專利名稱：：三環(huán)酮的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與具有抗腫瘤活性的喜樹堿類的合成相關(guān)的中間體的制造方法及該制造方法中使用的新型甲?；噭８敿?xì)地說，本發(fā)明涉及作為制造各種喜樹堿衍生物時(shí)的起始化合物、且具有成為相當(dāng)于喜樹堿骨架的CDE環(huán)部分的三環(huán)酮部分的骨架的化合物的不對稱合成法。
背景技術(shù)：
：己知從中國原產(chǎn)的喜樹(Camptothecaacuminata)的樹皮、根、果實(shí)、葉子等中分離出來的喜樹堿(以下記為CPT)為五環(huán)類的生物堿，且通過阻礙核酸合成而顯示抗腫瘤活性。另一方面，在喜樹堿衍生物中，作為副作用，報(bào)道了誘發(fā)痢疾等(癌與化學(xué)療法17,pll5-120,1990)，具有引起消化器官障礙的問題，因此為了降低毒性、提高效果，對各種衍生物也進(jìn)行了深入研究。作為這樣毒性比CPT有所減輕的化合物，本發(fā)明人等已經(jīng)報(bào)道了作為CPT的水溶性半合成衍生物的7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-l-哌啶基]羰氧基喜樹堿.鹽酸.三水合物(以下記為CPT-ll)，目前作為抗腫瘤藥(通名；鹽酸伊立替康)被廣泛使用。這種CPT-ll等喜樹堿類可以通過對由天然材料得到的CPT進(jìn)行化學(xué)修飾而獲得。但是，由作為原料的喜樹等天然材料獲得的CPT量極為微量，因此可以預(yù)料到隨著作為有用衍生物的CPT-ll等的需求提高，盡管采取了植物等原材料的調(diào)配手段，但還是難以提供充分量的CPT。另外，還研究了利用全合成的制造方法，但還未達(dá)到實(shí)用化，此為現(xiàn)狀。本發(fā)明人等通過下述流程圖合成了作為相當(dāng)于CPT類CDE環(huán)部分的三環(huán)酮部分的合成中的中間體即4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(以下稱為化合物(b))(專利文獻(xiàn)l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>該方法中使用的N-甲基-N-[2-(二甲胺基)乙基]甲酰胺(FLM)制造原料即2-(二甲胺基)乙基氯化物可以成為化學(xué)武器的制造原料，因此有可能今后難以獲得。另一方面，公開了類似于作為本發(fā)明的甲?；噭┦褂玫嫩趸榛柞０?式I)的化合物(專利文獻(xiàn)2和3)，但僅公開了作為6-氨基青霉酸的起始原料使用、或者作為丁烷四羧酸衍生物的電合成時(shí)的副產(chǎn)物，對于作為甲?；噭┑氖褂猛耆珱]有記載。專利文獻(xiàn)l:國際公開02/066416號小冊子專利文獻(xiàn)2:日本特開昭51-8955號公報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特表2004-514786號公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于通過實(shí)用的全合成來高效地提供作為鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的起始化合物的CPT、作為鹽酸伊立替康合成的重要中間體的7-乙基-I0-羥基喜樹堿(SN-38)等喜樹堿類。本發(fā)明人等為了解決上述課題，要改良相當(dāng)于CPT骨架的CDE環(huán)部分的(S)-4-乙基-3,4，6，7，8，10-六氫-4-羥基-出-吡喃[3,4^吲哚嗪-3,6,10-三酮(以下稱為化合物(k))的制造方法，在開發(fā)該制造方法中使用的新型甲氧基吡啶衍生物的甲?；噭┑耐瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)，通過使用該甲?；噭?，可以以較高的收率進(jìn)行甲氧基吡啶衍生物的甲酰化和之后的碘化，從而完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明涉及用于合成下述式所示的喜樹堿類的上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其特征在于，其具備下述工序(1):將上述2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下稱為化合物(a))、下述式(I)所示的化合物和鋰化試劑進(jìn)行混合，接著混合碘化試劑，從而獲得化合物(b)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，Me為甲基、Pr為丙基、t-Bu為叔丁基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>，(式中，R和R，各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為l或2的垸基、n為l3的整數(shù))。本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其特征在于，其進(jìn)一步具備下述工序(2):將選自氯化鈀(11)、醋酸鈀(11)、鈀碳、氫氧化鈀碳、雙(乙腈)二氯化鈀(n)、雙(芐腈)二氯化鈀(11)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)中的至少1種鈀催化劑、3-(2-丁烯氧基甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下稱為化合物(c))、堿、季銨鹽在溶劑中進(jìn)行混合并攪拌，從而獲得4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-lH-吡喃[3,4-c]吡啶(以下稱為化合物(d))的工序。本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，作為式(I)所示的化合物，使用式(I)中的n為2的化合物。另外，本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，鋰化試劑為正丁基鋰。另外，本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶劑為含水溶劑。另外，本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶劑為腈系有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。另外，本發(fā)明還涉及上述三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在工序(2)中，溶劑為醚系有機(jī)溶劑、腈系有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。本發(fā)明還涉及通過上述方法獲得的三環(huán)酮(k)在制造喜樹堿類中的用途。另外，本發(fā)明還涉及喜樹堿類的合成方法，其包括使通過上述方法獲得的三環(huán)酮(k)與2，-氨基-5，-羥基苯丙酮發(fā)生反應(yīng)。另外，本發(fā)明還涉及制造經(jīng)甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其中，使下述式(I)所示的化合物(垸氧基垸基甲酰胺)與甲氧基吡啶衍生物發(fā)生反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(i)(式中，R和R，各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為1或2的烷基，n為l3的整數(shù))。本發(fā)明涉及使用式(I)中n為2的化合物作為式(I)的化合物來制造上述經(jīng)甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法。另外，本發(fā)明還涉及在正丁基鋰的存在下進(jìn)行的制造上述經(jīng)甲?；募籽趸拎ぱ苌锏姆椒?。另外，本發(fā)明還涉及制造上述經(jīng)甲?；募籽趸拎ぱ苌锏姆椒?，其為式(n)所示的化合物的制造方法，其中，通過親電子試劑來取代利用上述制造方法導(dǎo)入的甲?；泥徫?。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R為鹵素、垸基或三甲基甲硅垸基，R，為鹵素、垸基、三甲基甲硅垸基或硫代垸基)。另外，本發(fā)明還涉及下述式(I)所示的垸氧基垸基甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，R和R，各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為1或2的垸基，n為l3的整數(shù)，但除去n為1時(shí)R和R，同時(shí)為甲基、n為2時(shí)R和R'同時(shí)為乙基的化合物)。本發(fā)明的烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]不僅可以有效地用作甲氧基吡啶衍生物的甲?；噭?，還可以有效地提供作為喜樹堿類制造中間體的三環(huán)酮(k)。另外，通過使用本發(fā)明的方法，可以有效地提高三環(huán)酮(k)的中間體即化合物(d)的內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比。作為該方法的催化劑，通過選擇選自氯化鈀(n)、醋酸鈀(n)、鈀碳、氫氧化鈀碳、雙(乙腈)二氯化鈀(n)、雙(芐腈)二氯化鈀(n)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(o)中的至少i種鈀催化劑，可以提高內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比和收率。