫下攪拌2-12小時(顏色變成藍綠色)。然后加入325目的^1酸鉀(1.237Kg)和1-(1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮(1.135Kg)，隨后加入如前述制備的3-溴-6-曱基-l-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氳-17/-吡咯并[2,3-6]吡啶在DMF(3.0L)中的溶液。將得到的混合物在125。C加熱36-42小時。然后在60。C冷卻混合物并滴加入4.142L水。懸浮液在室溫下攪拌0.5小時，然后過濾白-棕色沉淀并用1:2的DMF/H20的混合物(3.5L)，然后用水(3L)來洗滌過濾器。將固體在80°C干燥24小時。收率70%thHPLC大于80%a/aNMR('H,CDC13):38.29(d，1H),7.15(d，1H),7.04(s,1H),6.85(d,1H),6.79-6.74(m,3H),3.91(t,2H)，3,82(t,2H)，3.75(s,3H),3.44(t，4H),2.17(s,3H),2.15(s,3H)通過NOE實豸會確^人結(jié)構(gòu)。MS(m/z):405[MH〗+將粗制的1-(1-{6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶-4-基}-1樂吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮(1.4Kg)在室溫下溶解在9:l的DCM/MeOH混合物(12.6L)中。將溶液通過活性碳過濾器(carbonfilter)過濾，用4.2升9:1的DCM/MeOH混合物洗滌過濾器。然后在室溫下滴加庚烷(33.6L),以使純的DS沉淀，在老化2小時后過濾，用5.6LMeOH洗滌過濾器并在80。C干燥24小時。收率67%thHPLC大于98%a/a另外的結(jié)晶作用將粗制的1-(1-{6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氬-1//-吡咯并[2，3-^]吡啶-4-基}-1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮(933g)在回流條件c/o-so。c)下溶于11.2L的7/3的苯曱醚艇eOH的混合物中。將溶液蒸餾至9.33L(80°C夾套，500mbar),降至室溫并滴加入庚烷(18.66L),以使標題化合物沉淀。老化2小時后過濾純的DS,用3.7L庚烷洗滌過濾器并在8(TC干燥24小時。收率95%thHPLC大于98%a/a從3-碘-6-曱基-1-「2-曱基-4-(甲氧基)苯基卜2,3-二氫-1//-吡咯并「2,3-61吡啶開始制備l-n-「l-(4-甲氧基-2-甲基苯基V6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-blp比咬-4-基l-1H-p比唑-3-基}咪唑烷-2-酮的另一種方法l-n-n-(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-基1-1^吡唑-3-基}咪唑烷-2-酉同在N2氣氛下，向Cul(4.74g)在DMF(1.0L)中的懸浮液中加入反-N,N，-二曱基-l,2-二氨基環(huán)己烷(53.0g),并將綠色溶液在室溫下攪拌2-12小時(顏色變成藍綠色)。然后加入325目的碳酸鉀(515.0g)和l-(l//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮(472.5g)，隨后加入如前述制備的3-碘-6-曱基-l-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶在DMF(1.5L)中的溶液。將得到的混合物在90。C加熱15-25小時。然后在5。C冷卻混合物，并滴加入5.0L水。將懸浮液在5。C攪拌1-2小時，然后過濾白-棕色沉淀物，并用1:2的DMF/H20的混合物(1.5L),然后用水(1.5L)洗滌過濾器。固體在8(TC干燥24小時。收率86%thHPLC大于80%a/aNMR(1H,CDC13):8.29(d,1H),7.15(d,1H)，7,04(s，1H),6.85(d,1H),6.79-6.74(m,3H)，3.91(t,2H),3.82(t，2H)，3.75(s,3H)，3.44(t,4H),2.17(s,3H),2.15(s,3H)通過NOE實驗確認結(jié)構(gòu)。MS(m/z):405[MH]十將粗制的1-(1-6-曱基-1-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基-1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮(447.0g)在室溫下溶解在9:1的DCM/MeOH混合物(5.36L)中。將溶液通過活性碳過濾器過濾，用3.0升9:1的DCM/MeOH混合物洗滌過濾器。將溶液濃縮至3.35L并加入苯曱醚(6.7L)。將混合物再次蒸餾至7.15L,并用曱醇(2.86L)稀釋。最后將得到的懸浮液蒸餾至7.15L,使純的DS沉淀，老化2-3小時之后過濾，過濾器用1.8L苯曱醚洗滌并且隨后用MeOH(1.8L)洗滌兩次。DS在80。C干燥24小時。收率73%thHPLC大于98%a/a1_「1_(6-曱基-1-{2-曱基-4-「(三氟曱基)氣基1苯基卜2,3-二氫-1//-吡咯并「2,3-61吡啶-4-基)-1//-吡唑-3-基1-2-咪唑烷-2-酮的制備在N2氣氛下，將CuI(0.02當量，3.34g)加入反-N,N，-二曱基-l,2-二氨基環(huán)己烷(0.3當量，37.4g)在NMP(0.8L)中的溶液，并將綠色溶液在室溫下攪拌13小時(顏色變成深藍色)。然后加入325目的碳酸鉀(3.0當量，0.363kg)、1-(1//-吡唑-3-基)-2-咪唑烷-2-酉同(2.5當量，0.333Kg),隨后加入3-碘-6-曱基-1-[2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶在NMP(0.8L)中的溶液，用0.2LNMP洗滌。得到的混合物在90。C加熱28小時。然后將混合物冷卻至35。C并加入CH2C12(5.2L)、IPA(1.6L)和H20(3.6L)。分離兩相并將有機相用水(1.6L)洗滌三次。將有機相在CUNO過濾器上過濾，用13/4的DCM/IPA(1.6L)洗滌兩次，然后將溶液濃縮至5.2L,加入IPA(4L)并將溶液濃縮至3.2L。溶液冷卻至50。C并結(jié)晶。將混合物冷卻至25。C，在該溫度下攪拌3小時。