專利名稱：：苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式IV的化合物及其醫(yī)藥用途，例如在治療情感障礙、疼痛癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHA)和壓力性尿失禁中的用途。
背景技術(shù)：
：當(dāng)前可用的主要抗抑郁劑可分為3類1、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs),2、生物胺神經(jīng)遞質(zhì)[5-羥色胺(5-HT)、去曱腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)]轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取阻斷劑，以及3、調(diào)節(jié)劑，特別是一種或多種5-HT和/或NE受體的阻斷劑。由于抑郁與生物胺的相對(duì)缺乏有關(guān)，尚未證實(shí)使用5-HT和/或NE-受體阻斷劑(即，5-HT和/或NE的拮抗劑)能十分成功地治療抑郁癥和焦慮癥，優(yōu)選且目前最有效的治療法以通過(guò)阻斷其從突觸間隙的再攝回而增強(qiáng)5-HT和/或NE神經(jīng)傳遞為基石出(Slattery,D.A.等,"Theevolutionofantidepressantmechanisms",/wwc/謂e幽/C"m,ca/p/^環(huán)aco/ogy,2004,18,1-21;Schloss,P.等，"newinsightsintothemechanismofantidepressanttherapy",尸/zar畫co/ogy^zmz/ew"cs,2004,102,47-60)。選擇性5-幾色胺再攝取抑制劑(下文稱作SSRIs)已成為治療抑郁癥、某些形式的焦慮癥和社交恐懼癥的首選療法，因?yàn)榕c經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁劑相比，其通常為有效的、耐受良好的且具有良好的安全概況。要求保護(hù)的SSRIs藥物例子為氟西汀、舍曲林和帕羅西汀。但是，對(duì)抑郁癥的臨床研究表明，對(duì)已知的SSRIs無(wú)反應(yīng)的相當(dāng)多，高達(dá)30%。另外，在治療抑郁癥中常常被忽視的因素是SSRIs的療效遲緩。有時(shí)候，在第一周治療期間甚至使癥狀惡化。此外，SSRIs廣泛存在的常見副作用是性功能障礙。因此，需要開發(fā)能夠增強(qiáng)抑郁癥及其它與5-羥色胺功能失常相關(guān)的疾病的治療的化合物。在i者:fe口度洛西汀(Wong,"Duloxetine(LY-248686):aninhibitorofserotoninandnoradrenalineuptakeandanantidepressantdrugcandidate",/"ves"gfl"o"fl/Dn^y,1998,7,10,1691-1699)和文拉法辛(Khan-A等，30"Venlafaxineindepressedoutpatients",尸^s7c/o/7/armaco/ogy5w//e^>z,1991，27,141-144)的化合物的臨床研究中對(duì)有關(guān)抑郁的雙重再攝取抑制劑進(jìn)行了探究，其具有抑制5-HT再攝取和抑制NE(去曱腎上腺素又名降腎上腺素，NA)再攝取的聯(lián)合效應(yīng)，具有此類雙重效應(yīng)的化合物也稱為SNRIs(5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑)或NSRIs(去曱腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑)。用選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀的治療已顯示出刺激腦中的5-HT神經(jīng)元以及介導(dǎo)5-HT的釋放(Svensson,T.等/A^wra/.7Tww/w/^〖o(jì)",2004,111,127)，因此在抑郁癥或焦慮癥的治療中使用SNRI，s可能具有協(xié)同優(yōu)勢(shì)。臨床研究表明，使用SNRI，s對(duì)疼痛(例如纖維肌痛綜合癥、全身痛、背痛、肩痛、頭痛以及清醒及日?；顒?dòng)時(shí)的疼痛)具有有益效果，特別對(duì)抑郁相關(guān)的疼痛具有有益效果(Berk,M.Ex/eWiev.臉wc^/zempew"cs2003，3，47-451;Fishbain，D.A.等"Evidence-baseddatafromanimalandhumanexperimentalstudiesonpainreliefwithantidepressants:Astructuredreview"PainMedicine20001:310-316)。在臨床研究中還發(fā)現(xiàn)SNRI，s對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)具有有益效果(N.M.Mukaddes;Venlafaxineinattentiondeficithyperactivitydisorder,European　Neuropsychopharmacology,Volume12,Supplement3,October2002,Page421)。另外，SNRI，s已顯示對(duì)治療壓力性尿失禁有效(DmochowskiR.R.等"DuloxetineversusplaceboforthetreatmentofNorthAmericanwomenwithstressurinaryincontinence',,JournalofUrology2003,170:4,1259-1263)。Naranjo，C.等揭示了中腦邊緣系統(tǒng)中缺乏細(xì)胞外多巴胺與快感缺乏(抑郁癥的一種主要癥狀)之間的聯(lián)系的臨床及臨床前發(fā)現(xiàn)("Theroleofthebrainrewardsystemindepression"/Vog.7Vewro-尸57c/zop/az-mflco/.5Zo/.P57c/n'fl!^y2001,25,781—823)。在體內(nèi)外具有DA再攝取活性的安非他酮(丁氨苯丙酮)顯示出抗抑郁藥功效。其它的聯(lián)合研究已表明，在DA攝取位點(diǎn)增加一定的親和性可產(chǎn)生某些臨床益處(Nelson,J.C.J.dc/n.a^y1998,59,65;Masand,P.S.等爿脂',1998,7,89;Bodkin,J.A等/CY,".尸—z勿1997,58,137)。AxfordL.等描述了對(duì)治療抑郁癥的5-HT、NE和DA再攝取三重抑制劑的開發(fā)(2003,腸org麵'ccS:Me&ca/C/簡(jiǎn).考丄e討s,13,3277-3280:"Bicyclo[2.2.1.]heptanesasnoveltriplere-uptakeinhibitorsforthetreatmentofdepression")。SSRI以及去曱腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑的聯(lián)合已顯示在SSRI-非-反應(yīng)細(xì)胞(SSRI陽(yáng)non-responder)中具有更好的功效。(LamR.W.等"CitalopramandBupropion-SR:CombiningVersusSwitchinginPatientsWithTreatment-ResistantDepression."/.CV,".尸57c/nVif^y2004，65，337-340)。臨床證據(jù)表明，相比于單獨(dú)用SSRI治療，聯(lián)合使用SSRI以及去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑較少引起性功能障礙(KennedyS.H.等"CombiningBupropionSRWithVenlafaxine,Paroxetine,orDuloxetine:APreliminaryReportonPharmacokinetic,Therapeutic,andSexualDysfunctionEffects"■/2002，63,181-186)。因此，式I的二苯硫及其變體已被公開為5-羥色胺再攝取抑制劑，并已被建議用于治療抑郁(例如參見WO03029232(Al))。式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式II的二苯硫及其變體已被公開為5-羥色胺再攝取抑制劑，并已被建議用于治療抑郁(例如參見US5095039、US4056632、EP396827Al和WO9312080)。EP402097描述了囟素取代的二苯硫，要求將其保護(hù)為用于治療抑郁的選擇性5-羥色胺抑制劑。同樣地，WO9717325描述了N,N-二曱基-2-(芳硫基)千胺，要求將其保護(hù)為選擇性5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，并建議其用作抗抑郁劑。J.Jilek等也公開了二苯硫的各種衍生物"苯基-硫代-節(jié)胺"作為抗抑郁劑(Co〃e".C2edtC&m.Commw".1989,3294-3338)。另外，US3803143中也公開了二苯硫，并對(duì)其抗抑郁劑用途要求保護(hù)。式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>K.Sindelar等公開了用作抗抑郁劑的式III化合物，分別測(cè)定了其作為5-HT再攝取抑制劑和NA再攝取抑制劑的選擇性(Co〃e".CzecAC7ew.Cowmw".1991,56,449-458)。上述參考文獻(xiàn)沒有公開像本發(fā)明化合物的含有苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩基的化合物。本發(fā)明提供式IV的苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物，其為5-羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)具體方面提供具有5-羥色胺再攝取抑制和去曱腎上腺素再攝取抑制的聯(lián)合效果的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)具體方面提供具有5-羥色胺再攝取抑制和多巴胺再攝取抑制的聯(lián)合效果的化合物。另外，一些化合物還是5-HT、NE和DA再攝取的三重抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供化合物，其為5-羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供化合物，其既為5-羥色胺再攝取抑制劑又為去甲腎上腺素再攝取抑制劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供化合物，其既為5-羥色胺再攝取抑制劑又為多巴胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供化合物，其為5-羥色胺再攝取抑制劑、去曱腎上腺素再攝取抑制劑和多巴胺再攝取抑制劑。本發(fā)明化合物為通式IV的取代苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物，為游離式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>發(fā)明概述堿形式或其鹽。本發(fā)明提供用作藥物的上述化合物。本發(fā)明提供藥物組合物，其包含上述化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明提供上述化合物在制備治療情感障礙、疼痛癥、ADHD和壓力性尿失禁的藥物組合物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述化合物在情感障礙、疼痛癥、ADHD和壓力性尿失禁的治療方法中的用途。取代基的定義術(shù)語(yǔ)雜原子指氮、氧或硫原子。卣代指卣素。卣素指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)"C,-6-烷(烯/炔)基，，指C,-6-烷基、Cw烯基或(32-6-炔基。術(shù)語(yǔ)"C,-6-烷基"指具有16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括但不限于曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-曱基-2-丙基和2-曱基-l-丙基。術(shù)語(yǔ)"<32_6-烯基"指具有26個(gè)碳原子，包含一個(gè)雙鍵的支鏈或直鏈烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。術(shù)語(yǔ)"(:2.6-炔基"指具有26個(gè)碳原子，包含一個(gè)三鍵的支鏈或直鏈炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。術(shù)語(yǔ)"C3.s-環(huán)烷(烯)基"指C^-環(huán)烷基或(33.8-環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)"C3-8-環(huán)烷基"指具有38個(gè)碳原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)"Cw-環(huán)烯基"指具有3~8個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。