一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，具體適用于由孕烯醇酮氧化為黃體酮的生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的粗品母液及精制母液。本發(fā)明是先將母液中溶劑蒸出，用新溶劑將蒸餾后的母液殘留物溶解，用稀酸進行洗滌，然后水洗至中性，回流分水，分水完畢，檢測主要成分黃體酮，孕烯醇酮重量，然后用環(huán)己酮、異丙醇鋁對其中的孕烯醇酮進行氧化，氧化后加酸中和，水洗，蒸溶劑后，加結(jié)晶溶劑析晶得黃體酮粗品，經(jīng)精制后得黃體酮。將黃體酮母液變廢為寶，一方面，將母液中的黃體酮進行回收，使產(chǎn)品總收率提高了約4.0%，提高了產(chǎn)品經(jīng)濟效益；另一方面，降低了危險廢棄物（含有激素化合物）的排放量，減少了對環(huán)境的污染。
【專利說明】一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法。
【背景技術(shù)】 [0002]黃體酮又名孕酮，為孕激素。在體內(nèi)對雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜有顯著形態(tài)學(xué)影響，為維持妊娠所必需。黃體酮臨床用于先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、閉經(jīng)或閉經(jīng)原因的反應(yīng)性診斷等。黃體酮不僅是重要的留體激素類藥物，也可作為的醫(yī)藥中間體，市場需求十分旺盛。而其產(chǎn)生母液的也不斷增多，以孕烯醇酮方法生產(chǎn)黃體酮的過程為例，黃體酮母液的特征為:
[0003]( I)體積大，含有大量溶劑。
[0004](2)含有大量留體激素類化合物，若不進行處理，排放后對環(huán)境影響很大。
[0005]黃體酮母液因處理難度大，通常將母液直接或經(jīng)簡單處理后排入環(huán)境，造成環(huán)境污染和資源的浪費，由于黃體酮母液中含有激素類物質(zhì)，會對環(huán)境及人體造成很大的危害，所以必須進行回收處理，目前國內(nèi)外沒有公開報道的黃體酮生產(chǎn)母液回收的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，以解決母液中含有大量甾體激素類化合物，對環(huán)境有很大危害的問題。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特殊之處在于，包括以下步驟:
[0008]I】母液預(yù)處理:
[0009]1.1】對黃體酮生產(chǎn)母液進行蒸餾，將黃體酮生產(chǎn)母液中的溶劑蒸出，記錄殘留物重量Ml ;所述母液是由孕烯醇酮氧化為黃體酮的生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的母液；
[0010]1.2】用溶劑將步驟1.1】得到的殘留物進行溶解，使其全溶；
[0011]2】除去部分雜質(zhì):用稀酸溶液對步驟1.2】中得到的溶液進行洗滌，然后水洗至PH> 6 ；
[0012]3】黃體酮純度提高:
[0013]3.1】對步驟2】中水洗后的溶液進行回流分水，至無水分出；
[0014]3.2】從分水后的溶液中取樣，測定并計算分水后的溶液中孕烯醇酮的重量M2、黃體酮的重量M3，然后加入環(huán)己酮和異丙醇鋁進行沃氏氧化；
[0015]4】產(chǎn)品的提取:向步驟3.2】沃氏氧化后的溶液中加酸溶液中和，水洗，蒸出溶劑；
[0016]5】產(chǎn)品析出:加結(jié)晶溶劑、活性炭、氧化鋁，熱濾后降溫析晶得粗品M4 ；
[0017]6】粗品精制:加精制溶劑經(jīng)重結(jié)晶得黃體酮。
[0018]上述步驟3.2】中孕烯醇酮、黃體酮的重量測定采用液相法或氣相法。
[0019]上述步驟2】中洗滌所用的稀酸溶液為稀鹽酸、稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一種或多種；稀酸溶液的重量為1.0Ml~4.0Ml，稀酸溶液的質(zhì)量百分比濃度為5%~10%。
[0020]上述步驟1.2】中溶劑為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種；有機溶劑的重量為 1.0Ml ~4.0Ml。
[0021]上述步驟3.2】中，加入1.0M2~4.0M2重量的環(huán)己酮，0.5M2~2.0M2重量的異丙醇鋁。