具體實(shí)施例方式三環(huán)酮(k)的制造經(jīng)過以下的合成路線進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Me表示甲基、Pr表示丙基、t-Bu表示叔丁基。上述合成路線中，成為起始化合物的化合物(a)可以使用根據(jù)Cmran路線(Josien,H.;Ko，S.B.;Bom，D.;Curran,D.P.,Chem.Eur丄1998，4,67-83,"AAgentsbyaRegiocontrolledCascadeRadicalCyclizationofArylIsonitriles.")合成的化合物、由類似化合物進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變而得到的化合物、由各種天然材料等分離、精制的化合物、或含有化合物(a)的天然材料本身。作為上述合成路線的三環(huán)酮(k)的優(yōu)選合成方法，為含有下述工序中(i)或(i)禾P(iv)工序的方法(i)將2-甲氧基-6-三甲基甲硅垸基吡啶(化合物(a))與鋰化試劑、烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]和碘化試劑混合，從而合成化合物(b)的工序、(ii)將化合物(b)與巴豆醇、三乙基硅垸和酸混合，在不使用溶劑的情況下使該混合物反應(yīng)，從而合成化合物(c)的工序、(iii)在(ii)工序中副產(chǎn)生的4-碘-3-羥甲基-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅垸基)吡啶(以下稱為化合物(c，))中混合氧化劑和根據(jù)情況需要的堿，從而獲得化合物(b)的工序、(iv)在鈀催化劑、堿和季銨鹽的存在下，在溶劑中混合攪拌化合物(c)，從而合成化合物(d)的工序、(v)通過鋨催化劑、共氧化劑、堿、不對稱試劑、甲磺酰胺將化合物(d)合成(S)-4-乙基-3，4-二氫-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-111-吡喃[3，4-c]吡啶-3,4-二醇(以下稱為化合物(e))的工序、(vi)混合化合物(e)、堿和碘，并利用醇-水混合液將該混合物煮沸回流，從而合成(S)-4-乙基-3,4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-lH-吡喃[3,4-c]吡啶-3-酮(以下稱為化合物(f))的工序、(viO混合化合物(f)、脫甲硅烷基化碘化試劑，從而合成(S)-4-乙基-3,4-二氫-4-羥基-6-碘-8-甲氧基-111-吡喃[3,4-01吡啶-3-酮(以下稱為化合物(g))的工序、(Viii)在用化學(xué)的方法精制化合物(g)的工序中，加入氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液，使溶液為堿性，利用氯仿等有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，接著使水層為酸性，利用氯仿等有機(jī)溶劑進(jìn)行提取的工序、(bc)在用光學(xué)的方法精制化合物(g)的工序中，將化合物(g)溶解在氯仿等高極性溶劑中，層疊正己烷等低極性溶劑，將所得析出物過濾，并將濾液濃縮的工序、(X)混合化合物(g)、鈀催化劑和堿，在一氧化碳?xì)夥障率乖摶旌衔锱cl-丙醇反應(yīng)，從而獲得(S)-4-乙基-3，4-二氫-4-羥基-8-甲氧基-3-氧-lH-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(h))的工序、(xi)在室溫下使化合物(h)與脫甲基化試劑反應(yīng)，從而合成(S)-4-乙基-3,4，7,8-四氫-4-羥基-3，8-二氧-111-吡喃[3,4《]吡啶-6-羧酸丙酯(以下稱為化合物(i))的工序、(xii)在丙烯酸叔丁酯和堿的存在下使化合物(i)反應(yīng)，從而合成(S)-4-乙基-3，4,8,10-四氫-4,6-二羥基-3，10-二氧-1^吡喃[3,4-!]吲哚嗪-7-羧酸l，l-二甲基乙酯(以下稱為化合物(j))的工序，另外，化合物(k)可以通過上述Curran路線由化合物(j)合成。而且，在由(xiii)化合物(k)和2'-氨基-5，-羥基苯丙酮獲得SN-38的工序中，通過在惰性氣體氛圍下進(jìn)行反應(yīng)，可以優(yōu)選地獲得SN-38。接著，更加具體地說明上述13個工序。(i)中，將化合物(a)溶解在溶劑中，加入鋰化試劑、甲?；噭?、碘化試劑并進(jìn)行攪拌，從而獲得化合物(b)。作為溶劑，可以使用四氫呋喃(THF)、二乙醚、甲苯、己烷、庚垸等，特別地從溶解性和反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選THF。作為鋰化試劑，只要是通常使用的試劑，則均可適宜地使用。作為鋰化試劑的具體例子，可以舉出正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基胺基鋰(LDA)、雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(LiHMDS)等，特別是從處理性和反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，可以優(yōu)選使用正丁基鋰。鋰化試劑的使用量可以根據(jù)試劑適當(dāng)調(diào)制，例如使用正丁基鋰時(shí)，相對化合物(a)使用0.510當(dāng)量、優(yōu)選使用15當(dāng)量。作為鋰化的反應(yīng)溫度，為-7825t:的范圍，優(yōu)選為-78(TC，特別優(yōu)選-3oxxrc的恒定溫度。作為本發(fā)明中使用的甲?；噭┑木唧w例子，可以舉出N-甲氧基甲基-N-甲基甲酰胺(FMM)、N-甲氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FMO)、N-乙氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FEO)、N-甲氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEA)、N-乙氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEE)、N-乙氧基丙基-N-甲基甲酰胺(FEP)等，考慮到之后的碘化，可以優(yōu)選地使用FMO、FEO、FEA、FEE。甲?；噭┑氖褂昧吭诶缡褂肍EO時(shí)，相對于化合物(a)使用110當(dāng)量、優(yōu)選使用13當(dāng)量。作為甲?；姆磻?yīng)溫度，為-7825。C的范圍、優(yōu)選-78(TC、特別優(yōu)選-3(MTC的恒定溫度。作為碘化試劑，可以使用碘、N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)1,2-二碘代乙垸等，特別地從成本和反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選碘。作為碘化試劑的使用量，相對于化合物(a)使用1~10當(dāng)量、優(yōu)選使用1~5當(dāng)量。作為碘化的反應(yīng)溫度，為-7825t:的范圍、優(yōu)選-78(TC的范圍。反應(yīng)可以在恒定溫度下進(jìn)行，也可以在這些溫度范圍內(nèi)一邊升溫一邊進(jìn)行。(ii)中，通過在化合物(b)中加入巴豆醇、三乙基硅烷、酸，并在不使用溶劑的情況西進(jìn)行攪拌，從而獲得化合物(c)。作為巴豆醇的使用量，相對于化合物(b)使用110當(dāng)量、優(yōu)選使用2~5當(dāng)量。作為三乙基硅烷的使用量，相對于化合物(b)使用1~10當(dāng)量、優(yōu)選使用14當(dāng)量。作為酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、硫酸、甲磺酸、鹽酸等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選TFA。作為酸的使用量，例如為TFA時(shí)，相對于化合物(b)使用1~20當(dāng)量、優(yōu)選使用5~15當(dāng)量。(iii)中，將在(ii)中副產(chǎn)生的化合物(c')溶解在溶劑中，加入氧化劑和根據(jù)情況需要的堿并進(jìn)行攪拌，從而獲得化合物(b)。作為溶劑，只要是通常使用的溶劑，則均可以適宜地使用。作為這種溶劑，可以舉出二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、正己烷等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為甲苯、正己烷。作為氧化劑，可以舉出二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-MartinPeriocU廳e)、瓊斯試劑(Na2Cr207-H2S04)、PCC、PDC、DMSO-草酰氯-三乙胺(斯文氧化)、TEMPO-次氯酸鹽，特別優(yōu)選TEMPO-次氯酸鹽，更優(yōu)選TEMPO-次氯酸鈉。作為氧化劑的使用量，例如為TEMPO-次氯酸鈉時(shí)，相對于化合物(c，)，TEMPO使用0.0010.1當(dāng)量、優(yōu)選使用0.0050.02當(dāng)量。另夕卜，次氯酸鈉使用1~5當(dāng)量、優(yōu)選使用1~2當(dāng)量。作為堿，只要是通常使用的堿，均可以適宜地使用。作為這種堿，可以舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、三乙胺等，特別優(yōu)選碳酸氫鈉。作為堿的使用量，例如為碳酸氫鈉時(shí)，相對于化合物(c')，使用110當(dāng)量、優(yōu)選2~4當(dāng)量的碳酸氫鈉。