在術(shù)語(yǔ)"C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基"、"C,-6-烷(烯/炔)基氨基"、"二-(C卜6-烷(烯/炔)基)氨基"、"<:3-8-環(huán)烷(烯)基氨基"、"C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氨基"、"CV6-烷(烯/炔)基氧基"、"(33.8-環(huán)烷(烯)基氧基"、"C3.s-環(huán)烷(烯)基-c,(烷(烯/炔)基氧基"、"c,-6-烷(烯/炔)基硫烷基"、"<:3—8-環(huán)烷(烯)基硫烷基，'、"C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基硫烷基，，、"囟代-C,-6-烷(烯/炔)基"、"鹵代-C3(環(huán)烷(烯)基"、"卣代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基"中，術(shù)語(yǔ)"氨基，，、"C3-8-環(huán)烷(烯)基，，、"C,-6-烷(烯/炔)基"、"C,.6-烷(烯)基"和"鹵代，，如上定義。術(shù)語(yǔ)"R'和112連同氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的47元環(huán)，除了所述氮以外，所述環(huán)任選地包含選自氧和硫的另一個(gè)雜原子"指這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中由連接R1和R2的氮以及選自26碳原子和01個(gè)雜原子的3~6原子形成環(huán)，所述雜原子選自硫和氧，所述環(huán)含有0或1個(gè)雙鍵。由R1、W以及與它們連接的氮一起形成的環(huán)的例子為吡咯烷、哌啶、嗎啉和^e危代嗎啉。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由通式IV表示的化合物的游離堿或鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式IV其中U為氧或硫；R'R2獨(dú)立選自氫、d.6-烷(烯/炔)基、Cw環(huán)烷(烯)基和C3(環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基；或者R1和R2同與它們連接的氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的47元環(huán)，除了所述氮以外，所述環(huán)任選地包含選自氧和硫的另一個(gè)雜原子；RLRM蟲立選自氫、囟素、氰基、Cw烷(烯/炔)基、C3.s-環(huán)烷(烯)基、C3.s-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、卣代-C-6-烷(烯/炔)基、卣代《3-8-環(huán)烷(烯)基和卣代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1—6-烷(烯/炔)基；R獨(dú)立地為氫、CV6-烷(烯/炔)基、(33_8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw烷(烯/炔)基；R8R"獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C,.6-烷(烯/炔)基、Cw環(huán)烷(烯)基、C3-S-環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、面代-C,-6-烷(烯/炔)基、卣代-C3—8-環(huán)烷(烯)基、鹵代-<:3-8-環(huán)烷(烯)基-<:1-6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、c!—6-烷(烯/炔)基氨基、二-(Ck烷(烯/炔)基)氨基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氨基、C3.8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氨基、羥基、C,-6-烷(烯/炔)基氧基、C^環(huán)烷(烯)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氧基、Q-6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3—s-環(huán)烷(烯)基硫烷基和<:3_8-環(huán)烷(烯)基-(:1-6-烷(烯/炔)基硫烷基；m、n、o和p獨(dú)立地為0或l;X選自CH2、CHR'2和CR13R14;Y選自CH2、CHR"和CRI6R17;Z選自CH2、CHR"和CR19R20;以及Q選自CH2、CHR21和CR22R23;其中R"R"獨(dú)立選自C,-6-烷(烯/炔)基、(:3_8-環(huán)烷(烯)基和(:3.8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的一種實(shí)施方案中，U為氧；式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，U為硫。式IV化合物的一種實(shí)施方案中，R'和R獨(dú)立選自C^-環(huán)烷(烯)基和C3_8-環(huán)烷(烯)基-d.6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，R'和RZ獨(dú)立選自氫和C,(烷(烯/炔)基；或者R'和je連同氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的4~7元環(huán)，除了所述氮以外，所迷環(huán)任選地包含選自氧和硫的另一個(gè)雜原子。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R1的一種實(shí)施方案為氫；R'的另一種實(shí)施方案為CL6-烷(烯/炔)基，例如曱基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，W的一種實(shí)施方案為氫；112的另一種實(shí)施方案為CV6-烷(烯/炔)基，例如甲基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，式IV化合物的一種實(shí)施方案涉及這樣的化合物，其中R1和112連同氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的47元環(huán)，除了所述氮以外，所述環(huán)任選地包含選自氧和^琉的另一個(gè)雜原子。一種實(shí)施方案中，所述4~7元環(huán)不含任何雙一建；另一種實(shí)施方案中，所述4~7元環(huán)含有一個(gè)雙鍵。一種實(shí)施方案中，所述4~7元環(huán)中所含的唯一雜原子是與R1和W連接的氮。另一種實(shí)施方案中，所述47元環(huán)含有一個(gè)除了與R'和W連接的氮以外的雜原子。再一種實(shí)施方案中，所述雜原子為硫；又一種實(shí)施方案中，所述雜原子為氧。典型地，所述47元環(huán)選自嗎啉和碌u代嗎啉。式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，113~116獨(dú)立選自氰基、(33-8-環(huán)烷(烯)基、Cw環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、囟代-Q-6-烷(烯/炔)基、卣代-(33-8-環(huán)烷(烯)基和鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-Q-6-烷(烯/炔)基。式IV化合物的又一種實(shí)施方案中，尺3~116獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C,_6-烷(烯/炔)基、C3(環(huán)烷(烯)基和C3-s-環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基。典型地，113~116獨(dú)立選自氫、卣素和Cw烷(烯/炔)基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，W的一種實(shí)施方案為氫。典型地，W選自氫和CL6-烷(烯/炔)基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，V的一種實(shí)施方案為氫；W的另一種實(shí)施方案為C,—6-烷(烯/炔)基，例如甲基。典型地，Rs選自氫和囟素。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R5的一種實(shí)施方案為氫；Rs的另一種實(shí)施方案為鹵素，例如氯。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R6的一種實(shí)施方案為氫。式IV化合物的再一種實(shí)施方案中，R選自Cw環(huán)烷(烯)基和C3，8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基。典型地，R選自氫和C,.6-烷(烯/炔)基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R的一種實(shí)施方案為氫；W的另一種實(shí)施方案為C^-烷(烯/炔)基，例如曱基。式IV化合物的還一種實(shí)施方案中，R8R"獨(dú)立選自氰基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-Q-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C!-6-烷(烯/炔)基、鹵代《3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、C,-6-烷(烯/炔)基氨基、C3-S-環(huán)烷(烯)基氨基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氨基、C3(環(huán)烷(烯)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基、Q—6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3—8-環(huán)烷(烯)基硫烷基和C3—8-環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基硫烷基。式IV化合物的再一種實(shí)施方案中，R8RH獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、CV6-烷(烯/炔)基、(33-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、氨基、C,—6-烷(烯/炔)基氨基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基氨基、CV8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C,-6-烷(烯/炔)基)氨基、羥基、C,—6-烷(烯/炔)基氧基、C^-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基。典型地，RSR"獨(dú)立選自氫、鹵素、C,-6-烷(烯/炔)基、二-(CV6-烷(烯/炔)基)氨基、羥基和Cw-烷(烯/炔)基氧基。典型地，R8選自氫、卣素和Cw-烷(烯/炔)基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，118的一種實(shí)施方案為氫；R8的另一種實(shí)施方案為面素，例如氟；R8的又一種實(shí)施方案為C卜6-烷(烯/炔)基，例如曱基。典型地，W選自氫、鹵素、CK烷(烯/炔)基、二-(CV6-烷(烯/炔)基)氨基和羥基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，W的一種實(shí)施方案為氫；尺9的另一種實(shí)施方案為卣素，例如氟或氯；W的又一種實(shí)施方案為CV6-烷(烯/炔)基，例如曱基；R9的還一種實(shí)施方案為二-(CL6-烷(烯/炔)基)氨基，例如二曱氨基；R9的再一種實(shí)施方案為羥基。典型地，R"選自氬和C^烷(蜂/炔)基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R'。的一種實(shí)施方案為氫；R"的另一種實(shí)施方案為CV6-烷(烯/炔)基，例如曱基。典型地，R"選自氫、CV6-烷(烯/炔)基和CK烷(烯/炔)基氧基。為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明，R11的一種實(shí)施方案為氫；R"的另一種實(shí)施方案為C,(烷(烯/炔)基，例如曱基；R"的又一種實(shí)施方案為Q-6-烷(烯/炔)基氧基，例如曱氧基。式IV化合物的還一種實(shí)施方案中，X選自CHR"和CRI3R14;Y選自CHR15—CR16R17;Z選自CHR's和CRI9R20;Q選自CHR21和CR22R23。式IV化合物的又一種實(shí)施方案中，X、Y、Z和Q為CH2。式IV化合物的再一種實(shí)施方案中，m+n+o+p等于1、2、3或4;式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，m+n+o+p等于l;式IV化合物的還一種實(shí)施方案中，m+n+o+p等于2;式IV化合物的又一種實(shí)施方案中，m+n+o+p等于3;式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，m+n+o+p等于4。