[0022]上述步驟4】中酸溶液是質(zhì)量百分比濃度為5%~10%稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液是由0.75倍異丙醇鋁重量的濃硫酸經(jīng)水稀釋而來，濃硫酸的質(zhì)量百分比濃度大于等于95% ;水洗時，水量為1.0Ml~4.0M1，水洗過程保持溫度30~90°C;然后減壓蒸餾溶劑至蒸干，降溫至30~90°C。
[0023]上述步驟5】具體為:加入0.8M1~3.0Ml重量的結(jié)晶溶劑、0.05M1~0.15M1重量的活性炭、0.05M1~0.15M1重量的氧化鋁后升溫至回流，保溫回流10~60分鐘，降溫至50~70°C ;熱濾，以0.1Ml~0.4M1重量的結(jié)晶溶劑洗滌濾餅；升溫蒸餾，蒸出部分溶劑，剩余溶劑量為1.0 (M2+M3)~3.0 (M2+M3);降溫至_5°C~10°C ;保溫析晶0.5~2小時，離心，得黃體酮粗品M4;其中結(jié)晶溶劑是甲醇、乙醇、丙酮中的一種。
[0024]上述步驟6】粗品精制的方法具體為:向黃體酮生產(chǎn)母液回收粗品M4中加
0.8M4~4.0M4精制溶劑，精制溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮中的一種或多種，攪拌，升溫至回流，保溫回流10~60分鐘；降溫至-5°C~10°C，保溫析晶0.5~2小時，離心，烘干，得黃體酮產(chǎn)品。
[0025]上述步驟I】中所述母液包括粗品母液或者精制母液或者兩者以任何比例混合的混合液。
[0026]上述步驟1.1】中蒸餾的終點溫度為90~100°C。
[0027]本發(fā)明的優(yōu)點是:本發(fā)明不僅降低了危險廢棄物(含激素化合物)的排放量，減小了對環(huán)境的污染，母液中黃體酮的回收率約40%~50%，使產(chǎn)品總收率提高了約4.0%，符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢，也提高了產(chǎn)品的經(jīng)濟效益。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]附圖1為本發(fā)明實施例中工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0029]一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，包括以下步驟:
[0030]本發(fā)明公開了一種黃體酮生產(chǎn)母液回收黃體酮的方法，其主要方法步驟為:先將母液中溶劑蒸出，用新溶劑將蒸餾后的母液殘留物溶解，用稀酸進行洗滌，洗滌掉部分雜質(zhì)，然后水洗，回流分水，分水完畢，檢測主要成分黃體酮、孕烯醇酮的重量，然后用環(huán)己酮、異丙醇鋁對其中的孕烯醇酮進行氧化，氧化后加酸中和，水洗，蒸溶劑后，加結(jié)晶溶劑析晶得黃體酮粗品，經(jīng)精制溶劑重結(jié)晶后得黃體酮。
[0031]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0032]實施例一
[0033]I】母液預(yù)處理:
[0034]1.1】將黃體酮生產(chǎn)母液200kg，抽入反應(yīng)罐，蒸餾，蒸餾的終點溫度為90°C，蒸出150kg溶劑，則殘留物重量Ml為50kg ;該黃體酮生產(chǎn)母液是由孕烯醇酮經(jīng)沃氏氧化生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的粗品母液；
[0035]1.2】向殘留物中加入50kg甲苯，升溫至70~80°C，使殘留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種取代 ；
[0036]2】除去部分雜質(zhì):加入50kg質(zhì)量百分比濃度為5%的稀鹽酸溶液，攪拌30分鐘，靜置30分鐘后，分層，分出酸層，重復(fù)酸洗操作一次；用50kg水洗滌甲苯層，重復(fù)操作2次，至PH> 6。稀鹽酸溶液可以用稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一種或多種取代。
[0037]3】黃體酮純度提高:
[0038]3.1】回流分水2小時，至無水分出，降溫至70~80°C ;
[0039]3.2】從分水后的溶液中取樣，用氣相法測定并計算分水后的溶液中含孕烯醇酮
3.86kg、黃體酮13.25kg,加環(huán)己酮3.86kg、異丙醇招1.93kg,升溫至回流,進行沃氏氧化，反應(yīng)2小時，降溫至70~80°C。
[0040]4】產(chǎn)品的提取:
[0041]向步驟3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加質(zhì)量百分比濃度為5%的稀硫酸溶液28.0kg,該稀硫酸溶液是由1.5kg質(zhì)量百分比濃度95%的濃硫酸用27.5kg水稀釋所得，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分出酸層；
[0042]然后加入50kg水洗滌甲苯層，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分層，分出水層，重復(fù)水洗操作2次，整個洗滌過程保持溫度70~80°C ;
[0043]然后減壓蒸餾至溶劑蒸干，降溫至30°C。
[0044]5】產(chǎn)品析出
[0045]加入乙醇40kg，活性炭2.5kg，氧化鋁2.5kg，升溫至回流，保溫回流30分鐘，降溫至50~70°C，熱濾，用IOkg乙醇洗滌濾餅；升溫蒸餾，蒸出溶劑36.31kg，剩余溶劑量為13.69kg,降溫至5°C~10°C,保溫析晶I小時,離心,稱重得到12.5kg濕品，即黃體酮粗品。
[0046]6】粗品精制:
[0047]向步驟5】得到的12.5kg濕品中加入IOkg乙醇，攪拌，升溫至回流，保溫回流30分鐘；降溫至5°C~10°C，保溫析晶0.5小時，抽濾，烘干，得黃體酮8.2kg，回收率47.93%。熔點:130 ~130.70C，HPLC 純度:99.06%, [ α ] 二氧六環(huán):182.45。，HPLC 含量 98.68%。
[0048]整個回收工藝中蒸出的溶劑經(jīng)處理后可套用；產(chǎn)生的廢酸，廢水經(jīng)中和后排入廢水處理系統(tǒng)；熱濾產(chǎn)生的活性炭，氧化鋁送垃圾場處理；離心母液蒸餾，蒸出的溶劑經(jīng)處理后可套用，母液蒸餾后的殘留物為含激素化合物的危險廢棄物，約重13.4kg，較1.1】中母液預(yù)處理后的50kg減少了 36.6kg，危險廢棄物的減少率約為73.2%。
[0049]實施例二
[0050]I】母液預(yù)處理
[0051]1.1】將黃體酮生產(chǎn)母液500kg，抽入反應(yīng)罐，蒸餾，蒸餾的終點溫度為95°C，蒸出378kg溶劑；則殘留物重量為122kg ;該黃體酮生產(chǎn)母液是由孕烯醇酮經(jīng)沃氏氧化生產(chǎn)過程中所廣生的精制母液；
[0052]1.2】向殘留物中加入250kg甲苯，升溫至70~80°C，使殘留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種的混合液取代。
[0053]2】除去部分雜質(zhì):加入250kg質(zhì)量百分比濃度為5%的稀硫酸溶液，攪拌30分鐘，靜置30分鐘后，分層，分出酸層；重復(fù)酸洗操作一次；用250kg水洗滌甲苯層3次，至PH >
6。稀硫酸溶液可以用稀鹽酸、稀乙酸、稀甲酸中的一種或多種取代。
[0054]3】黃體酮純度提高:
[0055]3.1】回流分水2小時，至無水分出，降溫至70~80°C ;
[0056]3.2】從分水后的溶液中取樣，用液相法測定并計算分水后的溶液中含孕烯醇酮
9.84kg、黃體酮35.26kg,加環(huán)己酮24.6kg、異丙醇招9.84kg,升溫至回流,進行沃氏氧化，反應(yīng)I小時，降溫至70~80°C。
[0057]4】產(chǎn)品的提取:
[0058]向步驟3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加稀硫酸98.4kg,該稀硫酸是用91.02kg水稀釋7.38kg質(zhì)量百分比濃度為95%的濃硫酸而來，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分出酸層；
[0059]然后加入250kg水洗滌甲苯層，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分層，分出水層，重復(fù)水洗操作2次，整個洗滌過程保持溫度70~80°C ;
[0060]然后減壓蒸餾至溶劑蒸干，降溫至50°C。
[0061]5】產(chǎn)品析出
[0062]加入乙醇244kg，活性炭12.2kg，氧化鋁12.2kg，升溫至回流，保溫回流30分鐘，降溫至50~70°C，熱濾，以50kg乙醇洗滌濾餅；升溫蒸餾，蒸出乙醇203.8kg，剩余溶劑量為90.2kg，降溫至(TC~5°C，保溫析晶I小時，離心，得23.3kg黃體酮粗品，進行下一步精制。
[0063]6】粗品精制:`