作為反應(yīng)溫度，例如在氧化劑使用TEMPO-次氯酸鈉時(shí)，為-203(TC的范圍，特別地為了抑制副反應(yīng)，優(yōu)選-20l(TC。另外，作為反應(yīng)時(shí)間，例如在氧化劑使用TEMPO-次氯酸鈉時(shí)，為0.1~10小時(shí)的范圍、優(yōu)選為0.5~5小時(shí)的范圍。(iv)中，將化合物(c)溶解在溶劑中，加入鈀催化劑、堿、季鉸鹽并進(jìn)行煮沸回流，從而獲得化合物(d)。作為溶劑，可以使用乙腈、丙腈等腈系溶劑，四氫呋喃(THF)、二異丙基醚(IPE)、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑，甲苯，水等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選任意組合使用了醚系溶劑、腈系溶劑、水的混合溶劑，特別優(yōu)選IPE乙腈-水混合溶劑、進(jìn)一步特別優(yōu)選乙腈-水混合溶劑。作為鈀催化劑，可以優(yōu)選使用氯化鈀(n)、醋酸鈀(11)、鈀碳、氫氧化鈀碳、雙(乙腈)二氯化鈀(n)、雙(芐腈)二氯化鈀(11)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選氯化鈀(n)。作為鈀催化劑的使用量，相對于化合物(c)使用0.01~1當(dāng)量、優(yōu)選使用0.050.2當(dāng)量。作為堿，只要是通常使用的堿，則均可適宜地使用。作為這種堿，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別可以優(yōu)選使用TEA、DIPEA。作為堿的使用量，例如為TEA時(shí)，相對于化合物(c)使用120當(dāng)量、優(yōu)選使用510當(dāng)量。作為季銨鹽，只要是通常使用的季銨鹽，則均可以適宜地使用。作為這種物質(zhì)，可以舉出四丁基鹵化銨、芐基三乙基鹵化銨，特別優(yōu)選四丁基溴化銨。作為季銨鹽的使用量，例如為四丁基溴化銨時(shí)，相對于化合物(c)使用0.1~3當(dāng)量、優(yōu)選使用0.5-1.5當(dāng)量。另外，對于反應(yīng)時(shí)間，當(dāng)使用乙腈-IPE-水混合液時(shí)，為0.110小時(shí)的范圍、優(yōu)選0.5~5小時(shí)。(v)中，將化合物(d)溶解在醇-水混合液中，加入鋨催化劑、共氧化劑、不對稱試劑、堿、甲磺酰胺并進(jìn)行攪拌，從而獲得化合物(e)。作為醇，可以舉出甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇(IPA)、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選叔丁醇。作為鋨催化劑，可以優(yōu)選使用四氧化鋨、鋨(VI)酸鉀等，特別地從處理性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選鋨(VI)酸鉀。作為鋨催化劑的使用量，相對于化合物(d)使用0.001~0.1當(dāng)量、優(yōu)選使用0.0020.0當(dāng)量。作為共氧化劑，可以優(yōu)選使用六氰合鐵(III)酸鉀、4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選六氰合鐵(III)酸鉀。作為共氧化劑的使用量，例如為六氰合鐵(III)酸鉀時(shí)，相對于化合物(d)使用110當(dāng)量、優(yōu)選使用2~5當(dāng)量。作為不對稱試劑，可以舉出(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等，特別地從不對稱收率的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選(DHQD)2PYR。作為不對稱試劑的使用量，例如為(DHQD)2PYR時(shí)，相對于化合物(d)使用0.005~0.1當(dāng)量、優(yōu)選使用0.0卜0.05當(dāng)量。作為堿，可以使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選碳酸鉀。作為堿的使用量，例如為碳酸鉀時(shí)，相對于化合物(d)使用1~20當(dāng)量、優(yōu)選使用410當(dāng)量。作為甲磺酰胺的使用量，相對于化合物(d)使用0.1~5當(dāng)量、優(yōu)選使用0.5~2當(dāng)量。作為反應(yīng)溫度，為-203(TC的范圍，優(yōu)選-10l(TC。(vi)中，將化合物(e)溶解在溶劑中，加入堿、碘并煮沸回流，從而獲得化合物(f)。作為溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇(IPA)、水等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選甲醇-水混合液。作為堿，只要是通常使用的堿，則可以適宜地使用。作為這種堿，可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別優(yōu)選碳酸鈣。作為堿的使用量，例如為碳酸鈣時(shí)，相對于化合物(e)使用1~10當(dāng)量、優(yōu)選使用25當(dāng)量。作為碘的使用量，相對于化合物(e)使用1~10當(dāng)量、優(yōu)選使用3~5另外，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.520小時(shí)的范圍、更優(yōu)選為15小時(shí)。在(Vii)中，將化合物(f)溶解在溶劑中，在碘-三氟乙酸銀(以下稱作I2-CF3COOAg)或者N-氯代琥珀酰亞胺-碘化鈉(以下稱為NCS-NaI)的存在下使其反應(yīng)，從而獲得化合物(g)。對于溶劑，為I2-CF3COOAg時(shí)，優(yōu)選二氯甲垸、四氯化碳、氯仿等，特別優(yōu)選二氯甲烷。為NCS-NaI時(shí)，可以使用乙酸、乙腈等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選乙酸。作為l2-CF3COOAg的使用量，相對于化合物(f)使用卜10當(dāng)量、優(yōu)選2~4當(dāng)量的12。另夕卜，使用1~10當(dāng)量、優(yōu)選24當(dāng)量的CF3COOAg。作為NCS-NaI的使用量，相對于化合物(f)使用1~20當(dāng)量、優(yōu)選58當(dāng)量的NCS。另外，使用120當(dāng)量、優(yōu)選58當(dāng)量的Nal。作為反應(yīng)時(shí)的溫度，當(dāng)使用I2-CF3COOAg時(shí)，為1060°C，優(yōu)選2040°C。使用NCS-NaI時(shí)，為20。C煮沸回流溫度，優(yōu)選5080。C。另外，反應(yīng)時(shí)間為5~48小時(shí)的范圍，優(yōu)選1524小時(shí)。(viii)中，例如在化合物(g)中加入0.2N的氫氧化鈉水溶液等堿性溶劑并攪拌時(shí)，化合物(g)成為內(nèi)酯的開環(huán)體(化合物(I):(式中，Me為甲基、Et為乙基、X為堿金屬或堿土類金屬、n為l或2))，從而溶解于堿性水溶液中。利用有機(jī)溶劑洗滌該溶液時(shí)，中性堿性的物質(zhì)移至有機(jī)層。將有機(jī)層分離后，利用酸將水層酸化，利用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，從而可以以良好的純度回收化合物(g)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)堿性溶劑為0.015N的范圍，優(yōu)選0.11N。更優(yōu)選為0.20.5N。作為使用的堿，可以舉出氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等，特別優(yōu)選氫氧化鈉。作為有機(jī)溶劑，只要是通常使用的溶劑，則均可以適宜地使用。作為這種溶劑，可以舉出二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二乙醚、二異丙基醚等，特別優(yōu)選二氯甲烷和氯仿。作為所使用的酸，可以舉出鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟醋酸等，特別優(yōu)選鹽酸。(bc)中，將化合物(g)溶解在高極性溶劑中，并層疊低極性溶劑，則晶體析出。過濾晶體，在減壓下濃縮干燥濾液。所得晶體為外消旋體，以更光學(xué)的方法精制了的化合物(g)作為殘留物而獲得。作為高極性溶劑，可以使用氯仿、二氯甲垸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特別優(yōu)選氯仿。作為所使用的高極性溶劑量，例如為氯仿時(shí)，相對于化合物(g)lg為0.510mL的范圍，優(yōu)選l5mL，特別優(yōu)選3~5mL。作為低極性溶劑，可以舉出正己烷、正庚垸、二乙醚等，特別優(yōu)選正己垸。高極性溶劑低極性溶劑之比例如為氯仿正己烷時(shí)，為10:1~1:20的范圍，優(yōu)選5:11:5。對于結(jié)晶化操作的溫度，優(yōu)選3(TC以下，特別優(yōu)選03(TC。(x)中，將化合物(g)溶解在l-丙醇中，加入鈀催化劑、堿，并在一氧化碳?xì)夥障率蛊浞磻?yīng)，從而獲得化合物(h)。對于鈀催化劑，可以優(yōu)選使用乙酸鈀(11)、四(三苯基膦)鈀(o)、二氯雙(三苯基膦)鈀(n)、氯化鈀(II)等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為乙酸鈀(n)。作為鈀催化劑的使用量，相對于化合物(a)使用0.005~0.5當(dāng)量，優(yōu)選使用0.010.1當(dāng)量。