式IV化合物的另一種實(shí)施方案中，所述化合物為選自以下化合物的游離堿形式的化合物或其鹽化合物編號(hào)名稱1[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱胺2[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-甲胺3曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺4[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺5曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-胺6甲基-[2-(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺7[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺8[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-卡基]-二曱胺9[2-(苯并[1]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-千基]-曱胺<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將這些化合物中的每一種考慮為具體的實(shí)施方案，并可以單獨(dú)要求保護(hù)。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的游離堿和鹽(典型為藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明的鹽包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。本發(fā)明的鹽優(yōu)選為酸加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選本發(fā)明化合物與無(wú)毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合適有機(jī)酸的例子包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、曱磺酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylicacid)、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、茶堿乙酸以及8-卣代茶堿(8-alothe叩hyllines)，例如8-溴茶堿等。藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸加成鹽或有機(jī)酸加成鹽的其它例子包括Sc/.1977,66,2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)引用將該文獻(xiàn)并入本文中。還有意將本發(fā)明化合物能夠形成的水合物視為酸加成鹽。金屬鹽的例子包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。銨鹽和烷基化銨鹽的例子包括銨鹽、曱基銨鹽、二曱基銨鹽、三曱基銨鹽、乙基銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、仲丁基銨鹽、叔丁基銨鹽、四曱基銨鹽等。另外，本發(fā)明化合物可以未溶劑化形式以及與藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇等)的溶劑化形式存在。一般地，就本發(fā)明而言，認(rèn)為溶劑化形式與未溶劑化形式是等同的。本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，有意將任何旋光異構(gòu)體(即，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述旋光異構(gòu)體為拆分的、純化的或部分純化的旋光異構(gòu)體及其任何混合物(包括外消旋混合物，即立體異構(gòu)體的混合物)?？赏ㄟ^(guò)已知方法(例如通過(guò)用旋光活性酸拆分其非對(duì)映體鹽，并通過(guò)堿處理釋放旋光活性的胺化合物)將外消旋形式拆分成旋光對(duì)映體。另一種將外消旋物拆分成旋光對(duì)映體的方法以旋光活性基質(zhì)上的色譜法為基礎(chǔ)。還可以通過(guò)諸如分級(jí)結(jié)晶法將本發(fā)明外消旋化合物拆分成它們的旋光對(duì)映體。還可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)的衍生物來(lái)拆分本發(fā)明化合物?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于拆分旋光異構(gòu)體的其它方法。此類方法包括在J.Jaques，A.Collet和S.Wilen的"Enantiomers,Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中討論的那些方法。旋光活性化合物還可由旋光活性起始原料制備，或通過(guò)立體選擇合成制備。此外，當(dāng)分子中存在雙鍵或者全部或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)時(shí)，會(huì)形成幾何異構(gòu)體。有意將任何幾何異構(gòu)體，拆分的、純化的或部分純化的幾何異構(gòu)體或其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，具有旋轉(zhuǎn)受限的鍵的分子可形成幾何異構(gòu)體。也有意將這些異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，有意將化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，在施用時(shí)，其經(jīng)歷由代謝過(guò)程引起的化學(xué)轉(zhuǎn)化后變成藥物活性物質(zhì)。通常，這些前藥為通式IV化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變成所需要的式IV化合物。例如在"DesignofProdrugs"(H.Bundgaard編，Elsevier,1985)中描述了選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锏某Ｒ?guī)步驟。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。根據(jù)發(fā)明的一些化合物抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而是5-羥色胺再攝取抑制劑。典型地，所述化合物的體外攝取抑制(IC50)為5pM或更低，一般為1jxM或更低，優(yōu)選低于500nM或低于100nM或低于50nM，優(yōu)選通過(guò)實(shí)施例20所述方法(卩H]-5-HT攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定)來(lái)測(cè)量。根據(jù)發(fā)明的一些化合物抑制去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而是去曱腎上腺素再攝取抑制劑。典型地，所述化合物的體外攝取抑制(IC50)為5|aM或更低，一般為lpM或更低，優(yōu)選低于500nM，低于100nM或低于50nM,優(yōu)選通過(guò)實(shí)施例20所述方法(卩H]去曱腎上腺素?cái)z取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定)來(lái)測(cè)量。根據(jù)發(fā)明的一些化合物抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而是多巴胺再攝取抑制劑。典型地，所述化合物的體外攝取抑制(IC50)為5nM或更低，一般為lpM或更低，優(yōu)選為低于500nM，低于100nM或低于50nM，優(yōu)選通過(guò)實(shí)施例20所述方法(卩H]多巴胺攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定)來(lái)測(cè)量。如已經(jīng)提及，根據(jù)本發(fā)明的化合物是5-羥色胺再攝取抑制劑，因而考慮可將它們應(yīng)用于治療下列疾病和病癥中的一種或多種情感障礙、疼痛癥、ADHD和壓力性尿失禁。一種實(shí)施方案涉及具有雙重作用的本發(fā)明化合物，所述化合物同時(shí)為5-羥色胺再攝取抑制劑和去曱腎上腺素再攝取抑制劑。典型地，如用實(shí)施例20所述的方法("卩H]-5-HT攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定"和"卩H]去曱腎上腺素?cái)z取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定")所測(cè)定，這樣的化合物對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外攝取抑制比對(duì)去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外攝取抑制高至少1倍，通常為至少5倍，或者甚至更常見為至少10倍、20倍或30倍。一種實(shí)施方案涉及具有雙重作用的本發(fā)明化合物，所述化合物同時(shí)為5-羥色胺再攝取抑制劑和多巴胺再攝取抑制劑。典型地，如實(shí)施例20所述的方法("pH]-5-HT攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定"和"pH]多巴胺攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定")所測(cè)定，這樣的化合物對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外攝取抑制比對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外攝取抑制高至少1倍，通常為至少5倍，或者甚至更常見為至少10倍、20倍或30倍。另一種實(shí)施方案涉及具有三重作用的本發(fā)明化合物，其因而為5-羥色胺再攝取抑制劑、去曱腎上腺素再攝取抑制劑和多巴胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的另一方面提供用作藥物的游離堿形式的式IV化合物或其鹽。本發(fā)明的一種實(shí)施方案提供一種藥物組合物，其包含游離堿形式的式IV化合物或其鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。所述組合物可包括上述式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療其中5-羥色胺再攝取抑制劑是有益的疾病或病癥。此類藥物組合物可包括上述式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的又一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于其中5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的治療疾病或病癥。此類藥物組合物可包括上述式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的再一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療其中5-羥色胺和多巴胺再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的疾病或病癥。此類藥物組合物可包括上述式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的還一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療其中5-羥色胺、去曱腎上腺素和多巴胺再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的疾病或病癥。此類藥物組合物可包括上述式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備用于治療情感障礙、疼痛癥、ADHD和壓力性尿失禁的藥物組合物中的用途。本發(fā)明的再一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療情感障礙的藥物組合物中的用途，為了進(jìn)一步非限制性地說(shuō)明本發(fā)明，需要治療的情感障礙選自抑郁癥和焦慮癥。本發(fā)明的又一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療抑郁癥的藥物組合物中的用途。典型地，需要治療的抑郁癥選自重性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、情緒不良以及與雙極障礙、阿爾茨海默氏癥、精神病或帕金森氏癥相關(guān)的抑郁癥。本發(fā)明的還一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療焦慮癥的藥物組合物中的用途，典型地，需要治療的焦慮癥選自廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼癥和廣場(chǎng)恐懼癥。