專利名稱：：2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃及其衍生物以及含有它們作為有...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：基-3-酯-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃及其根據(jù)固相平行合成法的制備方法。更確切地說，在上述申請中，使用固相組合化學(xué)技術(shù)有效地合成了2，2-二甲基-3-酯-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃；還公開了它們在預(yù)防和治療腦神經(jīng)中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容在這種情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了研究以開發(fā)一種可用于治療炎癥的新型化合物。結(jié)果，設(shè)計(jì)并合成得到具有各種氫鍵受體的氨基苯并吡喃化合物，所述氫鍵受體能夠消除氧化基團(tuán)，例如，上述具有羥基并且在位點(diǎn)3上引入多種烷基醚基的苯并吡喃化合物。此外，基于該化合物能夠抑制前列腺素E2(下文稱為"PGE2")的生成沒有被報道的事實(shí)，使用人源真皮細(xì)胞和動物如小鼠，用制備得到的位點(diǎn)3上引入各種烷基醚的苯并吡喃化合物進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)；證實(shí)了該化合物具有優(yōu)良的炎癥抑制效果?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。此外，本發(fā)明還提供了一種含有所述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽作為有效成分的PGE2生成抑制劑;和該化合物在預(yù)防和治療與PGE2活性相關(guān)的炎癥方面的應(yīng)用。第一，本發(fā)明中，通過固相的組合化學(xué)技術(shù)提供了2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。第二，通過使用人源真皮細(xì)胞和大鼠的動物實(shí)驗(yàn)，檢測了上述衍生物的抗炎癥效果，從而證實(shí)了它們對PGE2生成具有優(yōu)良的抑制效果。第三，提供了含有上述衍生物作為有效成分的PGE2生成抑制劑；以及進(jìn)一步提供了它們在治療與PGE2活性相關(guān)的炎癥中的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種由下式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽其中，R'和RM皮此相同或不同，選自由CrCu)的直鏈、支鏈或環(huán)狀垸基，苯甲基，取代的苯甲基和苯乙基所組成的組中；和R為選自由氫原子、C廣Cu)的烷基、C2-d。的烯基、C2-Cu)的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所組成的組中的一個基團(tuán)；其中，所述取代的苯甲基被選自由卣素原子、硝基、Q-Qo的烷基、d-do的垸氧基和d-do的鹵代垸基所組成的組中的1-4個取代基取代。根據(jù)本發(fā)明，所述2,2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物包括其外消旋化合物或異構(gòu)體。優(yōu)選情況下，在上述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物中W和W彼此相同或不同，選自由C,-Ch)的院基、苯甲基、取代的苯甲基和苯乙基所組成的組中；RS為選自由氫原子、d-C4的烷基、CVC4的烯基、C2-C4的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所組成的組中的一個基團(tuán)；其中，所述取代的苯甲基被選自由鹵素原子、硝基、CVC4的垸基、CVCu)的烷氧基和C-C4的鹵代烷基所組成的組中的l-4個取代基取代。本發(fā)明提供了一種PGE2生成抑制劑，該抑制劑含有式(1)所示的2，2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽作為有效成分。所述PGE2生成抑制劑含有作為有效成分的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或異構(gòu)體。此外，本發(fā)明還提供了一種用于治療與PGE2活性相關(guān)的炎癥的藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的式(1)所示的2，2-二甲基-3-垸基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。所述用于治療PGE2活性相關(guān)的炎癥的藥物組合物含有作為有效成分的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或異構(gòu)體。在下文中，將對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。由上式(1)所示的2,2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物可以通過使用固相的組合化學(xué)技術(shù)的組合化學(xué)合成技術(shù)得到。使用組合化學(xué)技術(shù)制備式(1)所示的2，2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的過程，可以通過以下反應(yīng)方案1來舉例說明(其中，R、W和K如以上所定義，⑨為選自由聚苯乙烯-二乙烯基苯、甲基丙烯酸-二甲基丙烯酰胺和羥基甲基丙烯酸所組成的組中的聚合物載體。)