專利名稱：合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
合成5-(甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
背景技術：
本發(fā)明提供一種制備通式(I)的化合物的新方法:
R4
其中
Rl是單-或多取代的芳基； R2氫、低級烷基或芳基；和 R3氫、低級烷基，或卣素。
通式(I)的化合物已在2004年1月15日公開的、發(fā)明人為W. Breitenstein等的WO 04/005281中進行了公布，其公開內(nèi)容在此引入作為 參考。通式(I)的優(yōu)選的化合物是4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基I氨 基-N-5-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟曱基)苯基苯甲酰胺(Ia)。通式(I) 的化合物已顯示出抑制一種或多種酪氨酸激酶，如c-Abl、 Bcr-Abl、受體 酪氨酸激酶PDGF-R， FU3、 VEGF-R、 EGF-R和c-Kit。因此，通式(I)的 化合物可用于某些腫瘤性疾病如白血病的治療。
通式(I)和具體而言(Ia)的化合物的前述合成包括乙基酯水解成為羧 酸，然后將其與苯胺反應，并且使用二乙基氰基膦酸酯作為偶聯(lián)劑，如方 案l中所示. 方案1
<formula>formula see original document page 6</formula>
此方法得到低而不一致的產(chǎn)率。另外，二乙基氰基膦酸酯是昂貴的試 劑。因此，需要一種替代的方法，便宜、 一致、有效，并且以高產(chǎn)率制得
化合物CI)。
本發(fā)明的目的在于提供一種以高而一致的產(chǎn)率有效地制備通式(I)的化 合物的替代方法。
本發(fā)明的另 一 目的在于由較低成本的試劑制備通式(I)的化合物。 本發(fā)明的再一目的在于提供一種使用更安全的試劑制備通式(I)的化合
物的方法。
本發(fā)明克服了方案1中描述的前述合成中遇到的問題，并且通常得到
54-86%的增加的總產(chǎn)率。 發(fā)明概述 本發(fā)明提供一種制備通式(I)的化合物的新方法:
<formula>formula see original document page 7</formula>
該方法包括下面的反應
方案2
<formula>formula see original document page 7</formula>其中
Rl是取代或未取代的芳基；
R2是氫、低級烷基或芳基；
R4是氫、低級烷基或卣素；和
R3是低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代的苯基。
酯(II)與苯胺(IV)的直接縮合通過堿，如叔丁醇鉀進行催化以制備通式 (I)的化合物。該方法在-S0。C至50。C的溫度下在有機溶劑四氫呋喃、二甲 基曱酰胺、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中進行。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的總體反應方案可如下示例性進行說明 方案2
0，) (I)
其中
Rl是取代或未取代的芳基；
R2是氬、低級烷基或芳基；
R4是氫、低級烷基或鹵素；和
R3是低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代的苯基。
酯(II)與苯胺(IV)的直接縮合可通過強堿，如叔丁醇鉀進行催化以好的 產(chǎn)率和高純度制備通式(I)的化合物而不需要任何色譜分離或重結(jié)晶純化。 也可以使用其他堿，如金屬氫化物、蓬松烷基鋰、金屬醇鹽、金屬雙(三甲 基甲硅烷基)酰胺或二烷基酰胺鋰。所述金屬可以是鋰、鈉或鉀。該方法在 -50°C至50°C的溫度下在有機溶劑四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中進行。
在一個優(yōu)選的實施方案中，該方法包括下面的反應
方案3
其中R3是低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代的苯基。
通式(IVa)的化合物可以使用專利申請U.S. SN 60/688,920和SN 60/688,976中公開的方法制備，所述兩個申請的題目都是"有機化合物合 成方法("Process for the Synthesis of Organic Compounds")"，該兩個申 請同時遞交。那些申請的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
在最優(yōu)選的實施方案中，該方法包括下面的反應
方案4
如在此申請中所使用，除了在本文中另外聲明，下面的每個術語應當 具有下面闡明的含義。
低級烷基包含1-6個碳原子，是線性或支化的；優(yōu)選的低級烷基結(jié)構 部分是丁基，如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；丙基，如正丙基或異 丙基；乙基或甲基。特別優(yōu)選的低級烷基結(jié)構部分是甲基、乙基、正丙基 或叔丁基。
芳基是經(jīng)由位于基團的芳環(huán)碳原子上的鍵與分子鍵合的芳族基團。在 一個優(yōu)選的實施方案中，芳基是含有6-14個碳原子的芳基，尤其是苯基、 萘基、四氫萘基、芴基或菲基，其是未取代的或被一個或多個，優(yōu)選最多 三個，尤其是一個或兩個取代基取代，其中所述取代基是包含一個、兩個、 三個環(huán)氮原子， 一個氧原子或一個硫原子的雜環(huán)基團；芳基上的其他取代
基包括二取代的氨基、鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、低級鏈烯基、 低級炔基、苯基、醚化的羥基、酯化的羥基、硝基、氰基、氣基、酯化的
羧基、烷?；⒈考柞；?、氨基甲?；-單取代-或N，N-二取代氨基甲 酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷石克基、^5克基、苯基-低級 烷硫基、低級烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、苯基-低級 烷基亞磺酰基、低級烷基苯基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、苯基磺酰基、 苯基-低級烷基磺酖基、低級烷基苯基磺?；素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；?，如尤其是三氟甲磺酰基、雜環(huán)基、單-或雙環(huán)雜芳基或在 環(huán)的相鄰C原子上鍵合的低級亞烷二氧基(alkylene dioxy)，如亞甲二氧基。 根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，芳基是苯基、萘基或四氫萘基，在每種情況下 其是未取代的或獨立地是被一個或兩個取代基取代的，所述取代基選自由