本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療疼痛癥的藥物組合物中的用途，為了進(jìn)一步非限制性地說(shuō)明本發(fā)明，需要治療的疼痛癥選自纖維肌痛綜合癥(FMS).全身痛、背痛、肩痛、頭痛以及清醒及曰?；顒?dòng)時(shí)的疼痛。本發(fā)明的又一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療注意缺陷多動(dòng)障礙的藥物組合物中的用途。本發(fā)明的再一種實(shí)施方案涉及游離堿形式的式IV化合物或其鹽在制備治療壓力性尿失禁的藥物組合物中的用途。又一方面中，本發(fā)明涉及制備式IV化合物的方法，其包括適當(dāng)取代的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩與被適當(dāng)路易斯酸活化的適當(dāng)取代的苯硫基氯的親核取代反應(yīng)。本文所用的與疾病或病癥相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"治療"視情況還包括預(yù)防。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物。本發(fā)明化合物可單獨(dú)施用，或與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以單劑量或多劑量聯(lián)合施用。按照諸如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19版,Gennaro編,MackPublishingCo.,Easton,PA,1995中所公開的常規(guī)技術(shù)，可將根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔劑和賦形劑進(jìn)行配制?？蓪⑺鏊幬锝M合物具體配制成適用于通過(guò)任何合適的途徑給藥，所述途徑的例子為口服途徑、直腸途徑、經(jīng)鼻途徑、經(jīng)肺途徑、局部途徑(包括經(jīng)頰途徑和舌下途徑)、透皮途徑、腦池內(nèi)途徑、腹膜內(nèi)途徑、陰道途徑和胃腸外途徑(包括皮下途徑、月幾內(nèi)途徑、鞘內(nèi)途徑、靜脈內(nèi)途徑和真皮內(nèi)途徑)，優(yōu)選口服途徑。應(yīng)理解的是，優(yōu)選的途徑將取決于受治療者的總體狀況和年齡，受治療病癥的性質(zhì)及所選擇的活性成分。由混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體所制成的藥物組合物然后可容易地以適于所公開的給藥途徑的各種劑型進(jìn)行施用。通過(guò)制藥領(lǐng)域已知的方法可方便地使配制物存在于單位劑型中。本發(fā)明化合物的使用形式一般為游離物質(zhì)(堿)或其藥學(xué)上可接受的鹽。一個(gè)例子是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有游離堿時(shí)，通過(guò)常規(guī)方法用化學(xué)等當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理本發(fā)明游離堿的溶液或懸浮液來(lái)制備所述鹽。代表性的例子如上所述。用于口服給藥的藥物組合物可以是固體或液體?？诜霉腆w劑型的例子包括膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑、顆粒劑和片劑(tablette)。例如，以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊中，或者例如為糖錠(troche)或錠劑(lozenge)形式。適當(dāng)時(shí)，可以用包衣(例如腸溶包衣)制備口服用藥物組合物，或者根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法對(duì)它們進(jìn)行配制，從而對(duì)活性成分進(jìn)行控制釋放，例如持續(xù)釋放或延長(zhǎng)釋放?？诜靡后w劑型的例子包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿和酏劑。適于口服給藥的本發(fā)明制刺的存在形式可以為獨(dú)立單位，例如膠嚢或片劑，其各自含有預(yù)定量活性成分，且可包含合適的賦形劑。另外，可口服的制劑可以為粉劑或顆粒劑、在水性液體或非水液體中的溶液劑或混懸劑，或?yàn)樗突蛴桶鸵后w乳劑。合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液及各種有機(jī)溶劑。固體載體的例子為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級(jí)烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹膠等。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？墒褂贸Ｓ糜谌绱四康牡娜魏屋o劑或添加劑(例如著色劑、香料、防腐劑等)，條件是它們與活性成分相容。固體載體的量可以變化，但通常為約25mg約lg。如果使用液體載體，制劑的形式可以為糖漿、乳劑、軟明膠膠嚢或無(wú)菌注射液，例如水性或非水液體混懸劑或溶液劑。可通過(guò)以下方法制備片劑將活性成分與普通輔劑和/或稀釋劑混合，然后在常規(guī)壓片機(jī)中對(duì)混合物進(jìn)行壓制。胃腸外給藥的藥物組合物包括無(wú)菌水和非水注射溶液、分散體、混懸劑或乳劑，以及在使用前重建于無(wú)菌注射溶液或分散體中的無(wú)菌粉末。還將長(zhǎng)效注射制劑考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)于胃腸外給藥，可使用本發(fā)明化合物在無(wú)菌水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，應(yīng)對(duì)此類水溶液進(jìn)行適當(dāng)緩沖，并且首先用足量的鹽或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。所述水溶液特別適合于靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥和腹膜內(nèi)給藥。所用的無(wú)菌水介質(zhì)全部可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地得到?？赏ㄟ^(guò)以下方法制備注射用溶液將活性成分和可能的添加劑溶解于部分的注射用溶劑(優(yōu)選為無(wú)菌水)中，將溶液調(diào)節(jié)到希望的體積，對(duì)溶液進(jìn)行滅菌，將其注入適當(dāng)?shù)陌碴郴蛐∑恐??？商砑颖绢I(lǐng)域常用的任何合適的添加劑，例如強(qiáng)壯劑(tonicityagent)、防腐劑、抗氧化劑等。其它合適的劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。典型的口服劑量為約0.001~約100mg/kg體重/日，優(yōu)選為約0.01~約50mg/kg體重/日，更優(yōu)選為約0.05約10mg/kg體重/日，以單個(gè)劑量或多個(gè)劑量(例如1、2或3個(gè)劑量)施用。確切的劑量將取決于給藥頻率和方式，受治者的性別、年齡、體重和總體狀況，受治療病癥和受治療的任何并發(fā)癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的其它因素。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可使所述制劑方便地存在于單位劑型中。用于每天一次或多次(例如l、2或3次)口服給予的典型單位劑型可含有0.01~約1000mg,例如約0.01約100mg，優(yōu)選約0.05~約500mg，更優(yōu)選約0.5mg約200mg。對(duì)于胃腸外途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)及類似的給藥途徑，典型的劑量為口服使用劑量的一半左右。用于本發(fā)明制劑的典型處方如下1)含5.0mg本發(fā)明化合物(以游離堿計(jì))的片劑本發(fā)明化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素，2.4mg微晶纖維素19.2mgA型交聯(lián)羧曱基纖維素鈉2.4mg石更脂酸4美0.84mg2)含0.5mg本發(fā)明化合物(以游離堿計(jì))的片劑本發(fā)明化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纖維素14.4mgA型交聯(lián)羧曱基纖維素鈉1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)糖漿(每毫升含有)本發(fā)明化合物25mg山梨糖醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg對(duì)羥基苯曱酸曱酯lmg對(duì)羥基苯曱酸丙酯O.lmg乙醇0.005mL香料0.05mg糖精鈉0.5mg水a(chǎn)dlmL4)注射用溶液(每毫升含有)本發(fā)明化合物0.5mg山梨糖醇5.lmg乙酸0.05mg糖精鈉0.5mg水a(chǎn)dlmL術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明化合物"指本文所述的式IV的任一種實(shí)施方案。本發(fā)明的另一方面涉及如下所述的制備本發(fā)明化合物的方法。制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物可通過(guò)如以下方法中所述的常規(guī)合成技術(shù)來(lái)制備。方法1用于制備R'=H的式IV化合物用教科書(/Vo&c"veOow/wGreene和Wuts,WileyInterscience,(1999),ISBN0471160199)中詳細(xì)描述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)式V化合物進(jìn)行脫保護(hù)。對(duì)游離堿或其鹽形式的式IV的產(chǎn)物進(jìn)行離析。式V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2Rn、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定義，PG為氮保護(hù)基，例如叔丁氧羰基。方法2用于制備式IV化合物(其中p=l，Q=CH2)。用還原劑(如LiAlH4或A1H3)處理式VI化合物。對(duì)游離堿或其鹽形式的式IV的產(chǎn)物進(jìn)行離析。式VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R2R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。方法3用于制備式IV化合物(其中p二l，Q=CH2):使式VII化合物的醇部分變換成離去基團(tuán)(例如氯根(chloride)、溴根(bromide)、曱磺酸根或曱苯磺酸根)，然后在適當(dāng)堿(例如三乙胺或過(guò)量的式VIII的胺)的存在下，與式VIII的胺反應(yīng)。式VII式VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R'R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。式VIII的胺為可得商品或可才艮據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(有才幾4匕學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制備，即在例如已知適合此類反應(yīng)的反應(yīng)條件制備。用于合成本發(fā)明化合物的中間體的制備方法可通過(guò)如下列方法中所述的常規(guī)合成技術(shù)制備用于合成本發(fā)明化合物的中間體。方法4用于制備式V化合物與Arnould,J.C.等(1996,37,4523)和WinnM.等(/臉dCT^m.,2001,",4393)所描述的方法類似，在鈀催化劑和適當(dāng)堿的存在下，使式IX的適當(dāng)苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩與式X的適當(dāng)碌u醇化合。式IX式X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R2R'1、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定義；PG為氮保護(hù)基，例如叔丁氧羰基；1124為囟素(例如碘或溴)，或者R"為擬卣素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺?；?。式IX的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩為可購(gòu)商品或可按照方法22制備。方法5用于制備式X化合物通過(guò)例如使用諸如三乙胺三(氟化氫)的氟供體(fluoridedonor)對(duì)式XI的被保護(hù)碌u醇的碌u醇部分進(jìn)行脫保護(hù),式XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中r2r6、x、y、z、q、m、n、o、p如本文所定義；pg為氮保護(hù)基，例如叔丁氧羰基；SPG為硫醇保護(hù)基，例如三異丙基曱硅烷基。