作為堿，只要是通常使用的堿，則均可適宜地使用。作為這種堿，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，可以特別優(yōu)選地使用碳酸鉀、TEA、DIPEA。作為堿的使用量，例如為碳酸鉀時(shí)，相對于化合物(g)使用1~20當(dāng)量，優(yōu)選使用410當(dāng)量。作為反應(yīng)溫度，為2(TC煮沸回流溫度的范圍，優(yōu)選50。C煮沸回流溫度的范圍。(xi)中，將化合物(h)溶解在溶劑中，加入脫甲基化試劑，并在室溫下反應(yīng)，從而獲得化合物(i)。作為溶劑，可以使用乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，特別優(yōu)選為乙腈。作為脫甲基化試劑，可以舉出氯三甲基硅垸-碘化鈉、碘三甲基硅垸、氫碘酸、氫溴酸等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選氯三甲基硅垸-碘化鈉。作為脫甲基化試劑的使用量，例如為氯三甲基硅垸-碘化鈉時(shí)，氯三甲基硅烷和碘化鈉相對于化合物(h)都使用110當(dāng)量的范圍，優(yōu)選使用25當(dāng)量。(xii)中，將化合物(i)溶解在溶劑中，加入堿，并在惰性氣體下進(jìn)行攪拌。在所得的混合物中滴加丙烯酸叔丁酯，并在惰性氣體下進(jìn)行攪拌，從而獲得化合物(j)。對于溶劑，可以優(yōu)選使用二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選DMSO。作為堿，可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別優(yōu)選碳酸鉀。作為堿的使用量，例如為碳酸鉀時(shí)，相對于化合物(i)使用120當(dāng)量，優(yōu)選使用25當(dāng)量。作為惰性氣體，只要是氬、氦、氖、氪、氙、氡等稀有氣體類或者氮等反應(yīng)性低的氣體，則均可使用，特別地從成本的方面出發(fā)，優(yōu)選氬、氮。作為丙烯酸叔丁酯的使用量，相對于化合物(i)使用120當(dāng)量，優(yōu)選使用8~12當(dāng)量。反應(yīng)溫度為208(TC的范圍，優(yōu)選4060"C。另外，反應(yīng)時(shí)間為548小時(shí)，特別地為了防止所產(chǎn)生的化合物(j)的分解，優(yōu)選24小時(shí)以內(nèi)。另外，化合物(k)可以由化合物(j)通過上述Curran路線合成。(xiii)中，將化合物(k)和2'-氨基-5，-苯丙酮溶解在溶劑中，加入酸，在惰性氣體氛圍下進(jìn)行加熱攪拌，從而獲得SN-38。作為溶劑，可以優(yōu)選使用甲苯、乙酸等，特別優(yōu)選甲苯-乙酸混合、"^浪。作為惰性氣體，只要是氬、氦、氖、氪、氙、氡等稀有氣體類或者氮等反應(yīng)性低的氣體，則均可使用，特別地從成本的方面出發(fā)，優(yōu)選氬、作為酸，可以使用甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等，特別地從反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選甲苯磺酸。作為酸的使用量，例如為甲苯磺酸時(shí)，相對于化合物(k)lg為1100mg，優(yōu)選為1030mg。作為2'-氨基-5'-苯丙酮的使用量，相對于化合物(k)使用1~3當(dāng)量，優(yōu)選使用1~1.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度為5CTC煮沸回流溫度的范圍，優(yōu)選8(TC煮沸回流溫度的范圍。本發(fā)明的垸氧基垸基甲酰胺[式(I)]不僅適于化合物(a)的甲?；?，還可以用于一般的甲氧基吡啶衍生物的甲酰化中，可以以高收率制造甲?；籽趸拎ぱ苌?。作為可以使用本發(fā)明的烷氧基烷基甲酰胺[式(I)]進(jìn)行甲?；募籽趸拎ぱ苌铮嘶衔?a)之外，還可以舉出2-甲氧基批啶、2-氯-6-甲氧基吡啶、2-烷基-6-甲氧基吡啶、2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)吡啶、5-氯-2-甲氧基吡啶、5-垸基-2-甲氧基吡啶等。這里所說的烷基是碳原子數(shù)為15的低級垸基。而且，可以在利用本發(fā)明的烷氧基烷基甲酰胺[式(I)]的甲氧基吡啶衍生物的甲酰化后，使用各種親電子試劑，在選擇性引入的甲?；泥徫簧霞映扇〈?。作為能夠使用的親電子試劑，除了碘之外，還可以舉出碘甲烷、氯三甲基硅烷、六氯乙烷、四溴甲烷、二甲基二硫醚等。以下通過實(shí)施例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。使用本發(fā)明的烷氧基烷基甲酰胺類[式(I)]，研究由化合物(a)合成化合物(b)。在通有氮?dú)饣驓鍤獾姆磻?yīng)容器內(nèi)，將化合物(a)(1.00g、5.52mmo1)溶解在無水四氫呋喃(約13mL)中，并冷卻至-30-15。C左右。在所得溶液中滴加正丁基鋰(1.6mol/L正己垸溶液；4.8mL，7.73mmo1，1.4當(dāng)量)，在相同溫度下攪拌l小時(shí)。接著，滴加表2所示的烷氧基垸基甲酰胺類(1.2當(dāng)量)，在相同溫度下攪拌混合物2小時(shí)。攪拌后，取出反應(yīng)溶液的一部分，利用水淬滅后，利用乙酸乙酯進(jìn)行提取，將所得有機(jī)層的一部分注入到HPLC中，確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)行程度。另外，HPLC操作條件在與化合物(b)的定量法相同的條件下進(jìn)行。在所得混合物中滴加正丁基鋰(1.6mol/L正己垸溶液；7.0mL，ll.Ommol，2.0當(dāng)量)，在-30-15。C左右攪拌3小時(shí)。接著，在-60-45。C左右滴加碘(3.64g，14.4mmo1，2.6當(dāng)量)的無水四氫呋喃溶液(5.5mL)，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。在所得混合物中加入亞硫酸鈉水溶液(適量、直至碘色消失)和正己烷(適量)，攪拌后回收有機(jī)層，濃縮干燥，通過HPLC法分析所得殘留物。結(jié)果示于表l中?；衔?b)的定量法精密稱量試驗(yàn)試樣約20mg，溶解在乙腈中，準(zhǔn)確達(dá)到100mL，制成試樣溶液。精密稱量化合物(b)的標(biāo)準(zhǔn)品(色譜柱精制品純度已知)約20mg，溶解在乙腈中，準(zhǔn)確地達(dá)到100mL，制成標(biāo)準(zhǔn)溶液。對于試樣和標(biāo)準(zhǔn)溶液的10piL，在下述的操作條件下通過日本藥典一般試驗(yàn)法液相色譜法進(jìn)行試驗(yàn)。求得由試樣和標(biāo)準(zhǔn)溶液獲得的PM的峰面積，由下述式求得含量。化合物(b)的含量(％)=(AtxWsxP/(AsxWt))At:由試樣溶液獲得的PM的峰面積As:由標(biāo)準(zhǔn)溶液獲得的PM的峰面積Wt:試樣稱取量(mg)Ws:標(biāo)準(zhǔn)品稱取量(mg)P:標(biāo)準(zhǔn)品的純度(％)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>HPLC操作條件色譜柱InertsilODS-2，4,6mmlDx150mm流動相MeCN-0.01mol/LKH2PO4混合液(5:1)測定波長254nm流速約lmL/分鐘測定溫度4(TC左右的恒定溫度表l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>I)HPLC面積百分率2)利)4JHPLC的定it進(jìn)行計(jì)算3)無法計(jì)算上述表1中，mnl的FLM為作為甲?；噭┮恢笔褂玫腘-甲基-N-[2-(二甲胺基)乙基]甲酰胺，mn27的試劑號表示下述表2所記載的烷氧基垸基甲酰胺。，表2烷氧基烷基甲酰胺類<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物名nFlR，F(xiàn)MM1MeMeFMO2MbMeFEO2MeEtFEA2EtMeFEE2EtEtFEP3MeEt由上述結(jié)果可知，本發(fā)明的垸氧基烷基甲酰胺可以作為甲?；噭┯行У厥褂?，顯示出不遜于以往FLM的性能。[實(shí)施例2]使用烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]，研究在-15(TC左右的反應(yīng)。在氬氣氛下、-150"之間(反應(yīng)一貫在本溫度下進(jìn)行)，在2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(MTP，1.00g，5.52mmo1)的THF(有機(jī)合成用，13.2mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；4.8mL，5.52xl.4mmo1)，攪拌1小時(shí)后，滴加FEO(0.868g，5.52xl.2mmo1)的THF(有機(jī)合成用，lmL)溶液，攪拌1小時(shí)。接著，滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；7.0mL，5.52x2.0mmo1)，攪拌1小時(shí)后，滴加碘(3.64g，5.52x2.6謹(jǐn)o1)的THF(有機(jī)合成用，5.5mL)溶液，攪拌30分鐘。返回至室溫，加入10%他》03(適量，直至碘色消失)，攪拌10分鐘后，加入水、飽和NaCl和正己垸(50mL)進(jìn)行提取。對有機(jī)層進(jìn)行Na2S04干燥、過濾后濃縮干燥(4(TC，15mmHg)。利用HPLC的定量法計(jì)算出殘留物(1.80g、黃色澄清液體)的PM含量(59.8%)、收率(58%)。