[0064]向步驟5】得到的23.3kg濕品中加入46.6kg乙醇,攪拌,升溫至回流,保溫回流10分鐘；降溫至0°C~5°C，保溫析晶I小時，抽濾，烘干，得黃體酮20.5kg，回收率45.45%。熔點:129.6 ~130.30C (文獻:126 ~131°C )，HPLC 純度:99.14%,比旋:182.22。，HPLC 含量98.62%。
[0065]整個回收工藝中蒸出的溶劑經(jīng)處理后可套用；產(chǎn)生的廢酸，廢水經(jīng)中和后排入廢水處理系統(tǒng)；熱濾產(chǎn)生的活性炭，氧化鋁送垃圾場處理；離心母液蒸餾，蒸出的溶劑經(jīng)處理后可套用，蒸餾后的殘留物為含激素化合物的危險廢棄物，約重36.9kg，較1.1】中母液預(yù)處理后的122kg減少了 85.1kg，危險廢棄物的減少率約為69.8%。
[0066]實施例三
[0067]I】母液預(yù)處理
[0068]1.1】將黃體酮生產(chǎn)母液1950kg，抽入反應(yīng)罐，蒸餾，蒸餾的終點溫度為100°C，蒸出1602kg溶劑；則殘留物重量Ml為348kg ;該黃體酮生產(chǎn)母液是由孕烯醇酮經(jīng)沃氏氧化生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的母液，是粗品母液和精制母液的混合液；
[0069]1.2】向殘留物中加入1392kg甲苯，升溫至70~80°C，使殘留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種的混合液取代。
[0070]2】除去部分雜質(zhì):加入1392kg質(zhì)量百分比濃度為10%的稀鹽酸溶液，攪拌30分鐘，靜置30分鐘后，分層，分出酸層；重復(fù)酸洗操作一次；用700kg水洗滌甲苯層2次，至PH> 6。稀鹽酸溶液可以用稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一種或多種取代。
[0071]3】黃體酮純度提高:
[0072]3.1】回流分水2小時，至無水分出，降溫至70~80°C ;
[0073]3.2】從分水后的溶液中取樣，用氣相法測定并計算分水后的溶液中含孕烯醇酮36.8kg、黃體酮123.4kg,加環(huán)己酮147.2kg、異丙醇招73.6kg,升溫至回流,進行沃氏氧化，反應(yīng)I小時，降溫至70~80°C。
[0074]4】產(chǎn)品的提取:
[0075]向步驟3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加10%稀硫酸552kg，該稀硫酸是用496.8kg水稀釋55.2kg質(zhì)量百分比濃度為99%的濃硫酸得到，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分出酸層；
[0076]然后加入1392kg水洗滌甲苯層，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分層，分出水層，重復(fù)水洗操作2次，整個洗滌過程保持溫度70~80°C ;
[0077]然后減壓蒸餾至溶劑蒸干，降溫至90°C。
[0078]5】產(chǎn)品析出
[0079]加入丙酮1044kg，活性炭52.2kg，氧化鋁52.2kg，升溫至回流，保溫回流30分鐘，降溫至50~70°C，熱濾，以IOOkg丙酮洗滌濾餅；升溫蒸餾，蒸出丙酮663.4kg，剩余溶劑量為480.6kg，降溫至-5 V~0°C，保溫析晶I小時，離心，稱重得到89.6kg濕品，即黃體酮粗
品O
[0080]6】粗品精制:
[0081]向步驟5】得到的89.6kg濕品中加入358.4kg甲醇，攪拌，升溫至回流，保溫回流60分鐘；降溫至-5°C~(TC，保溫析晶2小時，抽濾，烘干，得黃體酮70.2kg，回收率43.82%。熔點:129.4 ~130.1 °C，HPLC 純度:99.30%, [ α ] 二氧六環(huán):182.35。，HPLC 含量 99.08%。
[0082]整個工藝 過程中蒸出的溶劑經(jīng)簡單處理后可套用；產(chǎn)生的廢酸，廢水經(jīng)中和后排入廢水處理系統(tǒng)；熱濾產(chǎn)生的活性炭，氧化鋁送垃圾場處理；離心母液蒸餾，蒸出的溶劑經(jīng)處理后可套用，蒸餾后的殘留物為含激素化合物的危險廢棄物，約重117kg，較1.1】中母液預(yù)處理后的348kg減少了 231kg，危險廢棄物的減少率約為66.4%。
【權(quán)利要求】