方法6用于制備式XI化合物根據(jù)Arnould,J.C.等(r"ra/et/ra"1996,37,4523)和WinnM.等M/.CTem.,2001,44，4393)的方法，在鈀催化劑和適當(dāng)堿的存在下，使式XII化合物與式XIII的被保護(hù)硫醇反應(yīng)。式XII式XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R2~R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如本文所定義；PG為氮保護(hù)基，例如叔丁氧羰基；SPG為硫醇保護(hù)基，例如三異丙基甲硅烷基；R"為鹵素，例如碘或溴；或者1124為擬卣素，例如三氟曱基磺?；蚓欧』酋；?。方法7用于制備式xn化合物(qk:ho:對(duì)式xiv的酰胺進(jìn)行還原，然后用諸如叔丁氧羰基的氮保護(hù)基對(duì)氮部分進(jìn)行保護(hù)。式XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R2R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義；1124為鹵素，例如碘或溴；或者1124為擬鹵素，例如三氟曱基磺?；蚓欧』酋；?。方法8用于制備式XIV的化合物用諸如亞硫酰氯或羰基二咪唑等活化試劑對(duì)式XV的羧酸進(jìn)行活化，然后與式XVI的胺反應(yīng)。式XV式XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R2~R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義；1124為鹵素，例如碘或溴；或者1124為擬鹵素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺?；Ｊ絏V的羧酸和式XVI的胺為可得商品或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制備，即在例如已知適合此類反應(yīng)的反應(yīng)條件制備。方法9用于制備式VI化合物用諸如羰基二咪唑或N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺等活化試劑對(duì)式XVII的羧酸進(jìn)行活化，然后與式VIII的胺反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式XVII其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。方法10用于制備式XVII化合物水解式xvm的羧酸酯。式xvm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。方法11用于制備式VII化合物用諸如LiAlJipA1H3、BH3或LiBH4等還原劑對(duì)式XVII的羧酸或式XVIII的羧酸酯進(jìn)行還原。式XVII式XVIII其中R3R11、U、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。方法12用于制備式XVIII化合物在路易斯酸(例如A1C13、TiCl4或SiCl4)的存在下，使式XIX的適當(dāng)苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩與式XX的合適的硫基氯化合，生成需要的式XVIII產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中r3rh、u、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。式XIX的苯并[b]呋喃或苯并[b]瘞吩為可得商品或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制備，即在例如已知適合此類反應(yīng)的反應(yīng)條件制備。方法13用于制備式XX化合物使式XXI的苯硫酚與諸如N-氯代丁二酰亞胺等氯化試劑反應(yīng)。式XXI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3~R6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。方法14用于制備式XXI化合物對(duì)式XXII的被保護(hù)碌^醇的碌b醇部分進(jìn)行脫保護(hù)。其中r3r6、x、y、Z、m、n、o如本文所定義；SPG為硫醇保護(hù)基，例如三異丙基曱硅烷基。用于制備式XXII化合物根據(jù)Arnould,J.C.等(r"ra/^&ow1996，37，4523)和WinnM.等G/,Mecf.CAew.,2001,",4393)的方法,在鈀催化劑和適當(dāng)堿的存在下，使式XXIII化合物與式XIII的被保護(hù)硫醇反應(yīng)。其中R3r6、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義；1124為卣素(例如碘或溴)，或者1124為擬面素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺?；?。方法16用于制備式XXIII化合物對(duì)式XV的羧酸進(jìn)行費(fèi)歇爾酯化。方法17用于制備式XX化合物使式XXIV的二硫化物與氯化試劑(例如硫酰氯)式XXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>方法15式XXIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>反應(yīng)。式XXIV其中r乙r'X、Y、Z、mn、o如本文所定義。方法18用于制備式XXIV化合物對(duì)式XXV的羧酸進(jìn)行費(fèi)歇爾酯化,式XXV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中rir6、x、y、z、m、n、o如本文所定義。方法19用于制備式XXV化合物如AllenC.F.H.等(Og函'c一/^&,coll.vol.2,580)所述，使式XXVI的苯胺與諸如亞硝酸鈉的重氮鹽形成試劑反應(yīng)，然后與二^B克化鈉反應(yīng)。式XXVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1116、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義。式XXVI的苯胺為可得商品或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制備，即在例如已知適合此類反應(yīng)的反應(yīng)條件制備。方法20用于制備式XII化合物(其中QK:H2或CHR21):在使用還原劑(例如氰基硼氫化鈉)的條件下，用式xvi的胺對(duì)式xxvii的醛或式xxvin的酮進(jìn)行還原性胺化，然后用諸如叔丁氧羰基的氮保護(hù)基對(duì)氮部分進(jìn)行保護(hù)。式XXVII式XXVIII式XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R2R6、R21、X、Y、Z、m、n、o如本文所定義；1124為囟素，例如硤或澳；或者RM為擬卣素，例如三氟曱基磺酰基或九氟丁基磺?；７椒?1用于制備式XXVII化合物(其中m、n=l，X=CH2,Y=CH2、CHR16，R24=Br)以及用于制備式XXVIII化合物(其中m、n=l,X=CH2,Y=CH2、CHR16,R24=Br):根據(jù)Gibson等(Synlett1999,954)和Qadir等(TetrahedronLetters,44，2003,3675)的方法，使式XXIX的l-溴-2"典'異構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R'R6、R21、Y、Z、o如本文所定義；式XXIX的l-溴-2-碘代苯化合物以及式XXX或式XXXI的烯烴為可得商品或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作(例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;OrganicReactions,JohnWiley&Sons,Inc.NewYork)中所描述的方法制備，即在例如已知適合此類反應(yīng)的反應(yīng)條件制備。方法22用于制備式IX的苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩(其中R24=Br):用Bi"2對(duì)式XIX的適當(dāng)苯并[b]呋喃或苯并[b]噻吩進(jìn)行溴化，得到式XXXII化合物，然后用適當(dāng)堿處理得到式IX的3-溴-苯并[b]呋喃或3-溴-苯并[b]噻吩(其中R24=Br)。式IX式XXXII式XIX其中R7R11、U如本文所定義；R24為Br。實(shí)施例在配備大氣壓光致電離和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系統(tǒng)的PESciexAPI150EX儀器上獲得LC-MS分析數(shù)據(jù)(方法A)。柱30x4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒徑為3.5nm;溶劑體系A(chǔ)=水/三氟乙酸(100:0.05),B-水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A至100%B在4分鐘內(nèi)進(jìn)行線性梯度洗脫，流速為2mL/分鐘。用UV(254nm)和ELSD圖形的積分測(cè)定純度。保留時(shí)間(tR)用分鐘表示。在配備大氣壓化學(xué)電離的相同儀器上進(jìn)行制備LC-MS-純化。柱50x20mmYMCODS-A，粒徑為5nm;方法用80%A至100%B在7分鐘內(nèi)進(jìn)行線性梯度洗脫，流速為22.7mL/分鐘。通過(guò)分流MS檢測(cè)進(jìn)行分部收集。在配備Waters2488/Sedex754檢測(cè)器系統(tǒng)的micromassLCT-4-wayMUX上獲得LC-MS-TOF(TOF=飛行時(shí)間)分析數(shù)據(jù)(方法B)。柱30x4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒徑為3.5pm;溶劑體系A(chǔ)=水/三氟乙酸(100:0.05)，B-水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用卯％A至100%B在4分鐘內(nèi)進(jìn)行線性梯度洗脫，流速為2mL/分鐘。用UV(254nm)和ELSD圖形的積分測(cè)定純度。保留時(shí)間(tR)用分鐘表示。通過(guò)下列非限制性實(shí)施例對(duì)本文公開的發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例11、[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱胺的合成(方法1)將[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯(9.2g,24.9mmol)溶于曱醇(75mL)中，加入用鹽酸飽和的二乙醚(75mL)。室溫下攪拌混合物l小時(shí)，然后進(jìn)行真空濃縮。在殘?jiān)?remanence)中加入水(50mL)，加入濃氨水對(duì)混合物進(jìn)行堿化。用乙酸乙酯(3xlOOmL)萃取水級(jí)分。對(duì)合并的有機(jī)級(jí)分進(jìn)行干燥(MgS04)和真空濃縮。乙酸乙酯-三乙胺(25:1)洗脫下，用制備HPLC或硅膠色譜純化產(chǎn)物得到油狀標(biāo)題化合物?？蓪⒃撚椭匦氯苡谝宜嵋阴?75mL)中。可在其中加入用鹽酸飽和的二乙醚直至pH為2。然后可濾除沉淀物質(zhì)，經(jīng)真空干燥得到6.9g(91%)[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-卡基]-曱胺鹽酸鹽，為白色結(jié)晶物質(zhì)。分析數(shù)據(jù)如表2所示。類似地制備下列化合物18、{2-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺19、(2-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基》-甲胺20、{3-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺21、{3-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺22、{4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱胺23、H-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基)-曱胺實(shí)施例29、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-卡基]-曱胺的合成(方法2)將氫化鋁鋰(250g，6.6mmo1)懸浮于無(wú)水二乙醚(50mL)中，冷卻至0。C。05。C下滴加溶有氯化鋁(295mg，2.2mmo1)的無(wú)水二乙醚(50mL)。撤除冷浴，室溫下攪拌混合物1小時(shí)。使所得的氫化鋁試劑溶液冷卻至0°C,然后滴加含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5,N-二曱基-苯甲酰胺(327mg，2.0mmo1)的無(wú)水THFU0mL)。