專利名稱：：作為醛甾酮合成酶抑制劑的雜環(huán)螺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物、制備本發(fā)明化合物的方法、含有它們的藥物產(chǎn)品和它們作為藥物成分，尤其是作為醛齒觀合成酶抑制劑的用途o發(fā)明詳述本發(fā)明首先提供如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A是芳基或雜環(huán)基；U是畫C(R3)(R4)國、-O-、-S(0)m-、-N(R5)-或鍵；V是-C(R3)(R4)-或a)如果U是鍵或-<3(仗3)(114)-，則V是-O-、-S(0;w^-N(R5)-,b)如果U是-S(O)nr，則V是->1(115)-，或c)如果U是-N(R5)-，則V是-S(O)m-;w是-ccr":kr"-或a)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-和V是-。(113)(114)-，則W是-O-、-S(0>或-N(R5)-，b)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-，和V是-S(O)m-，則W是-N(R5)-，c)如果u是鍵或《(113)(尺4)-，v是-:^(115)-，則w是-s(o)m-，或d)如果U是-N(R5)-和V是-C(O)-，則W是-N(R5)-;X是C或，如果Z是鍵，則是N;Y是C或，如果Z是C，則是N;Z是C或鍵；包含Y的環(huán)是最大限度不飽和的；R是H、d-CV烷基、d-C8-烷氧基-QrCr烷基、卣素、三d-CV烷基甲硅烷基、氘或三氟甲基；Ri是CrCV烷基、C。-Q-烷基羰基、氨基、單-或二-C!-C8-烷基氨基、Co-CV烷基羰基氨基、Q)-C8-烷基羰基-d-C8-烷基氨基、氨基甲?；?或二-CrCV烷基氨基羰基、羧基、羧基-CrCr烷基、面素、氰基、氧代、三氟曱基、d-CV烷氧基、CrQ-烷氧基羰基、雜環(huán)基或芳基，該基團(tuán)可被l-4個d-Cs-烷基、QrOr烷基羰基、卣素、氰基、氧代、三氟曱基、三氟甲氧基、QrC8-烷基羰基氨基、QrC8-烷基羰基-C！-CV烷基氨基、氨基甲?；?和二-C廣CV烷基氨基羰基、羧基-Co-Cr烷基、d-CV烷氧基、QrCV烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2a)彼此獨立地是H、d-CV烷基、QrC8-烷基羰基、氨基、單-或二-d-C8-烷基氨基、Q)-C8-烷基羰基氨基、Q)-C8-烷基羰基-d-C8-烷基氨基、氨基甲?；?、單-或二-C廣CV烷基氨基羰基、羧基、羧基-d-Cr烷基、鹵素、氰基、氧代、三氟曱基、三氟甲氧基、C廣CV烷氧基、d-C8-烷氧基羰基、雜環(huán)基或芳基，該基團(tuán)可被1-4個d-Cs-烷基、Co-C8-烷基羰基、卣素、氰基、氧代、三氟曱基、三氟甲氧基、QrCV烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-CrCV烷基氨基、氨基甲?；?和二-Q-C8-烷基氨基羰基、羧基-QrCV烷基、d-C8-烷氧基、QrC8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；或b)與R1—起是稠合5-6元雜環(huán)；W是H或d-CV烷基；!^a)是H或C!-C8-烷基；或b)與W—起是氧代；RS是H、CVCV烷基或Co-C8-烷基羰基；m是O、l或2的數(shù)值；n是O、1或2的數(shù)值；p是l、2或3的數(shù)值；和其鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽。芳基術(shù)語表示芳香烴，其通常含有5-14，優(yōu)選6-10個碳原子，是例如苯基或萘基，例如l-或2-萘基。優(yōu)選是具有6-10個碳原子的芳基，尤其是苯基或1-或2-萘基。所述基團(tuán)是未取代的或可一次或多次，例如一次或兩次被取代，在此情況下，取代基可以在任何位置，例如在苯基的o、m或p位置或在l-或2-萘基的3或4位，可存在兩個或多個相同或不同的取代基。雜環(huán)基術(shù)語表示飽和或不飽和，4-8元，更優(yōu)選5元單環(huán)環(huán)系、飽和或不々包和，7-12元，更優(yōu)選9-10元雙環(huán)環(huán)系，或者々包和或不々包和7-12元三環(huán)環(huán)系，在每種情況下，在至少一個環(huán)中含有N、O或S原子，在一個環(huán)中還可能存在附加的N、O或S原子，雜原子優(yōu)選被至少一個C原子隔開。所述基團(tuán)可以是未取代的或可被取代一次或多次，例如一次或兩次，也可存在兩個或多個相同或不同的取代基。不飽和單環(huán)雜環(huán)基-QrC4-烷基是例如呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基或嚅唑基。飽和單環(huán)雜環(huán)基-CcrQ-烷基是例如吡咯烷基。不飽和雙環(huán)雜環(huán)基-Co-C4-烷基是例如4、5、6、7-四氟異苯并呋喃基、4、5、6、7-四氟苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、異喹啉基或喹啉基。C廣C8-烷基可以是直鏈或支鏈和/或橋接的，是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。d-Q-烷氧基是例如d-C5-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但還可以是己氧基或庚氧基。C廣CV烷氧基羰基優(yōu)選是d-C4-烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。Co-CV烷基羰基是例如甲?；?、乙?；⒈；?、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。鹵素是例如氟、氯、渙或^典。羧基-C廣Cr烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。單-或二-C廣CV烷基氨基是例如d-C4-烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基，或二-d-C4-烷基氨基，例如二曱基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。單-或二-C!-Q-烷基氨基羰基是例如C廣Cp烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或丁基氨基羰基,或二-C!-Cp烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基-羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基或N-丁基-N-曱基氨基羰基。QrQ-烷基羰基氨基是例如曱?；被?、乙?；被?、丙酰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基或叔丁基羰基氨基。C0-CV烷基羰基-d-C8-烷基氨基是例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丙基-羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-甲基氨基；曱?；?、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-乙基氨基；甲?；?、乙?；?、丙?；?、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丙基氨基或曱?；?、乙?；?、丙?；?、丙基羰基-、異丙基羰基-、丁基羰基-、異丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丁基氨基。如下具體說明的化合物的基團(tuán)不應(yīng)被認(rèn)為是封閉的，與之相反，化合物這些基團(tuán)的部分可以有目的的方式彼此置換或被給出的定義替換，或可省略，例如用更具體的定義替換更一般的定義。式(I)的優(yōu)選化合物是如下通式化合物取代基A、R、R1、R2、U、V、W和p的定義如式(I)化合物所述。A優(yōu)選芳基，更優(yōu)選苯基。R更優(yōu)選H或氘。RM尤選是d-CV烷基、Co-C8-烷基羰基、面素、氰基、氧代、三氟曱基、三氟曱氧基、C()-CV烷基羰基氨基、Qr(V烷基羰基-d-C8-烷基氨基、氨基曱?；?、單-和二-CVCV烷基氨基羰基、羧基-Q)-C4-烷基、C廣Cs-烷氧基、C廣CV烷氧基羰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選曱?；?、乙?；⑶杌蛭慈〈幕騿稳〈倪秽?、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或嚅唑基；R"是彼此獨立地，優(yōu)選H、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基或C廣(V烷基，更優(yōu)選H、卣素、氰基或C廣CV烷基。n優(yōu)選是O或1的數(shù)值；p是1的數(shù)值。芳基或雜環(huán)基的優(yōu)選取代基是卣素、氰基、三氟曱基、雜環(huán)基或d-Cs-烷基羰基，芳基或雜環(huán)基的更優(yōu)選取代基是卣素、氰基、苯硫基、逸唑基、嚅唑基或乙?；?。因此，非常尤其優(yōu)選的是如下給出的，例如通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，其中R是H或氘；Rj是曱?；⒁阴；⒇账?、氰基或未取代的或單取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或喵唑基；R"是彼此獨立地，H、卣素、氰基或d-CV烷基。