定量和HPLC操作條件利用與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行。'H—固R(400MHz,CDC1)S:0.30(9H，s'TMS),4.05(3H,s,CHO)'7.67(1H,s,33吡啶一H),10.i9(lH,s,CHO).1R(液膜)(cm—'):2955,1697(CHO),1551,1512,1331,1250,1022,837.E卜MS(m/z):335[M!T,320(100%)通過使用垸氧基烷基甲酰胺類[式(I)]，即便在反應(yīng)溫度為-15(TC這樣更為接近室溫的條件下，收率也為相同程度。[實(shí)施例3]確認(rèn)在利用本發(fā)明的垸氧基垸基甲酰胺進(jìn)行甲?；螅褂玫庖酝獾挠H電子試劑是否能夠在甲氧基吡啶衍生物中引入其它的取代基。反應(yīng)工序如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2-甲氧基-4-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(Me-MTPC)的合成在氬氣氛下、-15~0匸之間、在2-甲氧基-6-(三甲基甲硅垸基)吡啶(MTP，0.500g，2.76mmo1)的THF(有機(jī)合成用，6.6mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；2.8mL，2.76x1.6mmo1)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，在相同溫度下滴加FEO(0.434g，2.76xl.2mmo1)的THF(有機(jī)合成用，3mL)溶液，在相同溫度下攪拌l小時(shí)。接著，在相同溫度下滴加正丁基鋰(1.6M正己垸；2.4mL，2.76xl.4mmo1)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，冷卻至-7(TC左右，一次性添加碘甲烷(515pL，2.76x3.0mmo1)的THF(有機(jī)合成用，3mL)溶液，在-7(TC左右攪拌1小時(shí)。返回至室溫，加入水、飽和NaCl和正己垸(50mL)進(jìn)行提取。對有機(jī)層進(jìn)行Na2S04干燥、過濾后濃縮干燥。利用中壓硅膠柱(正己垸乙酸乙酯=500:l)精制殘留物，合并目標(biāo)物級分，進(jìn)行濃縮干燥，獲得微黃色澄清液體Me-MTPC(0.331g，1.48mmo1，54%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:0.30(9H,s,TMS),2.56(3H,s,CH)，4.05(3H,s,C33H0)，6.97(1H,s，芳香族一H),10.54(1H,s,CHO).3IR(液膜)(cnT'):2955,1670(CHO),1547,1339,1245,1092,841.E卜MS(m/z):223[M!T，208(腿)2_甲氧基_4,6_雙(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(TMS-MTPC)的合成在氬氣氛下、-15(TC之間(反應(yīng)一貫在本溫度下進(jìn)行)、在2-甲氧基陽6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(MTP，0.500g，2.76mmo1)的THF(有機(jī)合成用，6.6mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M正己垸；2.8mL，2.76xl,6mmo1)，攪拌1小時(shí)后，滴加FEO(0.434g，2.76xl.2mmo1)的THF(有機(jī)合成用，2mL)溶液，攪拌1小時(shí)。接著，滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；2.4mL,2.76xl.4mmoD，攪拌1小時(shí)后，滴加氯三甲基甲硅烷(697pL，2.76x2.0mmo1)的THF(有機(jī)合成用，3mL)溶液，攪拌1小時(shí)。返回至室溫，加入水、飽和NaCl和正己烷(50mL)進(jìn)行提取。對有機(jī)層進(jìn)行Na2S04干燥、過濾后濃縮干燥。利用中壓硅膠柱(正己烷)精制殘留物，合并目標(biāo)物級分，進(jìn)行濃縮干燥，獲得無色透明液體TMS-MTPC(0.305g，1.08mmo1，39%)。'H—NMR(400圖z,CDC1)5:0.30(9H,s,TMS),0.31(9H,s,TMS),4.06加，s,3CH0),7.37(IH,d,J=0.7Hz,芳香族一H),10.48(1H'd,J=0.7Hz,CHO).3IR(液膜)(cm—'):2955,1690(CHO),1512,1323,1250,84LEI—MS(rn/z):28劇'，266(100%)2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-4-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(MeS-MTPC)的合成進(jìn)行與Me-MTPC的合成相同的操作(使用二甲基二硫醚、735pL、2.76x3.0mmol來替代碘甲烷)和后處理。利用中壓硅膠柱(用正己烷將雜質(zhì)洗脫后，正己垸乙酸乙酯=500:1)精制殘留物，合并目標(biāo)物級分，進(jìn)行濃縮干燥，獲得微黃色固體MeS-MTPC(0.384g，1.70mmo1，62%)。H—NMR(400MHz,CDC1)S:0.31(9H,s，TMS),2.44(3H,s,MeS),4.01(3H,s,M3eO),7.03(1H,s'芳香族一H),10.50(1H,s，CHO).1R(KBr)(cm—1):2959，1666(CHO)，1555,1504，1339，1246,1038,837.El—MS(m/z):255[M]\2404-氯-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(C1-MTPC)的合成進(jìn)行與Me-MTPC的合成相同的操作(使用六氯乙垸、1.96g、2.76x3.0mmol來替代碘甲烷)和后處理。利用中壓硅膠柱(正己垸—正己垸乙酸乙酯=500:1—250:1)精制殘留物，合并目標(biāo)物級分，進(jìn)行濃縮干燥，獲得淡黃色澄清液體Cl-MTPC(0.285g，1.17mmo1，42%)。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:0.31帆s,TMS),4.08(3H,s，MeO),7.17(1H,s,3芳香族一H),10.46(1H,s,CHO).1R(液膜)(cm—'):2955,1701(CHO),1562,1531,1339,1250,1034,841.El—MS(m/z):245,243[M;T(100%)4-溴-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶-3-甲醛(Br-MTPC)的合成進(jìn)行與Me-MTPC的合成相同的操作(使用四溴化碳、2.74g、2.76x3.0mmol來替代碘甲烷)和后處理。利用中壓硅膠柱(正己垸乙酸乙酯=500:1)精制殘留物，合并目標(biāo)物級分，進(jìn)行濃縮干燥，獲得褐色澄清液體Br-MTPC(0.499g，1.73mmo1，63%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:0.31(9H，s,TMS),4.07(3H,s,MeO),7.36(1H,s,3芳香族一H),10.37(1H，s,CHO).IR(液膜)(cm—":2955，1701(CHO)，1558'1524,1339,1250,1026，8化EI—MS(m/z):289,287[Mr,274,272,197,182(100%)4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(DeTMS-PM)的合成在-75-60。C之間、在2-甲氧基吡啶(l.OOg，9.16mmo1)的THF(有機(jī)合成用，7.5mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.5M正戊烷；6.9mL，9.16x1.lmmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在相同溫度下滴加FEO(1.44g，9.16xl.2mmo1)的THF(有機(jī)合成用，10mL)溶液，攪拌30分鐘。升溫至-23。C左右，添加乙二醇二甲基醚(DME、有機(jī)合成用、7.5mL)，接著在-15-25。C之間滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；9.9mL，9.16xl.7mmo1)，在-23。C左右攪拌2小時(shí)。將溫度降至-7(TC左右，一次性添加碘(4.42g，9.16xl.9mmo1)的DME(10mL)溶液，在-70。C左右攪拌30分鐘。返回至室溫，加入10%Na2SO3(適量，直至碘色消失)，攪拌IO分鐘后，加入水、飽和NaCl和乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行提取。對有機(jī)層進(jìn)行Na2S04干燥、過濾后濃縮干燥。將殘留物(褐色固體)溶解在氯仿中，利用中壓硅膠柱(正己垸乙酸乙酯=1000:1—100:1)進(jìn)行精制，將目標(biāo)物級分濃縮干燥，獲得黃色固體DeTMS-PM(1.31g，4.98mmo1，54%)。'H—固R(400MHz,CDC1)S:4.05(3H，s,MeO),7.54(1H,d,J=5.4Hz,芳香族3一H),7.85(1H，d'J=5.4Hz,芳香族一H),10.21(1H,s,CHO).IR(KBr)(cm—'):2943,薩(CHO),1543，1458,1362,1015.EI—MS(m/z):263[M]+(100%)6-氯-4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(6C1-PM)的合成在-75-60。