卣素，尤其是氟、氯或溴；被低級烷基醚化的羥基，例如被甲基，被鹵素-低級烷基例如三氟甲基，或被苯基醚化；鍵合在兩個相鄰C原子上的低級 亞烷二氧基，如亞甲二氧基，低級烷基，例如甲基或丙基；卣素-低級烷基， 例如三氟甲基；羥基-低級烷基，例如羥甲基或2-羥基-2-丙基；低級烷氧基 -低級烷基；例如，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低級烷氧基統(tǒng)計-低級烷 基，例如甲氧基-羰基甲基；低級炔基，如l-丙炔基；酯化的羧基，尤其是 低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；N-單 取代的氨基曱酰基，特別是，被低級烷基，例如甲基、正丙基或異丙基單 取代的氨基甲?；?；二低級烷基氨基，例如二曱基氨基或二乙基氨基；低 級亞烷基氨基，例如吡咯烷基或哌啶子基；低級氧雜亞烷基-氨基，例如嗎 啉基，低級氮雜亞烷基-氨基，例如哌喚基，酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲 酰氨基；低級烷基磺?；缂谆酋；?；氨磺?；缓捅交酋；M成的 組。
卣素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。 下面的實施例更特別地示例性說明本發(fā)明，但是無論如何不限制本發(fā)明。 實施例1
通式(Ia)的化合物的合成
闊
在氮氣氣氛下于23。C向裝有機械攪拌器、溫度傳感器、回流冷凝器、 加料漏斗和氮氣出入口的lL的燒瓶中裝入化合物(IIc)(16g)、 (IVa)(12g)和 THF(300mL)。將混合物在23°C下攪拌15分鐘，并冷卻到-20。C到-15。C。 在-20。C到-10。C下加入叔丁醇鉀在THF(275mL)中的1M溶液。加入之后， 將混合物加溫到18-23。C。當根據(jù)HPLC反應完成時，將混合物冷卻到5。C。 將15。/。的氯化鈉水溶液(500mL)添加到混合物中，保持溫度低于15。C。將 產(chǎn)物萃取到乙酸異丙酯(500mL)中并順序用15。/。的氯化鈉水溶液(500mL) 和水(500mL)進行洗滌。在大氣壓下和75-85。C的內(nèi)部溫度下蒸餾有坤;i4目， 直到殘余體積為大約200mL。將所得懸浮液冷卻到70 ± 50C并加入乙醇 (250 mL)和水(30 mL)。將混合物加熱到回流(78。C)1小時，然后冷卻到
-10°C到-15。C。在-10。C到-15。C下將懸浮液另外攪拌30分鐘。通過過濾
來收集任何固體，用冷(S。C)乙醇(8SmL)沖洗并在真空下(10-20托)于
55-60oC用氮氣流(nitrogen bleed)(8-16小時)干燥以得到AMN107(17.4 g，
67%產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR 300隱，DMSO嚇S 10.5 (s， 1H〉， 9.15 (s， 1H), 9.05 (s， 1H)' 8.60 (s, 1H)， 8'45 (d, 1H)， 8.35 (d, 1H)， 8.22 (d, 2H), 8.10 (d， 2H), 7.65 (m， 2H)， 7,45 (m， 4H)' 2.25 (s, 3H)， 2.05 (s, 3H).
權利要求
1.一種制備通式(I)的化合物的方法，id="icf0001" file="S2006800184259C00011.gif" wi="64" he="44" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其包括使下面的化合物id="icf0002" file="S2006800184259C00012.gif" wi="47" he="43" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>與R1-NH-R2反應，其中R1是取代或未取代的芳基；R2是氫、低級烷基或芳基；R4是氫、低級烷基或鹵素；和R3是低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代的苯基；并且其中該方法在有機溶劑中通過堿進行催化。
2. —種制備通式(Ia)的化合物的方法， 其包括使下面的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R3是低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代的苯基，與結(jié)構式(IVa)的化合物5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯胺反應HgG、陶并且其中該方法在有機溶劑中通過堿進行催化,
3. —種制備通式(Ia)的化合物的方法,<formula>formula see original document page 3</formula>其包括使下面的化合物與5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯胺(IVa)進行反應，其中該 方法在有機溶劑中通過堿進行催化。
4. 權利要求l-3中任一項的方法，其中所述堿選自由金屬氫化物、蓬 松烷基鋰、金屬醇鹽、金屬雙(三甲基甲硅烷基)酰胺和二烷基酰胺鋰組成 的組。
5. 權利要求4的方法，其中所述金屬選自由鋰、鈉和鉀組成的組。
6. 其權利要求4的方法，其中所述堿是叔丁醇鉀。
7. 權利要求1-3中任一項的方法，其中所述有機溶劑選自由四氫呋喃、 二甲基甲酰胺、甲苯和N-甲基吡咯烷酮組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備通式(I)的化合物的新方法其中R1是單-或多取代的芳基；R2是氫、低級烷基或芳基；R4是氫、低級烷基或鹵素。
文檔編號C07D401/04GK101184748SQ200680018425
公開日2008年5月21日 申請日期2006年6月7日 優(yōu)先權日2005年6月9日
發(fā)明者J·麥肯納, 謝文忠 申請人:諾瓦提斯公司