式(I)的最優(yōu)選化合物是在"*"標(biāo)記的不對稱碳原子上具有特定構(gòu)型的通式優(yōu)選的是例如如下給出的通式(Ia'-Id')化合物取代基A、R、R1、R2、U、V、W和p的定義如式(I)化合物所述。映體的混合物或外消旋體形式。具;第二個不;稱碳原子的化合物可存在旋光純非對映體、非對映體混合物、非對映外消^走體、非對映外消旋體混合物或內(nèi)消旋化合物。本發(fā)明包含所有這些形式。對映體混合物、外消旋體、非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體混合物可通過常規(guī)方法，例如外消旋體拆分、柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等分離。式(Ia'-Id，)化合物帶有至少一個用標(biāo)記的不對稱碳原子，所述化合物理解為圍繞所示不對稱碳原子具有特定構(gòu)型的單一化合物。如果采用形成外消旋化合物的合成方法，外消旋體拆分可根據(jù)常規(guī)方法，例如經(jīng)手性HPLC柱進(jìn)行。本發(fā)明所述的式(Ial-Id')化合物顯示顯著的醛甾酮合成酶和/或l]-P-羥化酶抑制活性。上述活性可如熟練技術(shù)人員已知的和如下所述的經(jīng)基于NCI-H295R人體腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞系的細(xì)胞試驗充分地測定。在上述試驗體系中，與圍繞"*，，標(biāo)記的不對稱碳原子具有相反構(gòu)型的式(Ia，-Id，)化合物相比，式(Ia'-Id')化合物具有好至少20倍，但優(yōu)選好40倍的活性。詞語"可藥用的鹽，，包含與有才幾或無才幾酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。含有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽尤其是酸加成鹽、與堿等形成的鹽，如果需要，如果存在兩個或多個成鹽基團(tuán)，是混合鹽或內(nèi)鹽。式(I)化合物可用類似于文獻(xiàn)的已知方法制備，具體制備方法變量的細(xì)節(jié)可由實施例找到。式(I)化合物還可制備成旋光純形式，分離成對映體的方法本身可能是已知的，或優(yōu)選在合成的早期階段通過與旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸成鹽和通過分餾結(jié)晶分離非對映體，或優(yōu)選在相當(dāng)最后階段，通過用手性輔助組分，例如(+)-或(-)-莰基氯衍生，用色譜法和/或結(jié)晶分離非對映體產(chǎn)物，隨后斷裂與手性輔助成分的鍵。采用常規(guī)光譜法，用表示一種特定合適方法的單晶X-射線光譜，可分析純非對映體鹽和衍生物以測定存在化合物的絕對構(gòu)型。鹽主要是式(I)化合物的可藥用的或無毒鹽，該鹽例如由含有酸性基團(tuán)，例如羧基或磺基的式(I)化合物形成，是例如與合適堿形成的鹽，例如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬得到的無毒金屬鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，此外，與有機(jī)胺，例如未取代或羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-、二-或三低級烷基胺或與季銨堿，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺、單-、二-或三(2-羥基-低級烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羥基甲基)曱胺或2-羥基-叔丁基胺、N,N-二低級烷基-N-(羥基-低級烷基)胺，例如N,N-二-N-二曱基-N-(2-羥基乙基)胺或N-曱基-D-葡糖胺或季銨氫氧化物，例如四丁基銨氫氧化物形成的鹽。包含堿性基團(tuán)，例如氨基的式(I)化合物可與合適的無機(jī)酸，例如氫卣酸，例如鹽酸、氫溴酸，或置換一個或兩個質(zhì)子的^^u酸、置換一個或多個質(zhì)子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置換一個或多個質(zhì)子的焦磷酸形成酸加成鹽，或與有才幾羧酸、^黃酸或膦酸或N-取代的氨基》黃酸形成酸加成鹽，所述酸的實例是乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embomc酸、煙石威酸、異煙石威酸，以及氨基酸，例如a-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)磺酸鹽)，或與其它酸性有機(jī)化合物，例如抗壞血酸成鹽。包含酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還可形成內(nèi)鹽。分離和純化過程還可用可藥用的鹽進(jìn)行。式(I)化合物還包括其中一個或多個原子被其穩(wěn)定的、非放射性的同位素取代的化合物，例如氫原子被氘取代。本文描述的化合物的前藥衍生物是在施用時由于化學(xué)或生理學(xué)過程在體內(nèi)釋放原始化合物的4汙生物。前藥可轉(zhuǎn)化為原始化合物，例如當(dāng)達(dá)到生理學(xué)pH或由于酶轉(zhuǎn)化?？赡艿那八幯苌锏膶嵗ㄓ坞x可獲得的羧酸的酯，硫醇、醇和苯酚的S-和O-酰基衍生物、如上定義的?；＝o出作為參考的是在生物學(xué)介質(zhì)中通過溶劑分解轉(zhuǎn)化為原始羧酸的可藥用的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級烯基酯、千酯、單-或二取代的低級烷基酯，例如低級co-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級a-(鏈烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；新戊酰氧基甲基酯和類似酯被常規(guī)地用作此類酯書f生物。由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物的密切關(guān)系，本發(fā)明定義的化合物還包括其前藥衍生物和鹽形式，只要是可能和適當(dāng)?shù)?。酉荃甾酮是在腎上腺皮層的區(qū)帶腎小球細(xì)胞中由酶醛甾酮合成酶(CYPUB2)合成的，醛甾酮產(chǎn)生和分泌由促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素II、鉀和鈉離子調(diào)節(jié)。醛甾酮的主要生物學(xué)功能是通過醛甾酮控制鈉離子由腎濾出液的再吸收和鉀離子分泌入腎濾出液調(diào)節(jié)鹽平衡。過量醛甾酮分泌的狀態(tài)，也稱為高醛甾酮癥，可導(dǎo)致高血壓、低鉀血、石威毒癥、肌肉虛弱、多尿、煩渴、浮腫、脈管炎、增加的月交原質(zhì)形成、纖維癥和內(nèi)皮功能障礙。本發(fā)明的化合物抑制細(xì)胞色素P450酶醛甾酮合成酶(CYPllB2)，因此可用于治療由醛甾酮引起的癥狀。所述的化合物可用于預(yù)防、延遲進(jìn)展或治療癥狀，例如低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、急性和，尤其是慢性腎衰竭、心血管再狹窄、動脈硬化、代謝綜合癥(綜合癥X)、肥胖、脈管炎、原發(fā)和繼發(fā)高醛甾酮癥、蛋白尿、腎病、糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、心肌梗塞、冠心病、增加的膠原質(zhì)形成、纖維癥、脈管和冠狀組織改變(重建)、中到高血壓、內(nèi)皮功能障礙和水腫繼發(fā)的硬化、腎病和充血心力衰竭。皮質(zhì)醇是類固醇激素，它在腎上腺皮層的區(qū)帶束狀細(xì)胞中由細(xì)胞色素P450酶11-(3-羥化酶(CYP11Bl)幾乎過量合成，皮質(zhì)醇產(chǎn)生由ACTH調(diào)節(jié)。皮質(zhì)醇的主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)用于大腦和其它代謝活性組織的碳水化合物的產(chǎn)生和供應(yīng)。增加的皮質(zhì)醇產(chǎn)生和分泌是對壓力的正常生物學(xué)響應(yīng)，導(dǎo)致脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的實質(zhì)動員以滿足增加的物理能量要求。長期過量的皮質(zhì)醇釋放描述庫欣病的癥狀，庫欣病一方面是由于皮質(zhì)醇高度合成的結(jié)果引起的，另一方面是由于腎上腺皮層被ACTH過度刺激的結(jié)果。第一種形式稱為原發(fā)皮質(zhì)醇過多癥，第二種形式稱為繼發(fā)性皮質(zhì)醇過多癥。過量和持久穩(wěn)定的皮質(zhì)醇分泌也會伴隨壓力響應(yīng)，它會導(dǎo)致憂郁、高血4唐癥和免疫系統(tǒng)抑制。本發(fā)明描述的化合物抑制酶ll-P-羥化酶(CYPllBl)，因而，由于抑制皮質(zhì)醇合成，被用于預(yù)防、延遲進(jìn)程或治療庫欣病，以及在壓力狀態(tài)下過量和持久穩(wěn)定的皮質(zhì)醇分泌的物理和精神結(jié)果。因此化合物可用于癥狀，例如異常ACTH綜合癥、腎上腺皮質(zhì)量的改變、初級色素沉著小結(jié)腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)和Carney綜合癥(CNC)、神經(jīng)性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因斷癮綜合癥、外傷后壓力綜合癥、休克后的認(rèn)知損傷和皮質(zhì)醇引起的鹽皮質(zhì)激素過量。上述化合物對醛甾酮合成酶(CypllB2)和11-(3-羥化酶(CypllBl)和芳香酶(Cypl9)的抑制可用如下體外試驗測定細(xì)胞系NCI-H295R最初由腎上腺皮質(zhì)癌分離，在文獻(xiàn)中表征為剌激類固醇激素的分泌和類固醇生成所必須的酶的存在。