一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，為解決傳統(tǒng)的黃體酮生產(chǎn)工藝存在工藝復(fù)雜，收率不高，能源消耗量大，污染較嚴(yán)重等問題，本發(fā)明提出了一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，通過4步使本方法收率高，成本低，環(huán)保。
【專利說明】一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地說涉及一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的工藝方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內(nèi)對(duì)雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜 有顯著形態(tài)學(xué)影響，為維持妊娠所必需。目前黃體酮生產(chǎn)所普遍采用的工藝是利用沃氏氧 化法將黃體酮前體氧化為黃體酮，黃體酮前體在甲苯溶劑中以異丙醇鋁為催化劑，以環(huán)己 酮作為氫的受體發(fā)生氧化反應(yīng)，得到黃體酮。但是傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝存在工藝復(fù)雜，收率不 高，能源消耗量大，污染較嚴(yán)重等缺點(diǎn)。
[0003] 申請(qǐng)?zhí)枮?01310539601. 5的中國專利，公開了一種制備黃體酮的方法，該方 法以4-雄烯二酮（4AD)為原料，依次經(jīng)過羥氰化、脫水、保護(hù)、氫化、加成水解反應(yīng)制得黃體 酮。但是該方法中由于使用三氯氧磷，不環(huán)保，造成污染。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決傳統(tǒng)的黃體酮生產(chǎn)工藝存在工藝復(fù)雜，收率不高，能源消耗量大，污染較嚴(yán) 重等問題，本發(fā)明提出了一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，采用本方法收率高，成本低， 環(huán)保。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法為以下步 驟： (1)將4-雄烯-二酮加入反應(yīng)瓶中，加入醚溶劑，攪拌溶清后加入丙酮氰醇和有機(jī)胺 類，在2(T60°C反應(yīng)ΚΓ48小時(shí)，加入氯化銨飽和溶液，攪拌0. 2~2小時(shí)，靜置分層，除去水 層，然后用氯化銨飽和液洗清洗至PH值為中性，然后加入原甲酸三乙酯，攪拌后加入無水 乙醇，再加入對(duì)甲苯磺酸，保溫反應(yīng)1飛小時(shí)后加入碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，再加入飽和的 氯化鈉溶液，攪拌后靜置分層，有機(jī)層脫除水份； 所述的醚溶劑選自四氫呋喃或者甲基呋喃，使用量為使溶質(zhì)溶解的量。作為優(yōu)選，醚溶 劑與4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為5?15ml :lg。
[0006] 丙酮氰醇與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比0. 5?1. 5 :1，有機(jī)胺類選為三乙胺、吡啶，乙二 胺中一種，與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比0. 51. 5 :1，原甲酸三乙酯與4-雄烯-二酮的體積 質(zhì)量比為0. 3?1. 5ml :lg，無水乙醇與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 51. 5 :1，對(duì)甲苯磺酸與 4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 02?0. 2 :1。
[0007] 作為優(yōu)選，先用氯化銨飽和溶液攪拌分層，氯化銨飽和溶液與4-雄烯-二酮的體 積質(zhì)量比為廣5ml :lg，再用氯化銨飽和液洗3飛次，至PH值為中性。
[0008] 作為優(yōu)選，加入質(zhì)量濃度為5%的碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，碳酸鉀水溶液與4-雄 烯-二酮的體積質(zhì)量比為〇. 2、. 8ml :lg。
[0009] 加入飽和的氯化鈉溶液，攪拌充分后靜置分層，作為優(yōu)選，飽和的氯化鈉溶液與 4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為f IOml :lg。
[0010] 有機(jī)層用無水硫酸鈉脫除水分，作為優(yōu)選，無水硫酸鈉與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比 為1?8 :1。
[0011] 作為優(yōu)選，通過層析測(cè)試檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。