加樣完畢后，將溶液加熱至室溫并持續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至l(TC,然后先后緩慢滴加水(0.5mL)、2M氫氧化鈉(0.5mL)和水(2.5mL)以捽滅過(guò)量的還原劑。對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾和真空濃縮。將殘?jiān)匦氯苡谝宜嵋阴?100mL)中，經(jīng)硫酸鎂干燥、真空濃縮。乙酸乙酯-三乙胺洗脫下，經(jīng)制備HPLC或硅膠色譜純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。類似地制備下列化合物10、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-千基]-曱胺24、2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千胺實(shí)施例33、甲基-[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺的合成(方法3)(TC、氬氣氛下，在[2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇(590mg，2.1mmo1)和三乙胺(350pL，2.5mmo1)的無(wú)水THFUOmL)溶液中加入曱磺酰氯(170(iL，2.2mmo1)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至0。C。加入2M曱胺(THF溶液)，室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)。加入飽和碳酸氬鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥及真空濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)快速色譜(先后使用乙酸乙酯和乙酸乙酯-曱醇-三乙胺(3:1:1)作為洗脫液)純化，得到460mg(75%)油狀標(biāo)題化合物。類似地制備下列化合物2、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-節(jié)基]-曱胺4、[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺5、曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-芐基]-胺6、甲基-[2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺7、[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-卡基]-曱胺分析數(shù)據(jù)如表2所示類似地制備下列化合物8、[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-節(jié)基]-二曱胺11、[2-(4-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺12、二曱基-[3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-基]-胺13、甲基-[2-(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺14、[2-(4,7-二曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-曱胺16、曱基-[2-(6-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-胺17、[2-(7-曱氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺25、4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-嗎啉26、4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-硫代嗎啉中間體的制備實(shí)施例4呋喃-3-基硫烷基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法4、方法5)將甲基-(2-三異丙基硅烷基硫烷基-芐基)-氨基曱酸叔丁酯(11.7g，28.6mmo1)溶于乙醇(150mL)中，加入氟化銨(1.10g，28.6mmo1)。室溫下攪拌所得混合物30分鐘，然后進(jìn)行真空濃縮。將殘?jiān)匦氯苡跓o(wú)水曱苯(175mL)中。加入三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(0.65g,0.71mmo1)、雙(2-二苯膦基苯基)醚(0.77g,1.43mmo1)、叔丁醇鈉(5.50g,57.1mmol)和3-溴-苯并[b]呋喃(5.60g，28.6mmo1),在IO(TC下攪拌所得混合物1小時(shí)。冷卻下，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾混合物，將濾液傾至二氧化硅塞子上。用乙酸乙酯-庚烷(1:20)沖洗去除非極性副產(chǎn)物。然后用乙酸乙酯-庚烷(1:9)洗脫產(chǎn)物，得到9.2g(88%)油狀標(biāo)題化合物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。類似地制備下列中間體(2-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯{2-[2-(苯并|>]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱基-氨基曱酸叔丁酯(3-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱基-氨基甲酸叔丁酯(3-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯{4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱基-氨基曱酸叔丁酯H-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基卜曱基-氨基曱酸叔丁酯實(shí)施例5曱基-(2-三異丙基硅烷基硫烷基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的合成(方法6)將(2-碘-千基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯(3.0g，8.64mmo1)、三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(79mg，0.086mmo1)、雙(2-二苯膦基苯基)醚(93mg，0.17mmo1)、叔丁醇鈉(l.lOg,11.2mmo1)、三異丙基珪烷碌,醇(1.73g，9.07mmo1)和無(wú)水曱苯(15mL)全部放置于EmrysOptimizerEXP20mL微波反應(yīng)管中。密封反應(yīng)容器并在160。C下微波加熱15分鐘。冷卻下，將混合物傾至二氧化硅塞子上，用乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脫產(chǎn)物，另外重復(fù)該操所3次，總計(jì)得到13.7g(97%)油狀標(biāo)題化合物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。類似地制備下列化合物曱基-[2-(2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯曱基—[3—(2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯基)-丙基]-氨基曱酸叔丁酯曱基_[4-(2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯基)-丁基]-氨基曱酸叔丁酯實(shí)施例6(2-碘-千基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法7)將氫化鋁鋰(14.8g,390mmo1)懸浮于無(wú)水二乙醚(250mL)中，冷卻至0。C。05。C下滴加氯化鋁(16.0g，121mmo1)的無(wú)水二乙醚(250mL)溶液。撤除冷浴，室溫下攪拌混合物l小時(shí)。使所得的氫化鋁試劑溶液冷卻至0°C,然后滴加2-碘-N-二曱基-苯曱酰胺(50.8g,195mmo1)的無(wú)水THF(500mL)溶液。加樣完畢后，將溶液加熱至室溫并持續(xù)攪拌16小時(shí)。使混合物冷卻至1(TC，然后先后緩慢滴加水(30mL)、2M氫氧化鈉(30mL)和水(150mL)。加入硫酸鎂并攪拌混合物10分鐘，進(jìn)行過(guò)濾和真空濃縮。將殘?jiān)匦氯苡谝宜嵋阴?500mL)中，再次經(jīng)過(guò)硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到45.2g(94。/。)油狀(2-碘-千基)-曱胺。將(2-碘-千基)-曱胺(20.0g，80.9mmo1)溶于無(wú)水THF(300mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(18.5g，85.0mmo1)。室溫下攪拌混合物l小時(shí)。蒸發(fā)去除揮發(fā)物，乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脫下，用硅膠色譜純化粗制混合物，得到28.5g(quant.)油狀標(biāo)題化合物。類似地制備下列中間體-曱基-氨基曱酸叔丁酯-曱基-氨基曱酸叔丁酯實(shí)施例72-碘—N-曱基-苯曱酰胺的合成(方法8)在2-碘-苯曱酸(50.0g,202mmo1)的無(wú)水曱苯(600mL)溶液中加入亞石克酰氯(29.4mL，404mmo1)。加熱混合物至回流并保持4小時(shí)，真空去除溶劑。將殘?jiān)匦氯苡跓o(wú)水曱苯(600mL)中，冷卻至0'C。05。C下，經(jīng)30分鐘滴加40%曱胺(水溶液，94.1mL，1.21mol)。然后在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，傾至水(300mL)上，用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并的有機(jī)級(jí)分依次用飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。得到50.8g(96%)結(jié)晶2-碘-N-二曱基-苯曱酰胺。類似地制備下列中間體2-(2-碘-苯基)-N-二曱基-乙酰胺4-(2-溴-苯基)-N-二曱基-丁酰胺實(shí)施例8-曱基-氨基曱酸叔丁酯的合成(方法20)在3-(2-溴-苯基)-oropionaldehyde(6.32g，29.7mmo1)和氰基硼氫化鈉(2.24g，35.6mmo1)的曱醇溶液中加入曱胺(8M乙醇溶液，38mL，304mmo1)。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，緩慢加入乙酸直至pH<7。攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和。真空去除甲醇，加入乙酸乙酯和鹽水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。將殘?jiān)苡赥HF(150mL)中，力口入二碳酸二叔丁酯(7.2g，33mmo1)和三乙胺(5.2mL,37.1mmo1)。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，經(jīng)由硅膠過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。殘?jiān)?jīng)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/庚烷)純化得到3.23g(33%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例93-溴-苯并[b]呋喃的合成(方法22)將溴(13.1mL，250mmo1)溶于氯仿(50mL)中，在-10。C下，經(jīng)20分鐘將之滴加到苯并[b]呋喃(25g,210mmo1)的氯仿(200mL)溶液中。然后在0。C下攪拌混合物1小時(shí)，蒸除揮發(fā)物。殘?jiān)c乙醇(50mL)攪拌后進(jìn)行過(guò)濾。在過(guò)濾器上用二乙醚(lOOmL)洗滌固體物質(zhì)。得到23.0g(39%)2,3-二溴-2,3-二氫-苯并[1)]呋喃，為白色結(jié)晶物質(zhì)。將氫氧化鉀小球(9.3g,165mmo1)溶于乙醇(40mL)中，冷卻至0'C。在0。C恒溫下滴加2,3-二溴-2,3-二氫-苯并[b]呋喃(23.0g，82.7mmo1)的乙醇(90mL)溶液。加樣完畢后，將混合物加熱至回流并保持2小時(shí)。真空濃縮混合物，加入水U00mL)。水層用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮，得到14.7g(90%)油狀目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例10蓬吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇的合成(方法11)O'C下，在2-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯(651mg，2.07mmo1)的無(wú)水THF(10mL)溶液中加入氫化鋁鋰(250mg,6.6mmo1)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。