因此，NCI-H295R具有CypllA(膽固醇側(cè)鏈斷裂)、CypllBl(類固醇11(3-鞋化酶)、CypllB2(醛甾酮合成酶)、Cypl7(類固醇17a-羥化酶和/或17,20-裂合酶)、Cypl9(芳香酶)、Cyp21B2(類固醇21-羥化酶)和3(3-HSD(羥基類固醇脫氫酶)。細(xì)胞顯示區(qū)帶無差異人體胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)性質(zhì)，然而，細(xì)胞具有在成人腎上腺皮層中的三個表型可區(qū)分區(qū)域中形成類固醇激素的能力。在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)容器中，在37X:和95%空氣-5%二氧化碳?xì)夥障拢琋CI-H295R細(xì)胞(AmencanTypeCultureCollection,ATCC,Rockville,MD,USA)生長在補力口UltroserSF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,France)、胰島素、鐵傳遞蛋白、亞竭酸鹽(I-T-S，BectonDickinsonBiosciences,FranklinLakes,NJ,USA)和抗生素的Dulbecco，sModifiedEagle，HamF-12培養(yǎng)基(DME/F12)中。細(xì)胞隨后移到24孔培養(yǎng)容器中進(jìn)行集落形成，細(xì)胞在補加0.1%胎牛血清而不是UltroserSF血清的DME/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時。實驗通過在補加0.1%胎牛血清和試驗化合物的培養(yǎng)基中，在存在或不存在細(xì)胞刺激物的情況下，培養(yǎng)細(xì)胞72小時開始。試驗化合物的濃度范圍是0.2納摩爾至20毫摩爾的濃度加入?？墒褂玫募?xì)胞剌激物是血管緊張素II(10或100納摩爾)、鉀離子(16毫摩爾)、forskolin(10毫摩爾)或兩種刺激物的組合，分泌入培養(yǎng)基的醛甾酮、皮質(zhì)醇、腎上腺酮和雌二醇/雌激素酮可用商業(yè)可獲得的特定單克隆抗體根據(jù)生產(chǎn)商的說明在放射性免疫試驗中檢測和定量。某些類固醇釋放的抑制可用作加入試驗化合物各自酶抑制的量度，化合物與劑量有關(guān)的酶活性抑制用抑制圖計算，用IC50表示。活性試驗化合物的IC5()值用筒單線性衰退分析構(gòu)成沒有數(shù)據(jù)分量的抑制圖確定，抑制圖用最小平方法通過對原始數(shù)據(jù)點適合4參數(shù)對數(shù)函數(shù)計算。4參數(shù)對數(shù)函數(shù)的方程式計算如下Y=(d-a)/((l+(x/c)-b))+a其中a二最小數(shù)據(jù)水平b,弟度c=IC50(1=最大數(shù)據(jù)水平x—中制劑濃度。本發(fā)明的化合物顯示在體外系統(tǒng)中在約10—3至約10—1Qmol/l最小濃度下的抑制效果。本文所述的化合物的醛甾酮降低效果由如下方法體內(nèi)測試將體重125-150克的成年雄性SpragueDawley大鼠在正常光照和溫度條件下分室飼養(yǎng)，在實驗的第一天16點，動物接受劑量為1.0mg/kg體重的儲存ACTH產(chǎn)品(SYNACTEN-Depot,Novartis,Basel,CH)的皮下注射。試驗研究顯示該ACTH產(chǎn)品劑量在至少18小時時間內(nèi)分別以15倍和25倍明顯增加血漿醛甾酮和腎上腺酮。在第二天早上8點，將分成5只動物的試驗組的動物用強飼法口服給藥水或0.01-10mg/kg可變劑量范圍的化合物。兩小時后，在EDTA處理的Eppendorf容器中采血，通過離心血液得到血漿樣品，貯存在-20。C。刺激醛甾酮合成的另一種方法用于體重250-350克的成年雄性插入導(dǎo)管的Wistar大鼠，大鼠接受低鹽飲食48小時，并附加地處理16小時和可能附加的重復(fù)2小時，在實驗開始前皮下或腹膜內(nèi)給藥10mg/kg速尿靈。試驗研究顯示該預(yù)處理在12-24小時內(nèi)增加血漿醛甾酮含量5-20倍。導(dǎo)管長期才直入動物的頸動月永，因而可用AccuSampler(DiLabEurope,Lund,Sweden)定期采集至多0.2ml血液樣品。實驗從口服給藥劑量為0.01-10mg/kg的試驗物開始，在給藥試驗物后1小時用AccuSampler采集血液樣品，隨后是在2、4、6、8、12、16和24小時后，血液樣品用肝》岸脂抗凝血和離心。兩種方法的血漿樣品在先前描述的放射性免疫試驗中測定類固醇含量，類固醇含量，例如醛甾酮的降低用作本文所述的化合物的體內(nèi)生物利用度和酶抑制活性的量度標(biāo)準(zhǔn)。通過用本文描述的化合物抑制醛甾酮合成酶降低對心臟的損害可通過如下方法體內(nèi)顯示。方法大部分相當(dāng)于出版物(Rocha等，Endocrinology,141巻，3871-3878頁,2000)。在實驗期間成年雄性Wistar大鼠分室飼養(yǎng)，自由喂給含有0.9%氯化鈉的飲用水，3天后，動物接受如下三種處理中的一種。I組(8只動物的對照組)用抑制氧化一氮合成酶的化學(xué)品L-NAME(N-硝基-L-精氨酸曱酯，Sigma,St.Louis,MO,USA)治療14天，在治療的第ll天，每個動物皮下植入裝有氯化鈉溶液的滲透微型泵。II組(8只動物的L-NAME/AnglI)用L-NAME治療14天，在治療的第11天，每個動物皮下植入裝有血管緊張互n(AngII)溶液的滲透微型泵。III組(8只動物的L-NAME/AnglI/試驗物)類似于II組治療，但以0.2-10mg/kg大鼠體重的日劑量接受試驗物，試驗物溶解于蒸餾水使用，用強祠法口服給藥。I和II組僅接受賦形劑而沒有試驗物。實驗在L-NAME治療的第14天停止，L-NAME以在0.9%氯化鈉飲用水中60mg/100mL濃度給藥，日攝入量約60mg/kg。血管緊張素II用Alzet滲透微型泵(型號2001;AlzaCorp，PaloAlto,CA)給藥，微型泵在頸背后皮下植入。血管緊張素II(人用，肽純度99%)由SigmaChemicalCo.,St.Loms,MO購買，在氯化鈉溶液中以225貼/kg/天的劑量給藥。裝入泵的血管緊張素II的濃度基于如下計算a)生產(chǎn)商說明的平均泵送速率；b)植入泵前當(dāng)天動物的體重；和c)計劃的劑量。在第14天殺死大鼠，取出心臟，像"面包條"一樣切出心室/心房薄片以便由心臟的如下大致區(qū)域得到三個樣品上、中和下，樣品固定在10%緩沖的福爾馬林中。切割石蠟切片，用蘇木精/曙紅染色，該切片由隨機(jī)分配成組的單一科學(xué)家評價。由心臟的每個區(qū)域的一個切片分析每個大鼠，心臟的特定部分(左和右心室和隔膜)單獨評價。整個切片通過肌細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞、出血和一般組織損傷組織學(xué)地檢查心肌損害(不考慮嚴(yán)重程度)。組織學(xué)數(shù)據(jù)在比較II和III組，即有和沒有試驗物的血管緊張素II的基礎(chǔ)上評價，樣品的評價可半定量進(jìn)行，用點表格的形式表示。體內(nèi)通過用本文描述的化合物抑制酪甾酮合成酶降低高血壓和減少對心臟和腎的損害可通過如下方法顯示。研究用4周齡雄性雙重轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)進(jìn)行，所述大鼠同時過度表達(dá)人體血管緊張素和人體腎素，從而發(fā)展為高血壓。年齡相當(dāng)?shù)腟prague-Dawley(SD)大鼠用作非高血壓對照大鼠。將動物分成治療組，每天接受試驗物或賦形劑(對照組)3-4周，在研究過程中，動物喂給標(biāo)準(zhǔn)飼料和自來水白蛋白(adlibitum)。用植入的傳感器遙感測量心臟收縮和心臟擴(kuò)張血壓和心率，允許動物自由和無限制運動。動物每周放置在代謝籠中一次以測定白蛋白的24小時尿排泄。心臟尺寸(左心室質(zhì)量、心臟舒張后直徑和壁厚、隔膜厚度、變短部分)和心臟舒張充填用心回波描記法在治療開始和結(jié)束時在異氟烷麻醉下測量(M模式記錄在短軸，用配備15MHz探針的商業(yè)心回波描記裝置測量組織D叩pler成象)。在研究結(jié)束時，將動物殺死，取出腎和心臟以測定重量和進(jìn)行免疫細(xì)胞學(xué)研究(纖維化、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞滲透為在治療的患者中取得所需效果，本發(fā)明的化合物可口服或腸給藥，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、直腸、皮下等或通過活性物質(zhì)局部直接注射入組織或肺瘤。術(shù)語患者包括溫血種類和哺乳動物，例如人、靈長類動物、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬?；衔锟勺鳛樗幬锂a(chǎn)物給藥或加入給藥裝置，其確保化合物的延遲釋放。給藥的物質(zhì)數(shù)量可在廣泛范圍內(nèi)變化，表示每個有效的劑量。根據(jù)所治療的患者或所治療的癥狀和給藥方式，每天的有效物質(zhì)劑量可在每kg體重約0.005-50mg，但優(yōu)選在每kg體重約0.05-5mg。用于口服給藥，化合物可配制成固體或液體藥物形式，例如月交嚢、.丸劑、片劑、涂層片劑、顆粒、粉末、溶液、懸浮液或乳液。固體藥物形式的劑量可以是一個常用硬明膠膠嚢，它可填充活性成分和賦形劑，例如潤滑劑和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。給藥的另一種形式可以是本發(fā)明的活性物質(zhì)的壓片表示，壓片可用常規(guī)壓片賦形劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，與粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂混合進(jìn)行。