C之間、在6-氯-2-甲氧基吡啶(l.OOg，6,97mmo1)的THF(有機(jī)合成用，7.5mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.5M正戊垸；5.2mL，6.97x1.lmmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在相同溫度下滴加FEO(1.10g，6.97xl.2mmo1)的THF(有機(jī)合成用，10mL)溶液，攪拌30分鐘。升溫至-23。C左右，添加乙二醇二甲基醚(DME、有機(jī)合成用、7.5mL)，接著在-15-25。C之間滴加正丁基鋰(1.6M正己烷；7.5mL，6.97xl.7mmo1)，在-23。C左右攪拌2小時(shí)。將溫度降至-7(TC左右，一次性添加碘(3.36g，6.97xl.9mmo1)的DME(10mL)溶液，在-70。C左右攪拌30分鐘。返回至室溫，加入10%Na2SO3(適量，直至碘色消失)，攪拌10分鐘后，加入水、飽和NaCl和乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)過Na2S04，干燥、過濾后濃縮干燥。將殘留物(褐色固體)溶解在氯仿中，利用中壓硅膠柱(正己垸乙酸乙酯=500:1)進(jìn)行精制，將目標(biāo)物級分濃縮干燥，獲得黃色固體6C1-PM(1.17g，3.95mmo1，57%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:4.07(3H,s,MeO)'7.58(1H，d,>0.5Hz,芳香族3—H),10.16(1H,d,J=0.5Hz,CHO).R(KBr)(cm—":2951,1690(CHO),1539,1350,1261,1007.EI—MS(m/z):299,297|>1]+(100%)吡啶環(huán)的4位(R')上可以引入烷基、甲硅垸基、其它的鹵素和硫原子等。在進(jìn)行作為CPT骨架的合成中間體已知的其它底物(R=H，R，=I和R-C1，R'=I)的合成時(shí)，以與化合物(b)合成的同等收率獲得目標(biāo)物。以上顯示出了烷氧基垸基甲酰胺[式(I)]的甲?；捌溧徫坏娜〈肽芰Φ某Ｓ眯浴實(shí)施例4]在由化合物(c)獲得化合物(d)的本工序中，副產(chǎn)生外型異構(gòu)體(d，)。為了改善該內(nèi)型異構(gòu)體外型異構(gòu)體的生成比，詳細(xì)地研究了反應(yīng)條件。Pd催化劑堿添加刑在溶齊'仲M(fèi)，SM*3S將化合物(c)(0.30g、0.767mmol)溶解在表3所示的溶劑(6.1mL)中，在室溫下加入或不加四丁基溴化銨(0.25g、0.767mmol)，加入N,N-二異丙基乙基胺U.04rnL、6.14mmol、8.0當(dāng)量)、醋酸鈀(17mg、0.077mmol)，并煮沸回流。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入10%Na2SO3(4.8mL)和正己垸(50mL)后，獲得有機(jī)層(3層中的上中層)。進(jìn)一步用1N鹽酸(6.1mL)、水(20mLx2)洗滌有機(jī)層后，利用無水Na2S04干燥、過濾，進(jìn)行減壓干燥。利用HPLC法分析殘留物，計(jì)算內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比及收率。收率、內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比示于表3中。'H—NMR(400MHz，CDCI)S:0.26(9H,s,TMS),1.12(3H,t,J=7.3Hz,CHCH)'3232.31(2H,dq,J=1.0'7.3Hz,CHCH),3.94(3H，s,OCH),5.00(2H,s，OCH),6.512332(H,t,J=1.0Hz,OCH=),6.83(1H,s,吡啶一H).IR(液膜)(cnT'):2963,1634,1583,1342，835...El—MS(m/z):263[M+],248(100%)化合物d的幾何異構(gòu)體之比的確認(rèn)條件(HPLC)檢測器紫外吸光光度計(jì)(254nm)色譜柱InertsilODS-2.5|im、4.6mml.D.x250mm柱溫4(TC左右的恒定溫度流動相乙腈/0.01mol/L磷酸二氫化鉀混合液(5:1)流量約lmL/分鐘面積測定范圍約50分鐘注入量10pL、10mg/10mL(乙腈)化合物d的定量法精密稱量約20mg試驗(yàn)試樣，溶解在乙腈中，準(zhǔn)確地達(dá)到50mL，制成試樣溶液。精密稱量化合物d的標(biāo)準(zhǔn)品(色譜柱精制品純度已知)約20mg，溶解在乙腈中，準(zhǔn)確地達(dá)到50mL，制成標(biāo)準(zhǔn)溶液。對于試樣和標(biāo)準(zhǔn)溶液的10pL，在確認(rèn)化合物(d)的幾何異構(gòu)體之比的操作條件下通過日本藥典一般試驗(yàn)法液相色譜法進(jìn)行試驗(yàn)。求得由試樣和標(biāo)準(zhǔn)溶液獲得的化合物d的峰面積，由下式求出含量?；衔飀的含量(％)=(AtxWsxP/(AsxWt))At:由試樣溶液獲得的化合物d的峰面積AS:由標(biāo)準(zhǔn)溶液獲得的化合物d的峰面積Wt:試樣稱取量(mg)Ws:標(biāo)準(zhǔn)品稱取量(mg)P:標(biāo)準(zhǔn)品的純度(％)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>1)以峰強(qiáng)度校正HPLC面積后獲得的比值(254nm)。2)內(nèi)型異構(gòu)體、利用HPLC的定量法。括號內(nèi)為化合物(c)的殘存率(HPLC面積。/c))當(dāng)存在季銨鹽時(shí)，反應(yīng)被促進(jìn)，生成比也提高(mnl與run2、mnl4、mnl5相比)。水的存在對反應(yīng)的促進(jìn)也有效果(run2與run15、run3和run10相比)。有機(jī)溶劑在組合使用醚系和腈系時(shí)(runlO、11、12和15)，與分別單獨(dú)使用時(shí)(run4、5、6)及其它組合(rim7、9)相比，選擇性顯著地提高，收率也良好。對于氯仿-乙腈-水混合溶劑，內(nèi)型異構(gòu)體外型異構(gòu)體之比良好，但副產(chǎn)生其它雜質(zhì)，收率為中等程度。接著進(jìn)行溶劑比(IPE-MeCN-H20)的研究。反應(yīng)條件在與實(shí)施例4相同的條件下進(jìn)行。結(jié)果示于表4中，即便改變?nèi)軇┍?，對于?nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比也未見很大改變，各種溶劑比下均可進(jìn)行反應(yīng)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>以峰強(qiáng)度校正HPLC面積后獲得的比值(254mn)。2)內(nèi)型異構(gòu)體、利用HPLC的定量法。接著，改變?nèi)軇?、催化劑和堿進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將化合物(c)(0.30g、0.767mmo1)溶解在表5所示的溶劑(6.1mL)中，在室溫下加入四丁基溴化銨(0.25g、0.767mmo1)、堿(6.14mmo1)和催化劑(0.077mmo1)，并煮沸回流。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，加入10。/。Na2SO3(4.8mL)和正己烷(50mL)后，獲取有機(jī)層(3層中的上中層)。迸一步用1N鹽酸(6.1mL)和水(20mLx2)洗滌有機(jī)層厚，利用無水Na2S04干燥、過濾、減壓濃縮干燥。利用HLPLC法分析殘留物，計(jì)算內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比和收率。將結(jié)果示于表5中。溶劑為乙腈-水混合液、催化劑為氯化鈀(11)、堿為三乙胺的mn8獲得了收率(93%)、內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比(29:3)均為非常好的結(jié)果。另外，內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比為利用峰強(qiáng)度比(254nm)校正HPLC面積比后獲得的值。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>溫度)冋流溫皮a)9:1b)4:3c)4:3:1d)7:1e)HPLC(利用峰強(qiáng)度比進(jìn)行校正)f)4當(dāng)量接著，改變催化劑和堿進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將化合物(c)(0.30g、0.767mmol)溶解在二異丙基醚-乙腈-水混合液(4:3:1，6.1mL)中，在室溫下加入四丁基溴化銨(0.25g、0.767mmol)、三乙胺(0.85mL、6.14mmol、8當(dāng)量)或碳酸鉀(0.212g、1.53mmol、4當(dāng)量)和表5所示的催化劑(0.077mmol)，并煮沸回流。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾后加入10%Na2SO3(4.8mL)和正己垸(50mL)后，獲得有機(jī)層(3層中的上中層)。進(jìn)一步利用1N鹽酸(6.1mL)和水(20mLx2)洗滌有機(jī)層后，利用無水Na2S04干燥、過濾、減壓濃縮干燥。