[0012] (2)在步驟（1)脫處水份的有機(jī)層中加入乙烯基丁醚，再加入對(duì)甲苯磺酸，攪拌反 應(yīng)0.5飛小時(shí)，然后加入格氏試劑，升溫至回流狀態(tài)，是為了部分濃縮有機(jī)層，在6(T90°C保 溫反應(yīng)5~48小時(shí)，濃縮出多余的有機(jī)層，然后將物料倒入冰水中進(jìn)行水析，水析后再加入 鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，降至室溫，過濾烘干得17 α -羥基黃體酮粗品； 乙烯基丁醚與4-雄烯-二酮體積質(zhì)量比為0. 2?1. 5ml :lg，對(duì)甲苯磺酸與4-雄烯-二 酮的質(zhì)量比為0.02~0.2 :1，格氏試劑與4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為2~10ml :lg。鹽酸與 4-雄烯-二酮體積質(zhì)量比為2~8ml :lg，作為優(yōu)選，鹽酸為質(zhì)量濃度36~37%。
[0013] 水解反應(yīng)開始時(shí)反應(yīng)體系為溶清，當(dāng)溶液變渾濁并有大量物料析出時(shí),可以判斷 反應(yīng)結(jié)束了。
[0014] 格式（氏)試劑，即格林試劑即烷基鹵化鎂，化學(xué)式：R-MgX，其中R代指烷基。X代指 鹵素。格式試劑可以按照常規(guī)方法制備。由有機(jī)鹵素化合物（鹵代烷、活潑鹵代芳烴）與金 屬鎂在絕對(duì)無水乙醚中反應(yīng)形成有機(jī)鎂試劑，現(xiàn)常用齒代烴與鎂粉在無水乙醚或四氫呋喃 (r/F)中反應(yīng)制得，制備過程必須在絕對(duì)無水無二氧化碳無乙醇等具有活潑氫的物質(zhì)(如： 水、醇、氨NH3、鹵化氫、末端炔等)條件下進(jìn)行。格式試劑是一種活潑的有機(jī)合成試劑，一般 有兩種，1 :氯苯類(氯化芐）在乙醚（四氫呋喃）下和鎂反應(yīng)，2 :溴代環(huán)戊烷在乙醚（四氫呋 喃）下和鎂(鋅）反應(yīng)。
[0015] 室溫為 20?25°C。
[0016] (3)將17 α -羥基黃體酮粗品加入反應(yīng)瓶中，加入吡啶或二甲基吡啶攪拌溶清后， 加入鹵化劑在〇°C以下加入二氧化硫的吡啶溶液（S02/Py)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-15~5°c反應(yīng) 3飛小時(shí)，層析檢測(cè)合格后，然后用冰水進(jìn)行水析，過濾烘干得到消除物粗品，再精制處理得 到精制后消除物； 作為優(yōu)選，吡啶或二甲基吡啶的使用量為使溶質(zhì)溶解的量。
[0017] 作為優(yōu)選，鹵化劑選自N-氯代丁二酰亞胺（NCS)或者N-溴代丁二酰亞胺（NBS)， 用量與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0.6~1.5 :1，二氧化硫的吡啶溶液的質(zhì)量濃度為259Γ35%， 質(zhì)量濃度為259Γ35%的二氧化硫吡啶溶液的用量與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 5~1. 5 :1。
[0018] 作為優(yōu)選，進(jìn)行水析時(shí)冰水的體積是反應(yīng)物溶液體積的2(Γ60倍。
[0019] 作為優(yōu)選，采用乙醇對(duì)消除物粗品進(jìn)行精制，乙醇的體積為消除物粗品體積的 5?15倍。
[0020] (4)將精制后消除物投入到反應(yīng)瓶中，加入極性溶劑攪拌溶清后，加入鈀碳 (Pd-c)，再加入催化阻滯劑和環(huán)己烯，在4(T120°C保溫反應(yīng)2~8小時(shí)，過濾，料液濃縮，加水 進(jìn)行水析，過濾抽干，精制后得到黃體酮。
[0021] 質(zhì)量百分比濃度為19Γ5%的鈀碳與精制后消除物的質(zhì)量比為0. 05、. 2 :1，鈀碳回 收處理后可反復(fù)套用。
[0022] 催化阻滯劑為吡嗪酰胺，用量與精制后消除物的質(zhì)量比為0. 005~0. 015,環(huán)己烯與 精制后消除物的體積比為〇. 5~1. 5 :1。
[0023] 極性溶劑選自二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡陡、二甲基乙酰胺、卩比啶中一種，極性 溶劑的使用量為使溶質(zhì)溶解的量。作為優(yōu)選，極性溶劑與精制后消除物的體積比為5~15 : 1〇
[0024] 作為優(yōu)選，料液采用減壓濃縮。
[0025] 作為優(yōu)選，本步驟采用醋酸乙酯進(jìn)行精制。