適用于軟明膠膠嚢的賦形劑的實例是植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。采用于生產(chǎn)溶液和糖漿的賦形劑實例是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于直腸給藥，化合物可配制成固體或液體藥物形式，例如栓劑，采用于栓劑的賦形劑的實例是天然硬化油、石蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。用于腸胃外給藥，化合物可配制成活性成分的液體或懸浮液可注射劑量，制劑通常包括生理學(xué)可允許的消毒溶劑，它可以是油包水乳液，含有或不含表面活性劑和其它可藥用的賦形劑。可用于該制劑的油是石蠟和植物、動物或合成來源，例如花生油、大豆油和礦物油的甘油三酯。可注射溶液通常包含液體載體，例如優(yōu)選水、鹽水、葡萄糖或相關(guān)^唐溶液、乙醇和二醇，例如丙二醇或聚乙二醇。如果配方能夠構(gòu)成活性成分的延遲輸送，物質(zhì)可作為皮膚斑點體系，作為貯存注射或植入給藥?；钚晕镔|(zhì)可壓制成顆粒或窄圓柱體，作為貯存注射或植入皮月夫或肌肉內(nèi)給藥。藥物產(chǎn)物可附加地含有防腐劑、增溶劑、增加粘度物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓力的鹽、緩沖液、涂覆劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療有價值的物質(zhì)。本文描述的化合物允許如下使用方法-以產(chǎn)品或成套工具的形式作為治療組合，它由游離形式或可藥用的鹽的本文描述的化合物組成的單一組分和至少一種藥物形式組成，所述藥物形式的活性成分具有降低血壓、影響肌肉收縮、抗糖尿病、減肥或降脂效果，它們可同時或依次使用。產(chǎn)品和成套工具可包括使用說明。-作為治療有效量的游離或可藥用的鹽的本文描述的化合物和具有降低血壓、影響肌肉收縮、抗糖尿病、減肥或降脂效果的第二活性成分的組合使用例如同時或依次連續(xù)，的方法。本文描述的化合物和其可藥用的鹽可與如下成分組合使用(i)一種或多種降低血壓活性成分，例如-腎素抑制劑，例如阿利克侖(aliskiren);-血管緊張素II受體阻斷劑，例如坎地沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦等；-ACE抑制劑，例如喹那普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利(lism叩ril)、卡托普利、依拉普利等；-鈣拮抗劑，例如硝苯地平、尼卡地平、異脈安、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等；-利尿劑，例如二氫氯蓉、氯噻、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、,噻嗪、依他尼酸、利尿磺胺、茚達(dá)立酮、美托拉宗、氨苯喋啶、氯噻酮等；-醛甾酮受體阻斷劑，例如螺內(nèi)酯、依普利酮；-內(nèi)皮素受體阻斷劑，例如波生坦；-磷酸二酯酶抑制劑，例如氨力農(nóng)、西地那非；-直接血管擴(kuò)張藥，例如雙肼酞嗪(dihydralazme)、米諾地爾、他那地爾、氯甲苯噻漆、硝普鹽、氟司喹南等；-a-和P-受體阻斷劑，例如芬妥胺、酚芐明、哌唑嗪、多沙唑漆、特拉唑。秦、卡維地洛、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、心得安、噻馬洛爾.中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；-抗交感神經(jīng)藥物，例如曱基多巴、氯壓定、胍那芐(guanabenz)、利血平(ii)一種或多種具有肌肉收縮活性的藥物，例如-強心苷，例如地高辛；-卩-受體刺激劑，例如多巴芬丁胺-甲狀腺激素，例如甲狀腺氨酸(iii)一種或多種具有抗糖尿病活性的藥物，例如-胰島素，例如門冬胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素和其它快速、中等和長效胰島素衍生物及其組合畫胰島素增敏劑，例如羅格列酮、吡格列酮；畫磺脲，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列p比溱、格列本脲等；陽雙胍，例如甲福明二甲雙胍；-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇；-格列奈類，例如瑞格列奈、那格列奈；(iv)—種或多種減肥成分，例如-脂肪酶抑制劑，例如奧利司他；-食欲壓制劑，例如西布曲明、芬特明；(v)—種或多種降脂成分，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀等；-貝特衍生物，例如非諾貝特、吉非貝齊等；-肝汁酸結(jié)合活性成分，例如考來替泊、考來烯胺、考來維侖(colesevelam)-膽固醇吸收抑制劑，例如依擇替米貝-煙石咸酸，例如尼亞斯和在人體和動物中適用于治療高血壓、心力衰竭或與糖尿病有關(guān)的脈管疾病和腎臟疾病，例如急性或慢性腎衰竭的其它藥物。該組合可單獨地或在含有許多組分的產(chǎn)品中使用。本文描述的化合物和其可藥用的鹽可附加地與如下體系組合4吏用(i)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾酮含量(PAC、血漿酪甾酮濃度)(II)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿腎素含量(PRC、血漿腎素濃度)(III)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿腎素活性(PRA、血漿腎素濃度)(iv)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾酮/腎素含量(ARC、醛甾酮腎素濃度)(v)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿醛甾酮/腎素活性(ARR、醛甾酮與腎素活性比率)(vi)診斷測試體系，它能夠定量測定血漿皮質(zhì)醇含量(PCC，血漿皮質(zhì)醇濃度)該診斷-治療組合可單獨地或在含有許多組分的產(chǎn)品中使用。實施例如下實施例舉例說明本發(fā)明，所有溫度以攝氏度表示，壓力用mbar表示。除非另有說明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s寫"Rf=xx(A)，，是指例如在溶劑體系A(chǔ)中的Rf被發(fā)現(xiàn)為xx數(shù)值。溶劑之間的比例總是以體積比說明。最終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱用AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序產(chǎn)物，螺化合物的化學(xué)名稱用ACD-Name程序得到。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>N《\^^/、13、^1^/、14Co《、N15飛1617181i、M、名19飛20薄層色譜法移動相體系A(chǔ)二氯曱烷B二氯甲烷-曱醇=99:1C二氯甲烷-曱醇=98:2D二氯曱烷-曱醇=97:3E二氯曱烷-曱醇=96:4F二氯曱烷-甲醇=95:5G二氯曱烷-甲醇=9:1H二氯甲烷-甲醇=4:1I二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸J二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸K二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=97:3:1L二氯甲烷-曱醇-濃氨水25%=95:5:1M二氯曱烷-曱醇-濃氨水25%=90:10:1170:26:3:1150:54:10:1N二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=200:10:1O二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=200:20:1P乙酸乙酯Q乙酸乙酯-庚烷=3:1R乙酸乙酯-庚烷=2:1S乙酸乙酯-庚烷=1:1T乙酸乙酯-庚烷=1:2U乙酸乙S旨-庚烷=1:3V乙酸乙酯-庚烷=1:4W乙酸乙酯-庚烷=1:5X乙酸乙酯-庚烷=1:6Y乙酸乙酯-庚烷=1:10Z曱苯/乙酸乙酯=1:1AA曱笨/甲醇=6:1HypersilBDSC-18(5(im)上的HPLC梯度;柱4x125mm:95%水*/5%乙腈*-0%水*/100%乙腈*，10分鐘+2分鐘(lml/分鐘)*含有0.1%三氟乙酸使用的縮寫如下Rf在薄層色譜法中物質(zhì)由起點移動的距離與洗脫液的距離的比Rt物質(zhì)在HPLC中的滯留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)實施例1:7，-甲氧基-3，，4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺f咪唑并n,5-al吡啶-8,r-萘l將10.500mmo18-[3-(4-曱氧基苯基)丙基〗-5,6,7,8-四氳咪唑并[l，5-a]吡啶_8-醇在50ml二氯甲烷和l5g多磷酸中的混合物在超聲浴中反應(yīng)5小時。反應(yīng)混合物用Mml冰水稀釋，用5MNaOH調(diào)節(jié)到pH8。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(3x)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物黃色油。