利用HLPLC法分析殘留物，計(jì)算內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比和收率。將結(jié)果示于表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>1)利用峰強(qiáng)度校正HPLC面積后獲得的比值(254nm)2)內(nèi)型異構(gòu)體、括號內(nèi)為化合物(c)的殘存率(HPLC面積e/。)當(dāng)堿使用三乙胺時(shí)，可見內(nèi)型異構(gòu)體與外型異構(gòu)體之比提高(表3的runl5與表6的riml相比)。通過run58的催化劑，選擇性進(jìn)一步提高，可以以良好的收率獲得化合物(d)。由上可知，在季銨鹽存在下，溶劑使用醚系-水混合液或醚系-腈系-水混合液，堿使用三乙胺、催化劑使用氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、鈀碳、氫氧化鈀碳、雙(乙腈)氯化鈀(n)、雙(芐腈)氯化鈀(II)或雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)，由此可以以比文獻(xiàn)已知條件即[表5]中的參考例更為良好的內(nèi)型異構(gòu)體外型異構(gòu)體之比和收率獲得化合物(d)。據(jù)報(bào)道，在化合物(C)類似化合物的分子內(nèi)Heck反應(yīng)中使用Wilkinson絡(luò)合物時(shí)，內(nèi)型異構(gòu)體外型異構(gòu)體之比有所改善(Bankston,D.;Fang,R;Huie,E.;Xie,S.，J.Org.Chem.1999，64，3461-3466)。對于化合物(C)進(jìn)行了報(bào)道條件的適用(mnl)和Wilkinson絡(luò)合物的添加量等反應(yīng)條件的研究，但未見內(nèi)型異構(gòu)體/外型異構(gòu)體之比和收率的提高。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>1)卜M-H-lPE-MeCN-水(4:3:1)2)Pd(OAc)23)A=(Ph3P)3RhCI,B=RhCI3H204)(試劑添加溫度)—(反應(yīng)溫度)5)利用峰強(qiáng)度校正HPLC面積后獲得的比值(254nm)6)內(nèi)型異構(gòu)體以下，說明上述實(shí)施例中使用的試劑的制造方法和分析方法。N-乙氧基乙基-N-甲基芐胺(BnEO)的合成方法l)在N-甲基芐胺(39mL、0.305mol)的THF(有機(jī)合成用、300mL)溶液中，在氬氣氛下、室溫下添加NaH(事前進(jìn)行過己烷洗滌，S.78g、0.305xl.2mo1)。在室溫下攪拌30分鐘后，滴加溴乙基乙基醚(51mL、0.305xl.5mo1)的THF(有機(jī)合成用，lOOmL)溶液，進(jìn)而在氬氣氛下煮沸回流24小時(shí)。放冷至室溫后，小心地添加水(350mL)溶解不溶物，加入乙酸乙酯(350mL)進(jìn)行提取。然后，用飽和NaCl(200mL)洗滌有機(jī)層后，進(jìn)行濃縮干燥。由于在殘留分中析出了不溶物，因此過濾除去，利用乙酸乙酯洗滌，再次濃縮干燥濾液。通過減壓蒸餾精制殘留部分(集中了1.01.1kpa、9511(TC的餾分)，獲得無色透明液體BnEO(49.73g、0.257mol、84%)。'H—固R(400MHz,CDC1)S:1.21(3H,t，J=7.1Hz,CH),2.27(3H,s,CH),2.62(2H,t,J=6.1Hz,CH)'3.49(2H,quar"J=7.1Hz,CH),3.57(2H,s,CH),3.57(2H,222t,J=6.1Hz,CH),7.227.34(5H，rn,芳香族一H).IR(液膜)(cm—'):3028,2866,1454,llll(醚)，737(單取代苯)，698(單取代苯).E卜MS(m/z):193[M:f,134(100%)方法2)在N-甲基芐胺(1,0mL、7.76mmol)的甲醇(特級、5mL)溶液中，在室溫下添加溴乙基乙基醚(1.3mL、7.76xl.3mmo1)，煮沸回流18小時(shí)。放冷至室溫后，濃縮干燥，在所得殘留物中加入水和飽和NaHC03，達(dá)到堿性(pH試紙)，利用氯仿(2次)進(jìn)行提取。利用無水Na2S04干燥有機(jī)層，過濾后濃縮干燥。利用中壓硅膠柱(正己烷乙酸乙酯=4:1)精制殘留物，濃縮干燥目標(biāo)物級分，獲得淡黃色澄清液體BnEO(0.907g、4.69mmo1、61%)。N-乙氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FEO)的合成在BnEO(43.11g、0.223mol)的甲醇(特級、430mL)溶液中、氬氣氛下加入0%Pd-C(KawakenFineChemicals生產(chǎn)、M、Dry、水分1.7%，2.24g)和甲酸(43mL、0.223x5mo1)，煮沸回流90分鐘。放冷至室溫后，通過硅藻土墊濾去Pd-C，利用甲醇洗漆后將濾液濃縮干燥。在殘留物中加入甲苯(430mL)，使用Dean-Start管除去副產(chǎn)物水，同時(shí)煮沸回流20小時(shí)。放冷至室溫后，加入K2C03(90g，0.223x3mo1)，在室溫下攪拌3小時(shí)。濾去不溶物，利用甲苯洗滌后將濾液濃縮干燥。通過使用了匕'一夕、'口一分餾管(15cm)的減壓蒸餾精制(收集了0.50.7kpa、788(TC的餾分)殘留物，獲得無色透明液體FEO(24.36g，0.186mol，83%)。'H—幽R(400圖z，CDC1)S:1.18,1.19(3H'eacht，eachj-7.1Hz'CH),2.92,3.3304加，eachs,CH),3.363.57(6H,m,CHX3),8.06(1H,s'CHO).321R(液膜)(cm—'):2974，2866,1678(CHO),1396，1119(醚).El—MS(m/z):131[M+],85,72(100%).N-甲氧基乙基-N-甲基芐胺(BnMO)的合成使用N-甲基芐胺U5mL、0.116mol)、溴乙基甲基醚(12mL、0.116x1.lmmol)和溶劑乙醇(200mL)，通過與BnEO的合成法(方法2)同樣地操作，獲得淡黃色澄清液體BnMO(12.09g，67.46mmo，收率58%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:2.27(3H,s,CH),2.61(2H,t,J=5.9Hz,CH)'3.34332(3H,s,CH),3.52(2H,t,J=5.9Hz,CH),3.56(2H,s,CH),7.227.33(5H,m,芳香族一H).1R(液膜)(cm—'):3028,2874,1454,U19(醚)，737(單取代苯)，698(單取代苯).El—MS(m/z):179[M]+,134,91(100%)N-甲氧基乙基-N-甲基甲酰胺(FMO)的合成使用BnMO(lO.OOg、55.79mmol)，通過與FEO的合成法同樣地操作，獲得無色透明液體FMOG.60g，30.70mmol，收率55%)。(利用減壓蒸餾的精制收集了4.2kpa、4754'C的餾分)。'H—NMR(400MHz,CDCl)5:2.86，2.98(3H,eachs,CH),3.00，3.00('3H,eachs,3-JCH),3.343.52(4H,m,CHCH),8.00,8.01(1H，eachs,CHO),n221R(液膜)(cm一'):2928,2878,1674(CHO),1396,川9(醚).EI—MS(m/z):117[M]+,85,72(100%)N-乙基-N-甲氧基乙基芐胺(BnEA)的合成使用N-乙基節(jié)胺(15mL、0.101mol)、溴乙基甲基醚(0.101xl.2mo1)，溶劑乙醇U00mL)，通過與BnEO的合成法(方法2)同樣地操作，獲得黃橙色澄清液體BnEA(9.17g，47.46mmol，收率47%)。[利用中壓硅膠柱(正己烷乙酸乙酯=3:2)進(jìn)行精制。)'H—NMR(400MHz,CDC1)S:L07(3H，t,J=7.1Hz,CH),2.59(2H,quar"j=7.133Hz,CH),2.68(2H,t,j=6,3Hz,CH),3.33加，s,CH)，3.48(2H,t,J=6.3Hz，CH2232)'3.65(2H，s,CH),7.227.38(5H,m,芳香族一H).2IR(液膜)(cm—、3028,2970,2812,1454,U23(醚)，733(單取代苯)，698(單取代苯).El—MS(m/z):I93[M;T,148(100%)N-乙基-N-甲氧基乙基甲酰胺(FEA)的合成使用BnEA(5.57g、28.82mmol)，通過與FEO的合成法同樣地操作，獲得無色透明液體FEA(2.45g，18.66mmol，收率65%)。(利用減壓蒸餾的精制收集了0.91.0kpa、8586"C的餾分。)'H—鹿R(400MHz,CDCl)S:1.14,L19(3H,eacht,eachj=7.1Hz,CH),3.34,3.33'35(3H,eachs,CH)，3.373.55(6H,m,CHX3),8.03,8.10(5H,m,芳香族一H).32IR(液月莫)(cm—'):2936,2878,1670(CHO),1431,U19(醚).El—MS(m/z):131[M;T,99,86(100%)N-乙氧基乙基-N-乙基芐胺(BnEE)的合成使用N-乙基節(jié)胺(15mL、O.lOlmol)、溴乙基乙基醚(17mL、0.101xl.5mo1)，溶劑乙醇(100mL)，通過與BnEO的合成法(方法2)同樣地操作，獲得淡黃色澄清液體BnEE(12.79g，61.69mmo1，收率61%)。[利用中壓硅膠柱(乙酸乙酯正己烷=4:1)進(jìn)行精制。)