用0.5mL水猝滅反應(yīng)。攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，加入0.25mL15%氫氧化鈉水溶液。攪拌反應(yīng)混合物l小時(shí)，然后加入lmL水，并繼續(xù)攪拌l小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過(guò)濾、硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。類似地制備下列中間體噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇3-(2-溴-苯基)-丙-l-醇類似地制備下列中間體噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-曱醇實(shí)施例112-(甲氧基羰基)苯基亞磺酰氯的合成(方法17)在含2-{[2-(甲氧基羰基)苯基]二硫代}苯曱酸曱酯的無(wú)水1，2-二氯乙烷(75mL)中加入磺酰氯(0.88mL,llmmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，得到0.29M2-(曱氧基羰基)苯基亞磺酰氯溶液。實(shí)施例122-(2-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯的合成(方法12)在2-曱基-苯并[b]噻吩(445mg，3mmo1)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入2-(曱氧羰基)苯基亞磺酰氯(10mL0.29M1,2-二氯乙烷溶液，2.9mmo1)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。加入氯化銨(400mg,3mmo1),室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘?jiān)诠枘z上經(jīng)快速色譜純化(使用乙酸乙酯-庚烷作為洗脫液)。得到651mg(69%)油狀標(biāo)題化合物。類似地制備下列中間體2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯甲酸曱酯2—(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸甲酯2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯甲酸曱酯類似地制備下列中間體2-(4-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(5-二曱基氨基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯'2—(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(4,7-二曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2—(6-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酸曱酯2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-苯曱酸曱酯2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-苯曱酸曱酯實(shí)施例132-{[2-(曱氧羰基)苯基]二硫代}苯曱酸曱酯的合成(方法18)在含2,2，-二硫代二苯曱酸(20g，65.3mmo1)的曱醇(150mL)中加入6mL石克酸?；亓鞣磻?yīng)混合物3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入々包和石灰酸氫鈉水溶液。真空去除曱醇。用乙酸乙酯萃取所得的多相混合物。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到17.8g(82%)固體狀標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。實(shí)施例142-曱氧羰基-4-曱基-苯硫基氯(方法13、方法14)在含(2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯基)-乙酸甲酯的THF(10mL)中加入三乙胺三(氟化氫)(500pL,3.1mmo1)。在50。C下攪拌所得混合物30分鐘，然后進(jìn)行真空濃縮。將殘?jiān)糜诠枘z塞上，用乙酸乙酯-庚烷(1:4)洗脫(2-巰基-苯基)-乙酸甲酯，并進(jìn)行真空濃縮。類似地制備下列中間體4-氯-2-巰基-苯曱酸曱酯將2-巰基-5-甲基-苯曱酸曱酯(得自上步)溶于15mL1，2-二氯乙烷中，0°C下加到含N-氯代丁二酰亞胺(414mg，3.1mmo1)的1,2-二氯乙烷(10mL)中。室溫下攪拌所得混合物15分鐘，得到標(biāo)題化合物溶液，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。類似地制備下列中間體3-氯-6-曱氧羰基-苯硫基氯實(shí)施例155-曱基-2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯曱酸曱酯的合成(方法15)將2-溴-5-曱基-苯曱酸曱酯(2.06g，9.00mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(83mg，0.09mmo1)、雙(2-二苯膦基苯基)醚(97mg,0.18mmo1)、叔丁醇鈉(l.OOg，10.4mmo1)、三異丙基硅烷硫醇(1.37g，7.2mmo1)和無(wú)水曱苯(10mL)全部放置于EmrysOptimizerEXP20mL微波反應(yīng)管中。密封反應(yīng)容器并在150°C下微波加熱30分鐘。冷卻下，將混合物傾至二氧化硅塞上，用乙酸乙酯-庚烷(2:8)洗脫產(chǎn)物，得到油狀標(biāo)題化合物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。類似地制備下列中間體4-氯-2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯曱酸曱酯實(shí)施例162-溴-5-曱基-苯甲酸曱酯的合成(方法16)在含2-溴-5-曱基-苯曱酸(7.5g，70mmo1)的曱醇(75mL)中加入lmL硫酸。回流反應(yīng)混合物16小時(shí)，冷卻至室溫。加入100mL飽和石友酸氬鈉水溶液。真空去除曱醇。用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。類似地制備下列中間體2-溴-4-氯-苯曱酸曱酯2-[[2-(甲氧羰基)苯基]二硫代]苯曱酸曱酯實(shí)施例172-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5,N-二曱基-苯甲酰胺的合成(方法9)在含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-苯曱酸(300mg,lmmol)的無(wú)水THF(mL)中加入羰基二咪唑(324mg,2mmo1),室溫下攪拌2小時(shí)。加入2.5mL曱胺(2MTHF溶液，5mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。加入乙酸乙酯，有機(jī)相用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。類似地制備下列中間體2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-N-曱基-苯曱酰胺2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯曱酰胺實(shí)施例182-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-苯曱酸的合成(方法10)在含2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-曱基-苯曱酸曱酯(630mg,2mmo1)的16mLTHF/水(3:1)混合液中加入LiOH(480mg，20mmo1)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)，冷卻至室溫。加入水和乙酸乙酯，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。類似地制備下列中間體2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-苯曱酸2-(苯并[b]p塞吩-3-基硫烷基)苯曱酸實(shí)施例194-(2-渙-苯基)-丁酸的合成0°C、氬氣氛下，在3-(2-溴苯基)-丙-l-醇(17.4g，80.9mmol)和三乙胺(14.7g，146mmo1)的無(wú)水THF(200mL)溶液中加入曱磺酰氯(7.7mL,97mmo1)。力口入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到23g(97%)油狀的曱磺酸3-(2-溴苯基)丙酯。在氰化鉀(15.3g，235mmol)的無(wú)水DMF懸浮液中加入含曱磺酸3-(2-溴苯基)丙酯(23g,78mmol)的無(wú)水DMF(300mL)。60。C下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮。將殘?jiān)胖迷诠枘z塞上，用乙酸乙酯/庚烷(1:4)洗脫，經(jīng)真空濃縮得到16.0g油狀的4-(2-溴苯基)丁腈(91%)。在含4-(2-溴苯基)丁腈(16.0g，71mmo1)的乙酸(150mL)中加入300mL濃鹽酸。60。C下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。真空下對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行部分濃縮，并將之傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)碌b酸鎂干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶物質(zhì)。表I用于制備實(shí)施例1-19中的化合物的試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>NA:不可購(gòu)得表2分子量(M+H+)測(cè)定值、HPLC-保留時(shí)間(tR,分鐘)測(cè)定值以及UV-和ELSD-純度(％)測(cè)定值?；衔風(fēng)C/MS方法tR(分鐘)UV-純度(。/0)ELSD-純度(％)M+H+1A1.7997100269.92A1.9100100285.93A2.059999300.14A1.949899304.0A1.959899284.16A2.0582100299.97A2.079399319.9實(shí)施例20轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制試驗(yàn)-5-HT攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定取雄性Wistar大鼠(125-225g)的全腦(除去小腦)，在添加有ImMnialamid的0.40M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器進(jìn)行勻漿。4'C下以lOOOxg離心勻漿物10分鐘。去除沉淀，以40,000xg離心上清液20分鐘。在分析緩沖液中對(duì)最終的沉淀進(jìn)行勻漿(0.5mg原始組織/孔)。在96孔板中加入試驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT。分析緩沖液的組成123mMNaCl、4.82mMKC1、0.973mMCaCl2、U2mMMgS04、12.66mMNa2HP04、2.97mMNaH2P04、0.162mMEDTA、2g/l葡萄糖和0.2g/l抗壞血酸。用95%02/5%C02氧化緩沖液10分鐘。加入組織至分析終體積為0.2mL,開始孵育。與放射性配體在37'C下孵育15分鐘后，直接在UnifilterGF/C玻璃纖維濾器(在0.1%聚乙烯亞胺中浸泡30分鐘)上真空過(guò)濾樣品，并立即用1x0.2ml分析緩沖液洗滌。用西酞普蘭(終濃度為lOpM)測(cè)定非特異性攝取。在所有試驗(yàn)中包括西酞普蘭作為參比用于劑量響應(yīng)曲纟戔。卩H]去曱腎上腺素?cái)z取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定取雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鮮枕皮層、顳皮層或頂皮層，在0.4M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器進(jìn)行勻漿。4'C下以1000xg離心勻漿物10分鐘。去除沉淀，以40,000xg離心上清液20分鐘。在分析緩沖液(123mMNaCl、4.82mMKCl、0.973mMCaCl2、1.12mMMgS04、12.66mMNa2HP04、2.97mMNaH2P04、0.162mMEDTA、2g/l葡萄糖和0.2g/l抗壞血酸)中將最終的沉淀制成勻漿(7.2mg原始組織/mL=lmg/140pl)。