無需進(jìn)一步純化，粗標(biāo)題化合物用于進(jìn)一步反應(yīng)。Rf=0.32(二氯甲烷扁乙醇=95:5);Rt=5.98。原料制備如下a)8-「3-(4-曱氣基苯基)丙基l-5,6,7,8-四氫咪唑并n,5-al吡啶-8-醇在配備滴液漏斗和回流冷凝器的三頸燒瓶中加入在50mlTHF中的285.000mmol鎂屑，在70°C油浴溫度并攪拌下，在45分鐘內(nèi)滴加37.100mmol3-(4-甲氧基苯基)溴丙烷[57293-19-3]和在40mlTHF中的28.500mmoll-淡-2-氯乙烷?；旌衔镫S后在70。C攪拌2小時，冷卻到室溫，上清液用轉(zhuǎn)移套管移到配備滴液漏斗的第二個三頸燒瓶中。所得到的格利雅溶液在冰浴冷卻下在10分鐘內(nèi)滴加混合28.500mmol6,7-二氫-5H-咪哇并[l,5-a]口比咬-8-酮[426219-51-4]在50mlTHF中的溶液。當(dāng)加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，用150ml0.5M含水HC1停止反應(yīng)，用二氯曱烷(3x)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物琥珀色油。Rf=0.08(二氯甲烷-乙醇=98:2);Rt=5.50。實施例23'，4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺「咪唑并n,5-al吡啶-8,l，-萘l-7，-腈在經(jīng)烘烤凈化的裝置中在氬氣下加入在15ml脫氣N,N-二甲基曱酰胺中的1.160mmo13,,4',6,7-四氫-2'H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]p比啶-8,^-萘]-7'-基三氟曱磺酸酯和2.320mmol氰化鋅(II)。加入O.OWmmol四(三苯基膦)鈀，反應(yīng)混合物在12CTC攪拌20小時。將反應(yīng)混合物冷卻，傾入100ml冰水中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物白色固體。Rf=0.165(二氯曱烷-在EtOH中的2M氨=95:5);Rt=5.64。原料制備如下a)3，,4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺「咪哇并「l,5-al口比咬-8,l，-萘l-7，-基三氟甲磺酸酯將3.930mmol3，，4，,6,7-四氫陽2,H,5H-螺[咪唑并[l,5-a〗吡咬隨8,r-萘]-7，-醇、7.86mmolN-乙基二異丙基胺和7.860mmo1N-苯基雙(三氟曱磺酰亞胺)在25ml二氯甲烷中在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物黃色油。Rf=0.25(二氯曱烷-在EtOH中的2M氨=95:5);Rt=7.00。b)3，,4，,6,7-四氫-2'H,5H-螺「咪唑并H,5-al吡啶-8,r-萘l-7，-醇將7.450mmo17，-曱氧基-3，,4',6,7-四氫-2'H,5H-螺[咪唑并[1，5-a]外匕啶-8,l，-萘](實施例l)在0。C加入50ml二氯曱烷中，在20分鐘內(nèi)滴加18.63Ommo1三溴化硼(1M二氯曱烷溶液)。反應(yīng)混合物隨后在0。C攪拌3小時，與50ml飽和含水碳酸氫鈉溶液混合，充分?jǐn)嚢?0分鐘。分離出有機(jī)相，水相用30ml二氯甲烷提取。八五期間的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物黃色泡沫。粗標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化用于進(jìn)一步反應(yīng)。Rf^0.28(二氯甲烷-乙醇=95:5);Rt=5.22。如下化合物用類似于實施例1和2中描述的方法制備。33，,4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-8,1，-萘l-6，-腈原料3-(3-甲氧基苯基)溴丙烷[6943-97-l]42，,3，,6,7-四氫-5H-螺「咪唑并H,5-al吡啶-8,r-茚l-5，-腈標(biāo)題化合物通過類似于實施例2、2a和2b中所述的方法，以5'-曱氧基2，,3',6,7-四氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,1，-茚]為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)5'-甲氧基2，,3，,6,7-四氳-5H-螺f咪唑并「l,5-al吡。定-8,r-茚l標(biāo)題化合物用類似于實施例1和la中描述的方法，以3-(3-曱氧基苯基)溴乙烷[2146-61-4]為原料制備，用Rf值識別。實施例54，-氧代-3，,4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺「咪唑并「l，5-al吡啶-8,l，-萘l-6，-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2、2a和2b描述的方法，以6'-曱氧基曙3，,4，,6,7-四氳-4，H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,r-萘]-4'-酮為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)6，-曱氧基-3，,4，,6,7-四氫-4，;》,511-螺「咪唑并「1,5-&1吡啶-8,1'-萘1-4,陽酮將lmmol7，-甲氧基-3',4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,^-萘](實施例1)在20ml二曱基亞砜中的溶液與3mmo1l-羥基-3H-苯并[d][l，2]iodooxole-1,3-二酮(IBX)[61717-82-6]混合，混合物在90。C加熱2小時。將其冷卻到室溫，用乙醚稀萍奪，有才幾相用5。Z。碳酸氫鈉(3x)和水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。如下化合物用類似于實施例5描述的方法制備63，-氣代-2，,3，,7,8-四氬-6H-螺「咪唑并[l,5-al吡啶-5,l，-茚l-5，-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2、2a和2b描述的方法，以5，-曱氧基-7,8-二氫-6H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,l，-茚]-3，(2，H)-酮為原料制備,用Rf值識別。原料制備如下a)5，-曱氣基-7,8-二氫-6H-螺f咪唑并n,5-al吡啶-5,r-茚l-3WH)-酮標(biāo)題化合物用類似于實施例5a中描述的方法，以5'-甲氧基2，,3',6,7-四氬-5H-螺[咪唑并[l，5-a]吡咬-8,l，-茚](實施例4a)為原料制備，用Rf值識別。實施例72,3,6，,7，-四氫-5'H-螺「苯并吡喃-4,8，-咪唑并l"l,5-al吡咬l-7-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2和2a描述的方法，以2，3,6',7'-四氫-5，H-螺[笨并吡喃-4,8，-咪唑并[l,5-a]吡啶]-7-醇為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)2,3,6，，7，-四氪-5，H-螺「苯并吡喻-4,8，-咪唑并「l，5-al吡咬l-7-醇將7-曱氧基-2,3,6，,7，-四氫-5^-螺[苯并吡喃-4,8'-咪唑并[1,5^]吡咬]和5ml三甲基甲硅烷基碘在20ml乙腈中的混合物回流加熱24小時。仔細(xì)加入5ml曱醇，混合物再回流加熱30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。b)7-甲氣基-2,3,6，,7'-四氬-5，H-螺f苯并吡喃-4,8，-咪唑并fl,5-al吡咬l將2.61mmo1三甲基甲硅烷氧基三氟甲磺酸酯在lml二氯曱烷中的溶液在0。C與在1.5ml二氯甲烷中的1.27mmo1四氯化鈥混合，混合物在室溫下攪拌4小時，隨后冷卻到0。C。加入0.83mmo17-甲氧基-6，，7，-二氫-5，H-螺[苯并吡喻-4，8'-咪唑并[l,5-a]吡啶]-2(3H)-酮和4.17mmo1三乙基硅烷在2ml二氯曱烷中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水，用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)7-曱氧基-6，，7，-二氫-5，1^螺「苯并吡喃-4,8，-咪唑并「1,5-&1吡啶1-2(3H)-酮將1.20mmol4-(3-羥基丙基)-4-(lH-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮和1.44mmolN-乙基二異丙基胺在10ml二氯曱烷中的溶液在室溫下與1.20mmol甲磺酰氯滴加混合，反應(yīng)混合物隨后攪拌3小時。借助HPLC觀察到轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯中間體，反應(yīng)混合物傾入10ml水中進(jìn)行提取，水相用二氯甲烷(2x)反提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用^L酸鈉干燥并蒸發(fā)(浴溫30°C)。殘余物溶解在10ml乙腈中，在油浴中加熱沸騰約20小時。將反應(yīng)混合物冷卻，隨后蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。d)4-(3-羥基丙基)-4-(lH-咪唑-4-基)-7-曱氣基苯并吡喃-2-酉同將lmmol4-(l-千基-lH-咪唑-4-基)-4-(3-千氧基丙基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮在15ml甲醇和2ml濃鹽酸中的溶液在100mg10%Pd/C存在下在15。