!H—NMR(400MHz,CDC1)5:1.08(3H,t,J=7.1Hz,CH),1.21(3H,t'J=7.1Hz,33CH),2.61(2H,quar"J=7.1Hz,CH),2.71(2H,t,J=6.6Hz,CH),3.49(2H,q亂，322J=7.1Hz,CH),3.54(2H,t,J=6.6Hz,CH),3.67(2H,s,CH),7.247.38(5H,m,222芳香族一H).IR(液膜)(cm—":3028,2970'1454,U15(醚)，733(單取代苯)，698(單取代苯).EI—MS(m/z):207[M]+,148(100%)N-乙氧基乙基-N-乙基甲酰胺(FEE)的合成使用BnEE(lO.OOg、48.23mmol)，通過與FEO的合成法同樣地操作，獲得無色透明液體FEE(4.80g，33.03mmol，收率68%)。(利用減壓蒸餾的精制收集了0.8~0.9kpa、9192。C的餾分。)'H—醒R(400MHz,CDC1)5:1.13'1.17,1.17，1J9(6H,eacht，J=7.1Hz,CHX332),3.343.56細(xì),m,CHX4),8.03,8.09(1H,eachs,CHO).21R(液膜)(cm—'):2974，2870,1674(CHO)'1431,1U9(醚).E卜MS(m/z):145[M!T,99,86(100%)N-甲氧基甲基-N-甲基甲酰胺(FMM)的合成在N-甲基甲酰胺(15.00g、0.254mol)的THF(有機(jī)合成用、150mL)溶液中，在氬氣氛下、冰冷卻下添加NaH(事前已用正己烷洗滌，6.71g、0.254xUmo1)，攪拌30分鐘。在氬氣氛下、冰冷卻下滴加氯甲基甲基醚(24.54g、0.254xl.2moL)的THF(有機(jī)合成用、20mL)后，攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌3小時(shí)。在冰冷卻下，在反應(yīng)液中加入正己垸(100mL)，攪拌1小時(shí)后，利用硅藻土墊濾去不溶物。將濾液濃縮干燥(40°C、15mmHg)獲得殘留物，利用減壓蒸餾對其進(jìn)行精制(收集了1.6kpa、6668。C的餾分)，獲得無色透明液體FMM(7.90g、76.61mmo1、30%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:2.92，2.98(3H,eachs,CH),3.25,3.29(3卜1,eachs,33CH)'4.63,4.77(2H,eachs,CH),8.19(1H，s,CHO).32IR(液膜)(cnT'):2936,1674(CHO)，1400,1099(醚).E卜MS(m/z):103[Mr，88(100%)N-乙氧基丙基-N-甲基甲酰胺(FEP)的合成在3-乙氧基丙基胺(25mL、0.208mol)的甲苯(250mL)溶液中，在室溫下加入甲酸(9.4mL、0.208xl.2mo1)，使用Dean-Start管除去副產(chǎn)物水，同時(shí)煮沸回流17小時(shí)。放冷至室溫后，加入K2C03(14g，0.208x0.5mo1)，攪拌90分鐘。濾去不溶物，利用甲苯洗滌后將濾液濃縮干燥。通過使用了匕'一夕'口一分餾管(15cm)的減壓蒸餾精制(收集了0.6kpa、114115。C的餾分)殘留物，獲得無色透明液體N-(3-乙氧基丙基)甲酰胺(21.79g、0.166mol、80%)。在N-(3-乙氧基丙基)甲酰胺(10.00g、76.24mmo1)的THF(有機(jī)合成用、100mL)溶液中，在氬氣氛下、冰冷卻下添加NaH(事前已用正己烷洗滌，2.01g、76.24xl.lmol)，攪拌30分鐘。在氬氣氛下、冰冷卻下在反應(yīng)液中滴加碘甲垸(5.7mL、76.24x1.2mmoL)的THF(有機(jī)合成用、10mL)溶液后，攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌90分鐘。再次添加NaH(正己垸洗滌物、0.20g、76.24x0.1mmo1)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，在反應(yīng)液中加入正己垸(100mL)，攪拌1小時(shí)后，利用硅藻土墊濾去不溶物。將濾液濃縮干燥獲得殘留物，利用減壓蒸餾對其進(jìn)行精制(收集了0.6kpa、9rC的餾分)，獲得淡黃色澄清液體FEP(4.17g、28.68mmo1、38%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:1.19,1.20(3H,eacht,eachj=7.1Hz,CH),1.78233.30(2H'm,CH),2.86,2.96(3H,eachS,CH),3.4-53.50(6H,m,CHX3),8.03,8.23209(1H,eachs,CHO).IR(液膜)(cm—'):2932,2862,1678(CHO),1397'llll(醚).EI—MS(m/z):145[M;T,116，101,72(100%)通過使用本發(fā)明的合成方法，可以在短時(shí)間內(nèi)合成高純度的三環(huán)酮，通過使用它們作為中間體，可以高效地且實(shí)用地全合成CPT類。權(quán)利要求1.用于合成下述式所示的喜樹堿類的三環(huán)酮(k)的制造方法，其特征在于，其具備下述工序(1)將所述化合物(a)、下述式(I)所示的化合物和鋰化試劑進(jìn)行混合，接著混合碘化試劑，從而獲得化合物(b)，id="icf0001"file="A2006800204770003C1.gif"wi="101"he="208"top="38"left="27"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，Me表示甲基、Pr表示丙基、t-Bu表示叔丁基；id="icf0002"file="A2006800204770004C1.gif"wi="75"he="36"top="44"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R和R’各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為1或2的烷基，n為1～3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其特征在于，其進(jìn)一步具備下述工序(2):將選自氯化鈀(11)、醋酸鈀(11)、鈀碳、氫氧化鈀碳、雙(乙腈)二氯化鈀(11)、雙(芐腈)二氯化鈀(11)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)中的至少一種鈀催化劑、化合物(c)、堿、季銨鹽在溶劑中進(jìn)行混合并攪拌，從而獲得化合物(d)。3.權(quán)利要求1或2所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其特征在于，在所述工序(1)中，作為式(I)所示的化合物，使用式(I)中n為2的化合物。4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(1)中，鋰化試劑為正丁基鋰。5.權(quán)利要求24任一項(xiàng)所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶劑為含水溶劑。6.權(quán)利要求25任一項(xiàng)所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶劑為腈系有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。7.權(quán)利要求26任一項(xiàng)所述的三環(huán)酮(k)的制造方法，其中，在所述工序(2)中，溶劑為醚系有機(jī)溶劑、腈系有機(jī)溶劑和水的混合溶8.通過權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的方法獲得的三環(huán)酮(k)在制造喜樹堿類中的用途。9.喜樹堿類的合成方法，其包含使通過權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的方法獲得的三環(huán)酮(k)與2，-氨基-5，-羥基苯丙酮發(fā)生反應(yīng)。10.制造經(jīng)過甲?；募籽趸拎ぱ苌锏姆椒?，其中，使甲氧基吡啶衍生物與下述式(I)所示的化合物即垸氧基烷基甲酰胺發(fā)生反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，R和R，各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為l或2的烷基、n為1~3的整數(shù)。11.權(quán)利要求10所述的制造經(jīng)過甲?；募籽趸拎ぱ苌锏姆椒ǎ渲校鳛槭?I)所示的化合物，使用式(I)中n為2的化合物。12.權(quán)利要求10或11所述的制造經(jīng)過甲?；募籽趸拎ぱ苌锏姆椒ǎ湓谡』嚨拇嬖谙逻M(jìn)行。13.制造經(jīng)過甲酰化的甲氧基吡啶衍生物的方法，其為式(II)所示的化合物的制造方法，其中，通過親電子試劑來取代由權(quán)利要求1012任一項(xiàng)所述的制造方法引入的甲酰基的鄰位，式中，R為鹵素、烷基或三甲基甲硅垸基，R'為鹵素、垸基、三甲基甲硅垸基或硫代烷基。14.下述式(I)所示的垸氧基烷基甲酰胺，R(i)OR，式中，R和R'各自獨(dú)立地是碳原子數(shù)為l或2的烷基，n為l3的整數(shù)，但除去n為1時(shí)R和R，同時(shí)為甲基、n為2時(shí)R和R，同時(shí)為乙基的化合物。全文摘要本發(fā)明提供高效制造相當(dāng)于喜樹堿(CPT)骨架的CDE環(huán)部分的三環(huán)酮的方法，以使通過實(shí)用的全合成來高效地提供作為鹽酸伊立替康和各種喜樹堿衍生物的原料化合物的CPT。文檔編號C07D491/147GK101193895SQ20068002047公開日2008年6月4日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者澤田誠吾,西山裕之申請人:株式會社雅庫路特本社