1.一種從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，包括以下步驟: I】母液預(yù)處理: 1.1】對黃體酮生產(chǎn)母液進行蒸餾，將黃體酮生產(chǎn)母液中的溶劑蒸出，記錄殘留物重量Ml ;所述母液是由孕烯醇酮氧化為黃體酮的生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的母液； 1.2】用溶劑將步驟1.1】得到的殘留物進行溶解，使其全溶； 2】除去部分雜質(zhì):用稀酸溶液對步驟1.2】中得到的溶液進行洗滌，然后水洗至PH >6 ； 3】黃體酮純度提高: 3.1】對步驟2】中水洗后的溶液進行回流分水，至無水分出； 3.2】從分水后的溶液中取樣，測定并計算分水后的溶液中孕烯醇酮的重量M2、黃體酮的重量M3，然后加入環(huán)己酮和異丙醇鋁進行沃氏氧化； 4】產(chǎn)品的提取:向步驟3.2】沃氏氧化后的溶液中加酸溶液中和，水洗，蒸出溶劑； 5】產(chǎn)品析出:加結(jié)晶溶劑、活性炭、氧化鋁，熱濾后降溫析晶得黃體酮粗品M4 ； 6】粗品精制:加精制 溶劑經(jīng)重結(jié)晶得黃體酮。
2.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟3.2】中孕烯醇酮、黃體酮的重量測定采用液相法或氣相法。
3.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟2】中洗滌所用的稀酸溶液為稀鹽酸、稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一種或多種；稀酸溶液的重量為1.0Ml~4.0Ml，稀酸溶液的質(zhì)量百分比濃度為5%~10%。
4.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟1.2】中溶劑為苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種；有機溶劑的重量為1.0M1~4.0Ml。
5.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟3.2】中，加入1.0M2~4.0M2重量的環(huán)己酮，0.5M2~2.0M2重量的異丙醇鋁。
6.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟4】中酸溶液是質(zhì)量百分比濃度為5%~10%稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液是由0.75倍異丙醇鋁重量的濃硫酸經(jīng)水稀釋而來，濃硫酸的質(zhì)量百分比濃度大于等于95% ;水洗時，水量為1.0Ml~4.0M1，水洗過程保持溫度30~90°C ;然后減壓蒸餾溶劑至蒸干，降溫至30~90。。。
7.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟5】具體為:加入0.8M1~3.0Ml重量的結(jié)晶溶劑、0.05M1~0.15M1重量的活性炭、0.05M1~0.15M1重量的氧化鋁后升溫至回流，保溫回流10~60分鐘，降溫至50~70°C ;熱濾，以0.1Ml~0.4M1重量的結(jié)晶溶劑洗滌濾餅；升溫蒸餾，蒸出部分溶劑，剩余溶劑量為1.0(M2+M3)~3.0 (M2+M3);降溫至_5°C~10°C;保溫析晶0.5~2小時，離心，得黃體酮粗品M4 ;其中結(jié)晶溶劑是甲醇、乙醇、丙酮中的一種。
8.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟6】粗品精制的方法具體為:向黃體酮生產(chǎn)母液回收粗品M4中加0.8M4~4.0M4精制溶劑，精制溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮中的一種或多種，攪拌，升溫至回流，保溫回流10~60分鐘；降溫至-5V~10°C，保溫析晶0.5~2小時，離心，烘干，得黃體酮產(chǎn)品。
9.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟I】中所述母液包括粗品母液或者精制母液或者兩者以任何比例混合的混合液。
10.如權(quán)利要求1所述的從黃體酮生產(chǎn)母液中回收黃體酮的方法，其特征在于，步驟.1.1】中蒸餾的終點溫度為90~100°C。
【文檔編號】C07J7/00GK103641880SQ201310583584
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月18日
【發(fā)明者】張佳, 燕國武, 陳峙, 張全冰, 唐耀光 申請人:陜西漢江藥業(yè)集團股份有限公司