[0026] 本發(fā)明的反應(yīng)結(jié)構(gòu)式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，所述的制備方法為以下步驟： (1) 將4-雄烯-二酮加入反應(yīng)瓶中，加入醚溶劑，攪拌溶清后加入丙酮氰醇和有機(jī)胺 類，在2(T60°C反應(yīng)1(T48小時(shí)，加入氯化銨飽和溶液，攪拌0. 2~2小時(shí)，靜置分層，除去水 層，然后用氯化銨飽和液洗:T6次，至PH值為中性，然后加入原甲酸三乙酯，攪拌后加入無 水乙醇，再加入對(duì)甲苯磺酸，保溫反應(yīng)1飛小時(shí)后加入碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，再加入飽和 的氯化鈉溶液，攪拌后靜置分層，有機(jī)層脫除水份； (2) 在步驟（1)脫除水份的有機(jī)層中加入乙烯基丁醚，再加入對(duì)甲苯磺酸，攪拌反應(yīng) 0. 5飛小時(shí)，然后加入格氏試劑，升溫至回流狀態(tài)，在6(T90°C保溫反應(yīng)5~48小時(shí)，然后將物 料倒入冰水中進(jìn)行水析，水析后再加入鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，降至室溫，過濾烘干得17 a -羥 基黃體麗粗品； (3) 將17 a-羥基黃體酮粗品加入反應(yīng)瓶中，加入吡啶或二甲基吡啶攪拌溶清后，加入 鹵化劑在(TC以下加入二氧化硫的吡啶溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于_15~5°C反應(yīng):T6小時(shí)，然后 用冰水進(jìn)行水析，過濾烘干得到消除物粗品，再精制處理得到精制后消除物； (4) 將精制后消除物投入到反應(yīng)瓶中，加入極性溶劑攪拌溶清后，加入鈀碳，再加入催 化阻滯劑和環(huán)己烯，在4(T120°C保溫反應(yīng)2~8小時(shí)，過濾，料液減壓濃縮，加水進(jìn)行水析，過 濾抽干，精制后得到黃體酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步驟（1)中 所述的醚溶劑選自四氫呋喃或者甲基呋喃，使用量為使溶質(zhì)溶解的量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，丙酮氰醇 與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比0. 5?1. 5 :1，有機(jī)胺類選為三乙胺、吡啶，乙二胺中一種，有機(jī)胺 類與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比0.51. 5 :1，原甲酸三乙酯與4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比 為0. 3?1. 5ml :lg，無水乙醇與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 5?1. 5 :1，對(duì)甲苯磺酸與4-雄 烯-二酮的質(zhì)量比為〇. 02、. 2 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步 驟（1)中加入碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)層用無水硫酸鈉脫除水分。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步驟（2) 中乙烯基丁醚與4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為0. 2?1. 5ml : lg，對(duì)甲苯磺酸與4-雄烯-二 酮的質(zhì)量比為〇. 02~0. 2 :1，格氏試劑與4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為2~10ml :lg，鹽酸與 4-雄烯-二酮的體積質(zhì)量比為f 8ml :lg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步驟（3)鹵 化劑選自N-氯代丁二酰亞胺或者N-溴代丁二酰亞胺，用量與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為 0. 6?1. 5 :1，二氧化硫的吡啶溶液的質(zhì)量濃度為259T35%，質(zhì)量濃度為259T35%的二氧化硫 吡啶溶液的用量與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 5~1. 5 :1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步驟（4) 中質(zhì)量濃度為1%~5%的鈀碳與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 05~0. 2 :1，催化阻滯劑為吡嗪 酰胺，用量與4-雄烯-二酮的質(zhì)量比為0. 005~0. 015,環(huán)己烯與4-雄烯-二酮的體積比為 0? 5?1. 5 :1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或6或7所述的一種采用串聯(lián)法合成黃體酮的方法，其特征在于，步 驟（4)中的極性溶劑選自二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡陡、二甲基乙酰胺、吡啶中一種，極
【文檔編號(hào)】C07J7/00GK104311619SQ201410320000
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】徐潤星, 王勇, 張學(xué)忠, 金奎
申請(qǐng)人:仙居縣圃瑞藥業(yè)有限公司