用95%02/5%C02氧化緩沖液10分鐘。將沉淀懸浮于140體積的分析緩沖液中。將組織與試驗(yàn)化合物混合，經(jīng)過(guò)10分鐘預(yù)孵育后，加入10nMpH]去曱腎上腺素至終體積為0.2mL，在37。C下孵育混合物15分鐘。在孵育15分鐘后，直接在UnifilterGF/C玻璃纖維濾器(在0.1%聚乙蜂亞胺中浸泡30分鐘)上真空過(guò)濾樣品，并立即用lx0.2ml分析緩沖液洗滌。用他舒普侖(終濃度為lOpM)測(cè)定非特異性攝取。在所有試驗(yàn)中包括度洛西汀作為參比用于劑量響應(yīng)曲線。多巴胺攝取進(jìn)入大鼠皮層突觸體的測(cè)定組織制備斬首處死雄性Wistar大鼠(125-250g),迅速解剖出紋狀體并置于冰冷的0.40M蔗糖中。對(duì)組織進(jìn)行溫和勻漿(玻璃聚四氟乙烯勻漿器)，離心(1000g，10分鐘及40，000g,20分鐘，4。C)得到P2級(jí)分，將其懸浮于560體積的改進(jìn)的Krebs-Ringer-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中。將0.25mg/孔的組織(140pl)(原始組織)與試驗(yàn)懸浮液混合，經(jīng)過(guò)5分鐘室溫預(yù)孵育后，加入12.5nM3H-多巴胺，室溫下孵育混合物5分鐘。終體積為0.2mL。1xo.2ml緩沖液洗滌下，經(jīng)由WhatmanGF/C過(guò)濾器真空過(guò)濾樣品以終止孵育。干燥過(guò)濾器，加入適當(dāng)?shù)拈W爍液(OptiphaseSupermix)。黑暗貯存2小時(shí)后，通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定放射活性含量。通過(guò)扣除在lOO)aM苯扎托品的存在下所測(cè)定的非特異性結(jié)合和被動(dòng)運(yùn)輸來(lái)獲得攝取。為了測(cè)定對(duì)攝取的抑制，使用10個(gè)包括6個(gè)十進(jìn)位的藥物濃度。3H-DA=3,4-(環(huán)-2,5,6-3印多巴胺鹽酸鹽(購(gòu)自NewEnglandNuclear,比活性30-50Ci/mmol)。Hyttel，Biochem.Pharmacol.1978,7,1063-1068;Hyttel,Prog.Neuro-Psychopharmacol.&bil.Psychiat.1982,6,277-295;Hyttel&Larsen,ActaPharmacol.Tox.1985,suppl.1,146-153。權(quán)利要求1.通式IV表示的游離堿形式的化合物或其鹽式IV其中U為氧或硫；R1～R2獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或者R1和R2同與它們連接的氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的4～7元環(huán)，除了所述氮以外，所述環(huán)任選地包含選自氧和硫的另一個(gè)雜原子；R3～R6獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基和鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R7選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R8～R11獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、硝基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氨基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氨基、羥基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、C3-8-環(huán)烷(烯)基硫烷基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基；m、n、o和p獨(dú)立地為0或1；X選自CH2、CHR12和CR13R14；Y選自CH2、CHR15和CR16R17；Z選自CH2、CHR18和CR19R20；以及Q選自CH2、CHR21和CR22R23；其中R12～R23獨(dú)立選自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中U為氧。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中U為硫。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和W獨(dú)立選自氫和C,.6-烷(烯/炔)基；或者其中R1和R連同氮一起形成含有0或1個(gè)雙鍵的4~7元環(huán)，除了所述氮以外，所述環(huán)任選地包含選自氧和硫的另一個(gè)雜原子。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中113~116獨(dú)立選自氫、鹵素和C1-6-烷(烯/炔)基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8R12獨(dú)立選自氬、鹵素、C,.6-烷(烯/炔)基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、羥基和C1-6-烷(烯/炔)氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X、Y、Z和Q為CH2。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為選自以下列游離堿形式的化合物或其鹽(1)[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺；(2)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺；(3)曱基-[2-(2-甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺；(4)[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-節(jié)基]-曱胺；(5)曱基-[2-(2-曱基-苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-芐基]-胺；(6)曱基-[2-(5-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺；(7)[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺；(8)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-二曱胺；(9)[:(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-5-甲基-芐基]-甲胺；(10)[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-4-氯-芐基]-曱胺；(11)[2-(4-氟-苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺；(12)二曱基-[3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-基]-胺；(13)曱基-[2-(7-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺；(14)[2-(4,7-二甲基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-節(jié)基]-曱胺；(15)3-(2-曱基氨基曱基-苯基硫烷基)-苯并[b]噻吩-5-醇；(16)曱基-[2-(6-曱基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-胺；(17)[2-(7-曱氧基-苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-曱胺；(18){2-[2-(苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺；(19){2-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-乙基}-曱胺；(20)(3-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丙基)-曱胺；(21){3-[2-(苯并[1)]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丙基}-曱胺；(22){4-[2-(苯并[1)]噻吩-3-基硫烷基)-苯基]-丁基}-曱胺；(23)(4-[2-(苯并[b]呋喃-3-基硫烷基)-苯基]-丁基)-曱胺；(24)2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-芐胺；(25)4-[2-(苯并[13]噻吩-3-基硫烷基)-芐基]-嗎啉；(26)4-[2-(苯并[b]噻吩-3-基硫烷基)-千基]-硫代嗎啉。10、一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物用于抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的用途。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其用于治療其中5-羥色胺再攝取抑制劑是有益的疾病或病癥。13、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物用于抑制5-羥色胺和去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的用途。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其用于治療其中5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的疾病或病癥。15、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物用于抑制5-羥色胺和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的用途。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其用于治療其中5-羥色胺和多巴胺再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的疾病或病癥。17、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物用于抑制5-羥色胺、去曱腎上腺素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的用途。18、根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其用于其中5-羥色胺、去曱腎上腺素和多巴胺再攝取的聯(lián)合抑制劑是有益的治療疾病或病癥。19、根據(jù)權(quán)利要求12、14、16和18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述病癥或疾病為情感障礙。20、根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述情感障礙為抑郁癥，例如重性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、情緒不良或與雙極障礙、阿爾茨海默氏癥、精神病或帕金森氏癥相關(guān)的抑郁癥。21、根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述情感障礙為焦慮癥，例如廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼癥和廣場(chǎng)恐懼癥。22、根據(jù)權(quán)利要求14和18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述病癥或疾病為疼痛癥，例如纖維肌痛綜合癥、全身痛、背痛、肩痛、頭痛、以及清醒及日?；顒?dòng)時(shí)的疼痛。23、根據(jù)權(quán)利要求14和18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述病癥或疾病為注意缺陷多動(dòng)障礙。24、根據(jù)權(quán)利要求14和18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述病癥或疾病為壓力性尿失禁。全文摘要本發(fā)明涉及游離堿形式的通式IV的苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生物或其鹽，以及它們的用途。文檔編號(hào)C07D307/82GK101208324SQ200680020529公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月14日優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日發(fā)明者J·克勒,K·尤爾,M·B·諾爾加德申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司