C氬化10小時。反應(yīng)混合物進(jìn)行澄清過濾，蒸發(fā)濾液。粗標(biāo)題化合物用Rf值識別，無需進(jìn)一步純化用于進(jìn)一步反應(yīng)。e)4-(1-卡基-1^[-咪唑-4-基)-4-(3-節(jié)氧基丙基)-7-甲氧基苯并吡喻-2-塑將lmmol4-(1-千基-1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喻-2-酮在5ml四氫呋喃中的溶液加入3mmo13-(苯基甲氧基)丙基溴化鎂[183312-54-l]在5ml四氫呋喃中的溶液中。混合物隨后攪拌l小時，傾入飽和含水氯化銨溶液中，用乙醚(3x)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。f)4-(l-芐基-lH-咪唑-4-基)-7-曱氧基苯并吡喃-2-酉同將lmmol3-(l-千基-lH-咪唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和lmmol3-甲氧基苯酚[150-19-6]的混合物在0。C與0.5ml濃硫酸滴加混合。加入0.25ml磷酰氯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時。將其傾入水和飽和含水碳酸氫鈉溶液的1:l混合物中，用氯仿(3x)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。g)3-n-卡基-lH-咪唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯將lmmol1誦千基陽1H陽咪唑-4-羧酸甲酯[74294-73-8]在5ml甲苯中的溶液與2mmo1氫化鈉(60%油分散液)混合，在2小時內(nèi)滴加2mmo1乙酸乙酯，混合物在7(TC攪拌9小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，粗標(biāo)題化合物用Rf值識別，無需進(jìn)一步純化用于進(jìn)一步反應(yīng)。實施例87，,8，-二氫-6'H-螺n-苯并呋喃-3，5，-喹唑啉l-6-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2和2a所述的方法，用7',8'-二氬-6':-螺[l-苯并呋喃-3，5'-喹唑啉]-6-醇為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)7',8'-二氫-6'H-螺H-苯并呋喃-3,5'-喹唑啉卜6-醇標(biāo)題化合物用類似實施例7b描述的方法，用6-曱氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[l-苯并呋喃-3,5'-喹唑啉]為原料制備，用Rf值識別。b)6-甲氧基-77,8'-二氳-6'H-螺n-苯并呋喃-3,5'-口奎唑啉l將lmmol5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基甲基)-7,8-二氫喹唑啉、0.5mmo1偶氮異丁腈(AIBN)和1.5mmo1三丁基錫氫化物在50ml苯中的溶液加熱回流1-2小時。溶液與1MNaOH混合，在室溫下劇烈攪拌1小時，相分離，有機(jī)相用1M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌、用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)5-(2-溴-5-甲氣基苯氧基曱基)-7，8-二氫p奎唑啉將lOmmol5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基曱基)-5，6，7,8-四氫-口奎唑啉-5-醇和20mmol磷酰氯在20ml吡咬中的溶液回流加熱0.5-1小時?；旌衔飪A在水上，用叔丁基甲基醚提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。d)5-(2-溴-5-甲氣基苯氧基曱基)-5,6,7,8-四氬p查唑啉-5-醇將lOmmol7',8，-二氪-6'H-螺[環(huán)氧乙烷-2,5，-奮哇啉]和15mmo12-淡-5-曱氧基苯酚[63604-94-4]在30ml2-丙醇中的溶液與20mmo1細(xì)粉碳酸鉀混合?；旌衔锘亓骷訜?2-18小時，冷卻和用Hyflo過濾。蒸發(fā)濾液，用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。e)7，,8，-二氫-6，H-螺f環(huán)氧乙烷-2,5，-喹唑啉l在氬氣下將用戊烷洗滌的氬化鈉(22mmol)與20ml二曱基亞砜混合，混合物在6(TC加熱1小時，用5ml四氫呋喃稀釋?；旌衔锢鋮s到0。C，在(TC下加入在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的21mmo1三甲基硤化锍溶液，混合物攪拌10分鐘。加入20mmo17,8-二氫-6H-p套哇啉-5-酮在5mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，反應(yīng)混合物在20-60。C攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入冷鹽水中，用叔丁基甲基醚提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(Sl0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。如下化合物用類似實施例8描述的方法制備106，,7'-二氫-5，H-螺「l-苯并^^喃-3，8，-咪唑并「l,5-al吡咬l-6-腈原料為6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酉同[426219-51-4]。合成6，，7，-二氫-5，H-螺[l-苯并呋喃-3,8'-咪唑并[l,5-a]吡啶]-6-腈可選才奪方法。6'，7'-二氫-5，H-螺n-苯并咬喃-3,8，-咪唑并『l,5-al吡咬l-6-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2、2a和2b描述的方法，用6-甲氧基-6',7，-二氫-5，H-螺[l-苯并呋喃-3,8'-咪唑并[l,5-a]吡啶]為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)6-曱氧基-6',7，-二氫-5'H-螺「l-苯并呔喃-3,8'-咪唑并n,5-al吡咬l將1.9mmo16-甲氧基-r,6，,7,，8a，-四氫-5，H-螺[l-苯并呋喃-3,8'-咪唑并[l,5-a]吡咬]和3g二氧化錳在50ml曱苯中的混合物回流加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用Hyflo過濾除去固體，蒸發(fā)濾液。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。b)6-甲氧基-r,6，,7，，8a，-四氫-5'H-螺n-苯并呋喃-3,8'-咪唑并「l，5-al將31mmo1l-(6-甲氧基螺[l-苯并呋喃-3,3，-哌啶]-2，-基)甲胺和31mmo1N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在50ml二氯甲烷中的溶液回流加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)。粗標(biāo)題化合物用Rf值識別，無需進(jìn)一步純化，用于進(jìn)一步反應(yīng)。c)l-(6-甲氣基螺n-苯并呋喃-3,3'-哌啶卜2'-基)甲胺將lmmol1，-,基-6-曱氧基螺[1-苯并呋喃-3，3，-哌啶]-2'-腈和50mg雷內(nèi)鎳(通過用水洗至pH7和用乙醇洗滌活化)在5ml乙醇中的混合物在500psi氫氣中氫化12小時。反應(yīng)混合物用Hyflo過濾，濾液蒸發(fā)。用快速色語法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。d)r-芳基-6-曱氧基螺「l-笨并呋喃-3,37-哌啶1-2'-腈在(TC，8mmo1氳化鋰鋁(1M己烷溶液)在40ml四氬呔喃中的溶液用0.39ml乙酸乙酯處理，在0。C攪拌2小時。向溶液中加入lmmoll，-芐基-6-曱氧基-2，H-螺[l-苯并呋喃-3,3，-哌啶]-2'-酮在12.5ml四氫呋喃中的溶液，反應(yīng)混合物在0。C攪拌45分鐘。連續(xù)加入30ml乙酸和6mmo14.5M含水氰化鉀，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用1M碳酸氫鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯-四氫呋喃的1:1混合物(3x)提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。e)r-芐基-6-甲氣基-2'H-螺「l-笨并呋喃-3,3'-哌啶l-2'-酮將lmmol1，-千基-6-羥基-2'H-螺[1-苯并呋喃-3,3，-哌啶]-2'-酮和1.4mmo1碳酸鉀在7ml丙酮中的懸浮液用1.1mmol硫酸二甲酯滴加處理。反應(yīng)混合物回流加熱8小時，隨后冷卻到室溫?；旌衔镉靡颐押?MNaOH稀釋，分離相，有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。f)r-芐基-6-羥基-2'H-螺n-笨并呋喃-3,3'-哌啶l-2'-酉同lmmol1-千基-3-(2,4-二羥基-苯基)-3-羥基甲基-。底。定-2_酮在3ml笨中的溶液用1.2mmol三丁基膦處理，冷卻到0。