更確切地說，反應(yīng)方案1所示的上述制備過程包括以下步驟在式(2)所示的苯并吡喃的氮原子上選擇性地引入垸基取代基，以制備式(3)所示的N-烷基取代的氨基甲酸酯樹脂；在式(3)所示的化合物中加入間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和醇，將它們反應(yīng)，以制得式(4)所示的2,2-二甲基-3-羥基-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃樹脂；在式(4)所示的化合物的3-羥基上引入各種烷基取代基，以制得式(5)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-垸基氨基苯并吡喃樹脂；和使用含有三氟乙酸(TFA)的二氯甲垸溶液或含有有機(jī)酸的有機(jī)溶劑對式(5)的化合物進(jìn)行處理，以制備式(1)所示的2，2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃。在上述過程中，作為反應(yīng)的中間產(chǎn)物的式(4)的2，2-二甲基-3-羥基-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃樹脂和式(5)的2,2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃樹脂為光學(xué)異構(gòu)體；因此，如果需要，可以分離得到各種異構(gòu)體化合物。為了有效的制備上述氨基苯并吡喃衍生物而使用的固相平行合成法的組合化學(xué)技術(shù)在韓國未審公開公告No.2003-37668中己經(jīng)進(jìn)行了描述，因此，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氮基苯并吡喃衍生物制備的細(xì)節(jié)被省略。本發(fā)明中，提供了PGE2生成抑制劑，該抑制劑含有作為有效組分的式(1)的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。此外，本發(fā)明中，提供了一種用于治療與PGE2活性相關(guān)的炎癥的藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。由于式(1)的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物為光學(xué)異構(gòu)體化合物，因此通過常規(guī)的方法可以分離得到各種異構(gòu)體。另外，如果手性碳位于式(1)的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物的位點(diǎn)3和4，那么通過常規(guī)的方法可以分離得到它們的外消旋化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的PGE2生成抑制劑和藥物組合物可以含有2，2-二甲基-3-垸基醚-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物的異構(gòu)體化合物或外消旋化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)可用的鹽可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法得到，例如，無機(jī)酸的藥學(xué)可用的鹽如鹽酸、溴化氫、硫酸、硫酸氫鈉、磷酸和碳酸；有機(jī)酸的鹽如甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、gestisicacid、反丁烯二酸、乳糖酸、水楊酸或乙酰水楊酸(阿司匹林)；與堿金屬離子如鈉離子或鉀離子反應(yīng)形成的金屬鹽；與銨離子反應(yīng)形成的鹽。此外，本發(fā)明提供的藥物組合物通過添加常規(guī)無毒、藥學(xué)可用的載體、填料和輔藥可以制備成本領(lǐng)域常規(guī)的劑型，例如，口服制劑如片劑、膠囊、糖衣片、飲劑或乳劑；或非口服制劑。本發(fā)明化合物對人體的給藥劑量取決于患者的年齡、體重、性別、給藥類型、健康狀況和疾病狀況。根據(jù)醫(yī)生或藥劑師的判斷，體重為70kg的成年人的給藥劑量為0.01-l，000mg/ml，每天可以給藥一次至多次。在下文中，通過以下實(shí)施例的方式對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的說明。然而，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，提供這些實(shí)施例僅僅在于說明的目的，而并不應(yīng)該視為對本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例12，2-二甲基-3-垸基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃(式(l-l))的制備。步驟l:2，2-二甲基-3,4-二氫-6-氨基苯并吡喃氨基甲酸酯樹脂(式(2))的N-甲基化作用。將式(2)所示的苯并芘形式的氨基甲酸酯樹脂(200.00mg，0.12mmo1)加入到二甲基亞砜(DMSO)(3ml)中，室溫下振蕩10分鐘；然后在其中加入1M叔丁醇鋰((LiOtBu;0.36ml，0.36mmol)溶解于四氫呋喃)，并在室溫下振蕩20分鐘。在其中加入碘甲烷(MeI，0.051ml,0.36mmol)，在35。C下振蕩15分鐘，進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，然后使用二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、DCM/甲醇(MeOH)和MeOH反復(fù)洗滌，得到如式(3-1)所示的N-甲基取代的氨基甲酸酯樹脂亮棕色固體(ATR-FTIR;7V-甲基化氨基甲酸酯1700cm")。步驟2:在2,2-二甲基-3，4-二氫-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯樹脂(通式(3-1))上進(jìn)行氫甲氧基加成。3-14-1將式(3-1)的N-甲基取代的氨基甲酸酯(200mg，0.12mmo1)加入到二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)的混合液中，振蕩30分鐘。