過濾懸浮液并用IPA(2x0.8L)洗滌。固體在40。C的真空烘箱中干燥5-6小時。收率=52%本說明書中所引的所有出版物包括但不限于專利和專利申請引入本文應(yīng)理解，本發(fā)明包括上文所述的具體和優(yōu)選的種類的所有組合。本申請的說明書和權(quán)利要求書可以作為任何后續(xù)申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。所述后續(xù)申請的權(quán)利要求可以涉及本發(fā)明中描述的任一特征或特征的組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求，并可以包括下述權(quán)利要求(僅僅是作為舉例，而不僅限于此)。權(quán)利要求1.由式(I)化合物開始通過式(I)化合物和上面殘基-W-Z的反應(yīng)性衍生物之間的銅催化的偶合反應(yīng)來制備式(IA)的化合物的方法，R是芳基或雜芳基，各自可以被1-4個基團J取代，基團J選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、-C(O)R2、硝基、羥基、-NR3R4、氰基和或基團Z；R1是氫、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、NR3R4或氰基；R2是C1-C4烷基、-OR3或-NR3R4；R3是氫或C1-C6烷基；R4是氫或C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR3R4；-C(O)R2；X是鹵素；以及R’相當于R；R’1相當于R1；R’2相當于R2；R’3相當于R3；R’4相當于R4；R’5相當于R5；R’6是C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、鹵素、硝基、氰基、-NR’3R’4；-C(O)R’2；R’7是氫、C1-C6烷基、鹵素或鹵代C1-C6烷基；R’8是氫、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR’3R’4或氰基；R’9是氫、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR’3R’4或氰基；R’10是氫、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR’3R’4或氰基；R’11是氫、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NR’3R’4或氰基；R’12是R’3或-C(O)R’2；D是CR’8R’9或當與G雙鍵相連時D是CR’8；G是CR’10R’11或當與D雙鍵相連時G是CR’10，或當與X雙鍵相連當X為碳時G為CR’10；W是4-8元碳環(huán)，所述碳環(huán)可以是飽和的或可以含有1-3個雙鍵，和其中-一個碳原子被羰基或S(O)m代替；和-1-4個碳原子可以任選地被氧、氮或NR’12、S(O)m、羰基代替，并且該環(huán)可進一步被1-8個R’6基團取代；Z是5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被1-8個R’5基團取代；m是0-2的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法用于制備以下的式(IA)化合物Hi—[l-(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-甲基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-lH-p比唑-3-基)咪唑坑-2-酮；Hl-[l—(4-曱氧基-2-曱基苯基)-6-曱基-2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶一4-基]-lH-吡唑-3-基L3-曱基咪唑烷-2-酮；l"l-[l—(2,4-二氯苯基)-6-曱基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-lH-吡唑-3-基}咪唑烷_2-酮；1-乙酰基-3-(1-{6-曱基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基卜lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；(￡)-3-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基氨基)-2-己基咪唑并[1，2-a吡啶-6-基)-N-羥基丙烯酰胺(化合物19)標題化合物使用適當?shù)钠鹗嘉铮鶕?jù)實施例18所述程序制得。HPLC:99.95%;t^l.494分鐘；C23H36N603[M+〗的LCMS(ESI)計算值444.57，實驗值445.18[MH〗+;!HNMR(400MHz,MeOD):58.96(s,1H)，8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.81(d，/=12.1Hz,1H)，7.70(d，《/=15.8Hz,1H),6.71(d,J=15.8HZ,1H),3.62(t，乒5.9Hz,2H),3.35(t,片6Hz,2H),2.96(s,6H),2.86(t，Hz，2H),2.59(t，^6.1Hz,2H)，1.8-1.72(m,2H),1.43-1.4(m,2H),1.37-1.34(m,4H)，0.91(t,J=4.6Hz,3H);13CNMR(100.5MHz,d4-MeOD):5175.4，165.0，163.0,137.6，135.7，130.8，130.2，130.0，126.8，126.5，122.5，112.9，58.6，44.8，43.9，36.8,35.8,32.6,30.0，29.8,24.8，23.6,14.3。實施例203-(3-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨甲?；?-乙基氨基l-2-己基-咪唑并[l，2-a吡啶-7_基}_^羥基_丙烯酰胺(化合物20)標題化合物使用適當起始物，根據(jù)實施例18所述程序制得。