C,加入1.2mmo1l,l，-偶氮-二(N,N-二甲基甲酰胺)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，加入己烷。過濾混合物，濾液蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。g)l-芐基-3-(2,4-二羥基-苯基)-3-羥基甲基-哌啶-2-酉同標(biāo)題化合物用類似于實施例2b描述的方法，以l-千基-3-(2,4-二甲氧基-苯基)-3-羥基曱基-哌啶-2-酮為原料制備，用Rf值識別。h)1-節(jié)基-3-(2,4-二甲氧基-苯基)-3-羥基甲基-哌咬-2-酮lmmoll-千基-3-(2,4-二曱氧基-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸曱酯在10ml甲醇中的溶液用2mmol硼氫化鈉處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后用飽和含水氯化銨溶液停止。蒸發(fā)曱醇，殘余物用乙酸乙酯(3X)提取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。i)1-芐基-3-(2,4-二曱氣基-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯將1-千基-3-(2,4-二曱氧基-笨基)-吡咬-2-酮[597553-90-7]在20ml四氫呋喃中的溶液冷卻到刁0。C，滴加1.2mmo1二異丙基酰胺鋰在5ml四氫呋喃中的溶液處理。混合物在-701:攪拌15分鐘，在-70。C加入1.2mmo1氯甲酸曱酯在5ml四氫呋喃中的溶液，使反應(yīng)混合物在7小時內(nèi)達(dá)到室溫。反應(yīng)混合物用水停止，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。實施例92，-氣代-2，,3，,6，7-四氫-rH,5H-螺「咪唑并n，5-al吡啶-8,4，-喹啉l-7，-膛標(biāo)題化合物用類似于2、2a和2b描述的方法，用7'-甲氧基-6,7-二氫-l'H,5H-螺[咪唑并[l，5-a]吡啶-8,4'-喹啉]-2，(3，H)-酮為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)7'-甲氧基-6,7-二氳-rH,5H-螺「咪唑并「1,5-31吡咬-8,4:奎啉1-將lmmol(702)(實施例7c)和2.8g無水乙酸銨的混合物在密閉管中在190。C加熱9小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水消化。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。合成2，-氧代-2，,3',6,7-四氫-rH,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8，4，-喹啉]-7，-腈的可選擇方法。2，-氧代-2，,3，,6，7-四氫-rH,5H-螺f咪唑并fl,5-al吡咬-8,4,-p奎啉l-7，-將3'-氧代-2，，3，,7，8-四氫-6H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,r-茚]-5，-腈(實施例6)在6ml乙腈中的溶液在室溫下與3mmo1O-三甲基苯磺酰基胲混合，混合物隨后攪拌24小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。實施例112，-氣代-r,2，,6,7-四氫-5H-螺f咪唑并『l,5-al吡啶-8，3，-吲咮l-6'-腈lmmol6，-氰基-2，-氧代-6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,3，-吲咮]-r(2，H)-羧酸曱酯在14ml二甲基亞砜和1.4ml水中的溶液用1.14mmo1氰化鈉處理，加熱到160。C2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。原料制備如下a)6，-氰基-2，-氣代-6,7-二氫-5H-螺『咪唑并n,5-al吡啶-8，3，-吲哚l-r(2'H)-羧酸曱酯標(biāo)題化合物用類似于實施例2、2a和2b描述的方法，用6'-曱氧基-2，-氧代-6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,3，-吲哚]-l，(2，H)-羧酸甲酯為原料制備，用Rf值識別。b)6，-曱氣基-2，-氣代-6,7-二氫-5H-螺f咪唑并「l，5-al吡啶-8,3，-吲哚卜r(2'H)-羧酸甲酯將6，-甲氧基-6,7-二氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,3，-口引哚]-l，(2,H)曙酮在5mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液用1.2mmo1氬化鈉(60%油分散液)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后加入1.2mmo1氯曱酸曱酯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，用水稀釋，用叔丁基曱基醚(3X)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)6，-曱氧基-6,7-二氬-5H-螺「咪唑并n,5-al吡口定-8，3'-p引哚卜2，(THyM將1.9mmo16，-甲氧基-1,6,7,8&-四氫-5!1-螺[咪唑并[1,54]吡。定-8,3'-口引咮]-2'(l，H)-酮和二氧化錳在50ml曱苯中的混合物回流加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用Hyflo過濾除去固體，濾液蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。2，(TH)-酉同將31mmo12'-(氨基甲基)-6-曱氧基螺[吲哚-3,3，-哌啶]-2(lH)-酮和31mmo1N,N-二甲基甲酰胺二曱基縮醛在50ml二氯甲烷中的溶液回流加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)，用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。e)2'-(氨基曱基)-6-曱氧基螺r口引哚-3,3'-哌啶l-2(lH)-酉同將lmmol2'-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1'&螺[吲哚-3,3'-哌啶]-l，l，(2H)-二羧酸二分又丁基酯溶解在2ml二氯甲烷中，溶液用2ml三氟乙酸處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至不再觀察到原料，隨后傾入飽和含水碳酸氫鈉溶液中。分離相，水相用二氯甲烷(3X)提取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。f)2'-(氨基甲基)-6-甲氣基-2-氣代-rH-螺p引哚-3,3'-哌啶l-l，1'(2H)-二羧酸二叔丁基酯將lmmol2'-(疊氮曱基)-6-甲氧基-2-氧代-rH-螺[吲哚-3,3'-哌啶]-1,r(2H)-二羧酸二叔丁基酯溶解在5ml四氫呋喃中，溶液用1.5mmo1三苯基膦和幾滴25%氫氧化銨溶液處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，隨后蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘佘物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。g)27-(疊氮曱基)-6-甲氧基-2-氣代-1^-螺「口引哚-3,3'-哌啶1-1,17(2印-二羧酸二叔丁基酯將lOmmol6-曱氧基-2'-{[(曱基磺?；?氧基]甲基}-2-氧代-l，H-螺[吲哚-3,3，-哌啶]-l,r(2H)-二羧酸二叔丁基酯溶解在20mlN,N-二甲基曱酰胺中，用15mmo1疊氮化鈉處理。反應(yīng)混合物加熱到60°C5小時，隨后傾入水中，用叔丁基曱基醚提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。h)6-甲氧基-2'-U(曱基磺?；?氧基l曱基卜2-氣代-rH-螺「p引哚-3,3'-哌啶l-l,r(2HV二羧酸二叔丁基酯將lOmmol2'-(羥基曱基)-6-甲氧基-2-氧代-1^-螺[口引哚-3,3，-哌啶]-1，l'(2H)-二羧酸二叔丁基酯在30ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0°C,用15mmol三乙胺，隨后用llmmol甲磺酰氯處理。反應(yīng)混合物在0。C攪拌l小時，隨后在室溫下攪拌l小時。將反應(yīng)混合物傾入含水飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷(3X)提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。i)2'-(羥基曱基)-6-曱氣基-2-氧代-rH-螺「口引哚-3,3'-哌啶卜l，r(2HV二羧酸二叔丁基酯lmmol2'-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-曱氧基-2-氧代-1^-螺[吲哚-3,3，-哌啶]-1,1，(2印-二羧酸二叔丁基酯在5ml四氫呋喃中的溶液用l.5mmol四丁基氟化銨(1M四氫p夫喃溶液)處理，溶液在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用叔丁基曱基醚(3X)提取，合成的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Sl0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。