然后，在室溫下加入間-氯過苯甲酸(m-CPBA;103mg,0.60mmol)，該混合物在35。C下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，然后使用DMF、DCM、DCM/MeOH和MeOH反復(fù)洗滌，得到式(4-1)的為淡黃色固體的樹脂。步驟3:2,2-二甲基-3-羥基-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯樹脂(式(4-1))的醚化作用。將通過氨基甲酸酯交聯(lián)劑偶聯(lián)的2,2-二甲基-3-羥基-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯樹脂(式(4-1))加入到二甲基甲酰胺(3ml)中，然后在室溫下振蕩30分鐘；然后，在其中加入1M叔丁醇鋰的THF溶液(LiOtBu;1.1ml，l.lmmol)，并在室溫下振蕩30分鐘。然后，在其中加入溴化芐(0.131ml，1.1mmol)，室溫下振蕩6小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，然后使用DMF、DCM、DCM/MeOH和MeOH反復(fù)洗滌，得到式(5-1)的為亮棕色固體的樹脂。步驟4:2,2-二甲基-3-苯甲基醚-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯樹脂(通式(5-1))的消除反應(yīng)。5-11-1將式(5-1)的樹脂(200mg)加入到二氯甲垸(5ml)中；然后，在其中加入三氟乙酸(TFA，lml)并振蕩該混合物3小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，然后使用DCM和MeOH反復(fù)洗滌。然后將合并的過濾液進(jìn)行真空濃縮。在其中加入乙酸乙酯(3ml)，之后通過強(qiáng)陰離子交換樹脂(SAX)過濾以除去殘留的TFA。然后，過濾液在減壓條件下進(jìn)行濃縮，之后使用己烷/乙酸乙酯(4/l，V/V)的混合溶劑通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，得到式(l-l)的黃色檸檬油(16mg,產(chǎn)率=44%;樹脂1至樹脂4的總產(chǎn)率;樹脂l的負(fù)載容量=0.55mmol/g)。實(shí)施例2-1012,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的制備。除了R1、112和113如表1所示以外，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的制備方法與實(shí)施例l描述的方法相同。制備得到的化合物的分析結(jié)果如表1所示。[式l]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>0S<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例IOO4-F-BnPhEt'3-C卜BnW艦(200朋z,0)C13)S,.7,15~7.35(m,11H),6'93一7.10(m'2H),6.50一6.67(ni,'3H),4'.67(d,1H,./:12.2'Hz),4.54(d,1H,/-12.0Hz),4.42(旦1H,/一7.5■Hz),4.16(s,2H),3.87(t,2H,/-6.3Hz),3.52(d,1H,/=7.5Hz),2.87(t,2H,/-6.5Hz),1.37(s,3H),1.21(s,3H):MS，m/z:546.09實(shí)施例ioi4—F-BnPhEt3,1-bis-CF3-Bn'H艦(2G0MHz,CDC13)S,7.46~7.51(tn,1H),7.13~7.39(ra,9H),6.94—7.06(m.2H),6,38~6.76(m,3H),4.92(d,1H,/=12.6Hz),4.74(d,1H,/=12.6Hz),4.45(d,1H,/-7,7fte),4,15(s,2H).3.87""3.91(m,2H),3.62(d,1H，_/-7.7Hz),2.88(t,2H,/-6.7Hz),1.38(s,3H),1.23(s,3H);MS,m/z:608.53實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1PGE2的生物學(xué)檢測PGE2細(xì)胞生成抑制活性檢測通過以下方法檢測上述實(shí)施例1-101制得的2,2-二甲基-3-垸基醚-4-垸氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物對PGE2生成的抑制效果炎癥抑制檢測是為了確定上述實(shí)施例1-101得到的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物在細(xì)胞水平上降低作為炎癥指數(shù)的PGE2水平的程度。這些實(shí)施例中所用的致癌基因TPA(12-氧-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)是一種能夠在表皮和真皮上滲透白細(xì)胞的物質(zhì)，當(dāng)對大鼠進(jìn)行局部施用時，根據(jù)施用的濃度和次數(shù)，能夠引發(fā)炎癥，并且通過表皮增殖引發(fā)腫瘤。在48孔板上將人源真皮細(xì)胞NHF(正常人體纖維原細(xì)胞，5X105/板)單層培養(yǎng)24小時。在血清饑餓24小時后，使用五個不同的濃度的被用作炎癥抑制劑的檢測材料對細(xì)胞進(jìn)行處理，最高濃度設(shè)為500nM，公比設(shè)為10;然后在37。C及5X的CO2條件下培養(yǎng)30分鐘。然后使用TPA處理該細(xì)胞18小時，得到培養(yǎng)基上清并進(jìn)行PGE2的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分析。通過IC5Q值來比較炎癥抑制效果，所述IC5Q是指材檢測料處理組中的PGE2水平降低至未處理組中通過TPA得到的PGE2水平的50%時所需的濃度。