HPLC:97.59%;tR二1.524分鐘；C23H36N603[M+]的LCMS(ESI)計算值444.58，實驗值445.13[MH〗+;'HNMR(400MHz，MeOD):S8.66(d，/-7.1Hz，1H)，7.86(s,1H),7.69-7.64(m,2H)，6.79(d,Hz,1H)，3.59(t，J:5.9,2H)，3.36-3.32(m,2H)，3.28-3.25(m，2H),2.94(s,6H),2.89(t,J=7.8Hz,2H)，2.58(t，7=6.4Hz，2H),1.81-1.74(m,2H)，1.44-1.31(m,6H),0.92(t，J=6.9Hz，3H);13CNMR(跳5MHz,d4-MeOD):S175.1,164.5，140.3,137.9,137.1,130.5，130.0,126.3,125.0,115.2，111.8,58.4，44.9，43.8，37.1，35.7，32.6,30.1，29.8,24.9,23.6，14.3。實施例213-[3-(2-丁基胺甲?；?乙基氨基)-2-己基-咪唑并[l，2-a吡啶-7-基-N-羥基-丙烯酰胺(化合物21)標題化合物使用適當起始物，根據(jù)實施例18所述程序制得。HPLC:99.99%;t^2.301分鐘；C23H35N503[M+]的LCMS(ESI)計算值429.565，實驗值430.12[MH]+;!HNMR(400MHz,MeOD):S8.65(d，《/=7.2Hz，1H)，7.83(s,1H)，7.70-7.64(m,2H),6.77(d，J=15.7Hz,1H)，3.33-3.33(m,2H),3.19-3.16(m,2H)，2.89-2.86(m,2H)，2.49(t,J=6.2Hz，2H),1.81-1.73(m，基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-曱基-l-(l-(6-甲基-l-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基)-2(lH)-吡啶酮；2-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-1&吡唑-3-基)-3(2印-噠溱酮；l-(l-(6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基)-l，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-(1-{6陽曱基-1-[2-曱基-4-(甲氧基)苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-lH-吡唑-3-基)-2-咪唑烷酮；3-曱基-4-[6-曱基-4-(3-p塞唑-2-基-吡唑-l-基)-2,3-二氫-l/7-吡咯并[2,3-6]吡啶-l-基]-千腈；1_(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2,3-二氬-1/f-吡咯并[2,3-6]吡咬。2.根據(jù)以下圖解1的制備式(I)化合物的方法圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R、RpX如權(quán)利要求l中所定義，和Lg是選自烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物的離去基團，以及步驟f代表化合物(VII)的羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物的形成；步驟g代表親核取代化合物(vm)的反應(yīng)性衍生物以得到卣化的化合物(1)。3.如權(quán)利要求2中限定的式(VII)的中間體化合物，其中R和R,如權(quán)利要求1中所定義。4.由式(II)化合物開始并包括根據(jù)圖解2的以下步驟的制備化合物(IV)的方法圖解2,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R如權(quán)利要求1中的定義，Rg是選自卣素、烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物中的反應(yīng)基團，和步驟a代表在堿存在下通過加熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)；步驟b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，該部分將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B,經(jīng)酸催化并通過加熱環(huán)化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。5.根據(jù)權(quán)利要求3的制備式(IVB)化合物的方法，其中根據(jù)以下的圖解3,步驟a和步驟b是連續(xù)進行的，不分離中間體(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)(III)(IVB)。6.在式(I)化合物的制備中如權(quán)利要求5中限定的式(IVB)的中間體化合物，其中R如權(quán)利要求1中所定義和Rg如權(quán)利要求4中所定義。7.由式(IV)化合物開始并包括以下步驟的制備化合物(VII)的方法圖解4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>IV)(v)(vi)其中R和Ri如權(quán)利要求1中所定義，和步驟c代表在加熱條件下的化合物(IV)與丁炔酸酯衍生物的邁克爾加成；步驟d代表在堿性條件下環(huán)化以得到芳族化合物(VI);步驟e代表通過合適的酸與化合物(VI)的加成來形成鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的由式(IV)化合物開始的制備化合物(VII)的方法，其中根據(jù)以下的圖解5,化合物(IV)被化合物(IVB)代替圖解5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要本發(fā)明涉及制備式(IA)化合物的方法，式(IA)化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體的有效和特異性拮抗劑，所述方法從式(I)的中間體化合物開始，通過銅催化的偶合反應(yīng)，其中取代基如權(quán)利要求中所定義。文檔編號C07D471/04GK101218239SQ200680020605公開日2008年7月9日申請日期2006年4月6日優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日發(fā)明者保羅·斯塔比爾,瑟吉奧·巴奇,莫妮卡·德爾波格托,西蒙娜·古爾菲,阿爾賽德·珀博尼,阿里安娜·里比凱,馬西亞·坦皮里申請人:Sb藥物波多黎各公司;紐羅克里恩生物科學公司