表2實(shí)施例中制得的苯并吡喃衍生物的PGE2生成抑制活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>正如2，2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的PGE2生成抑制效果檢測結(jié)果所示，所有的檢測組中的炎癥抑制率為100%;并且通過它們的ICs。值證實(shí)了它們具有優(yōu)良的PGE2合成抑制效果。因此，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物能夠用于治療與PGE2活性相關(guān)的炎癥疾病的新療法。<制劑1>片劑(壓片型)篩出5.0mg式(l)所示的化合物作為有效成分，然后與14.1mg的乳糖、0.8mg的交聯(lián)聚維酮USNF和O.lmg的硬脂酸鎂混合，然后壓成片劑。<制劑2>片劑(濕法造粒)篩出5.0mg式(l)所示的化合物作為有效成分，然后在其中加入16.0mg的乳糖和4.0mg的淀粉。將0.3mg的聚合溶劑80(polysolvate80)在純水中溶劑化并加入到混合液中，使混合液霧化。干燥后，篩濾得到細(xì)顆粒，然后與2.7mg的膠體二氧化硅和2.0mg的硬脂酸鎂混合。然后將該混合物壓制得到片劑。<制劑3>粉劑和膠囊篩出5.0mg式(l)所示的化合物作為有效成分，然后在其中加入14.8mg的乳糖、10.0mg的聚乙烯吡咯垸酮和0.2mg的硬脂酸鎂。將該混合物填充在5號硬膠質(zhì)膠囊中。<制劑4>注射劑制備得到含有100mg式(l)所示的化合物作為主要成分，180mg甘露醇、26mg的Na2HP04*12H20和2.974mg的蒸餾水的注射劑。雖然通過上述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了上述詳細(xì)的描述，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，在本發(fā)明的范圍之內(nèi)可以進(jìn)行各種修改，并且這樣的修改在所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1、一種由式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽式1id="icf0001"file="S2006800187736C00011.gif"wi="55"he="27"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R1和R2彼此相同或不同，選自由C1-C10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，苯甲基，取代的苯甲基和苯乙基所組成的組中；和R3為選自由氫原子、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所組成的組中的一個基團(tuán)；其中，所述取代的苯甲基被選自由鹵素原子、硝基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基和C1-C10的鹵代烷基所組成的組中的1-4個取代基取代。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽，其中，該衍生物包括2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或異構(gòu)體。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽，其中，Ri和W彼此相同或不同，選自由C,-Cu)的烷基、苯甲基、取代的苯甲基和苯乙基所組成的組中；R3為選自由氫原子、CrC4的垸基、CrC4的烯基、C2-C4的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所組成的組中的一個基團(tuán)；其中，所述取代的苯甲基被選自由鹵素原子、硝基、Q-C4的垸基、d-Cu)的烷氧基和CrC4的鹵代烷基所組成的組中的1-4個取代基取代。4、一種PGE2生成抑制劑，該抑制劑含有作為有效成分的如權(quán)利要求1所述的式(1)的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的PGE2生成抑制劑，其中，所述PGE2生成抑制劑含有作為有效成分的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-垸氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或異構(gòu)體。6、一種用于治療與PGE2活性有關(guān)的炎癥的藥物組合物，其中，該組合物含有作為有效成分的如權(quán)利要求1所述的式(1)的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-垸基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療與PGE2活性有關(guān)的炎癥的藥物組合物，其中，所述組合物含有作為有效成分的2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或異構(gòu)體。全文摘要本發(fā)明涉及一種2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽；和含有它們的PGE2生成抑制劑以及含有它們的用于治療與PGE2活性有關(guān)的炎癥的藥物組合物。通過細(xì)胞水平和動物試驗(yàn)，本發(fā)明證實(shí)了2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或該衍生物的藥學(xué)可用的鹽具有優(yōu)良的PGE2生成抑制效果，并且上述化合物能夠用于推動由PGE2活性引起的炎癥疾病的治療。文檔編號C07D311/22GK101184745SQ200680018773公開日2008年5月21日申請日期2006年5月26日優(yōu)先權(quán)日2005年5月28日發(fā)明者全賢淑,孔泳大,崔亨燮,成大石,揚(yáng)惠嗔,曹姬榮,樸鐘喜,李一永,李昶勛,李鐘哲,柳圣殷,金亨俊,金光美,金大勸,黃宗淵申請人:株式會社太平洋;韓國化學(xué)研究院