J)2'-("叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氣基)甲基)-6-甲氣基-2-氣代-rH-螺p引哚-3，3，-哌啶l-l，r(2H)-二羧酸二叔丁基酯lmmol2'-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-甲氧基-2-氧代螺[p引哚-3，3，-哌啶]-l(2H)-羧酸叔丁基酯在5ml乙腈中的溶液用2.2mmo1N,N-二甲基氨基吡梵和2.2mmo1二叔丁基焦碳酸酯處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，隨后傾入水中，用叔丁基曱基醚(3X)提取。合成的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。k)2'-m叔丁基(二曱基)曱硅烷基l氣基l曱基)-6-曱氧基-2-氧代螺「吲哚-3,37-哌啶l-l(2H)-羧酸叔丁基酯lmol3-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-l,3-二氫-。引咮-2-酮在5ml乙醇中的溶液用5mmo1乙酸鈉鹽酸鹽和5mmol(叔丁基-二曱基曱硅烷氧基)-乙醛[102191-92-4]處理，在60。C攪拌3小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，用含水飽和碳酸鉀溶液和乙醚處理。相分離，水相用乙醚(2X)才是取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。1)3-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-l,3-二氳-°引哚-2-酮鹽酸鹽將在6.5ml二甲基亞砜中的30mmo13-(6-曱氧基-lH-口引哚-3-基)-丙胺[105338-78-l]冷卻到0°C,滴力口3.8ml濃鹽酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，隨后用50ml稀釋。混合物攪拌l小時，隨后冷卻到4。C幾小時。過濾出結(jié)晶，用乙醇和乙醚洗滌并干燥。標(biāo)題化合物用Rf值識別。實施例122，-氣代-2，,3，,5,6-四氳-rH-螺「環(huán)戊烷并「cl吡啶-7,4，-喹啉l-7'-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例2和2a描述的方法，用7'-羥基-5,6-二氫-l，H-螺[環(huán)戊烷并[c]吡啶-7，4，-喹啉]-2，(3，H)-酮為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下a)7，-羥基-5,6-二氫-rH-螺「環(huán)戊烷并[cl吡咬-7，4，-壹啉l-2'(3，H)-酮標(biāo)題化合物用類似于實施例2b描述的方法，用7'-羥基-5,6-二氫-l'H-螺[環(huán)戊烷并[c]吡啶-7,4，-喹啉]-2'(3，H)-酮和/或7，-曱氧基-5，6-二氫-rH-螺[環(huán)戊烷并[c]吡啶-7,4，-喹啉]-2，(3，H)-酮為原料制備，用Rf值識別。b)7，-曱氧基-5,6-二氬-rH-螺『環(huán)戊烷并『cl吡啶-7,4，-喹啉l-2WH)-酮和/或7，-羥基-5,6-二氫-rH-螺「環(huán)戊烷并「cl吡咬-7,4，-p奎啉l-2，(3，H)-酮將5mmo12-(7-羥基-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺加入聚乙烯容器中，與50mlHF混合。將容器密封，反應(yīng)溶液在室溫下靜置16小時。用氬氣流除去過量HF,殘余物溶解在乙醚中。溶液仔細(xì)地用飽和含水碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉千燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)2-(7-羥基-6，7-二氫-5H-m吡啶-7-基)-N-(3-甲氣基苯基)乙酰胺將50mmolN-(3-甲氧基苯基)乙酰胺[588-16-9]在200ml四氳呋喃中的溶液冷卻到-40。C,在-40。C—30。C滴力口llOmmol丁基鋰(1.6M己烷溶液)，反應(yīng)混合物隨后在0。C攪拌1小時。將反應(yīng)混合物再次冷卻到-40。C,在該溫度下滴加50mmo15,6陽二氫[2]吡咬-7-酉同[51907-18-7]在50ml四氳呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在0。C攪拌2-4小時，隨后傾入飽和含水氯化銨溶液?；旌衔镉檬宥』鶗趸烟崛。喜⒌挠袡C(jī)提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。實施例133，-氧代-2，,3，,6,7-四氫-5H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-8,l，-異。引咮l-5，-腈將lmmol5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸叔丁基酯在6ml曱醇中的溶液用6ml4M鹽酸二烷溶液處理，在室溫下攪拌6小時。蒸發(fā)水合物，殘余物溶解在20ml二氯甲烷中，在室溫下加入5.0mmo1三乙胺和l.Ommol膦酸環(huán)酐[68957-94-8](50%乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。原料制備如下a)5-氰基-2-「8-(2-曱基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5，6,7,8-四氫-咪唑并「1,5-al吡啶-8-基l-苯曱酸叔丁基酯在氬氣氣氛下在干燥的燒并瓦中加入在四氫吹喃溶液中的1.05mmol異丙基4美氯化物-氯化4里(才艮據(jù)A.Kmsovskiy和P.Knochel;AngewandteChemieInternationalEdition2004,43,3333-3336，由鎂、無水氯化鋰和異丙基氯在THF中制備)。將溶液冷卻到-15。C,一次加入lmmol5-氰基-2-碘-苯曱酸叔丁基酯。反應(yīng)混合物在-l(TC攪拌15分鐘，隨后加入0.02ml氰化亞銅(I)-2氯化鋰溶液(1.0M四氪吹喃溶液)以及l(fā).lmmol2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-(8E)-亞基]-酰胺。反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時，加入含水飽和氯化銨溶液停止，用乙醚(3x)提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。b)2-曱基-丙烷-2-亞磺酸「6,7-二氫-5H-咪唑并「l,5-al吡啶-(8E)-亞基l-酰胺將lmmol6,7-二氳-5H-咪唑并[l,5-a]吡梵-8-酮[426219-51-4]和1.2mmo12-曱基-丙烷-2-亞磺酸酰胺的混合物用0.35ml四異丙醇鈦滴加處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌36小時，隨后傾入5ml鹽水和10ml乙酸乙酯中，劇烈攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用Hyflo過濾，濾液蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)5-氰基-2-碘-苯甲酸叔丁基酯將8.9mmo15-氰基-2-硪-苯曱酸[219841-92-6]與6ml磺酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺回流加熱直至所有固體并沒有進(jìn)一步的氣體逸出。將溶液冷卻到室溫，蒸發(fā)至干。在0。C和氬氣氣氛下，殘余物用在5ml氯仿中的32mmo1無水^又丁醇和49mmo1無水吡卩定處理。在加完后，混合物回流過夜，冷卻和蒸發(fā)至干。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。實施例143，-氧代-3，,4，,6,7-四氬-2，H，5H-螺「咪唑并H,5-al吡啶-8,r-異喹啉卜6，-腈標(biāo)題化合物用類似于實施例12中描述的方法，用{5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-基]-苯基卜乙酸為原料制備，用Rf值識別。原料制備如下al){5-氰基-2-「8-(2-曱基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7，8-四氳-咪唑并H，5-al吡。定-8-基l-苯基卜乙酸將lmmol5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7,8-四氬-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸在10ml二氯曱烷中的溶液用2mmo1草酰氯處理。反應(yīng)在室溫下攪拌45分鐘，隨后加入N,N-二甲基甲酰胺(l滴)。攪拌15分鐘后，將溶液冷卻到室溫，蒸發(fā)至千。殘余物溶解在10ml無水二氯甲烷中，蒸發(fā)。殘余物溶解在無水四氫呋喃中，冷卻到0°C,溶液用重氮甲烷在乙醚中的溶液(1.5%)處理，在0。C攪拌3小時，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用叔丁基甲基醚稀釋，有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物避光條件下溶解在10ml四氫吹喃，溶液冷卻到-15匸，用三氟乙酸銀(0.22M三乙胺溶液)分嵊處理直至達(dá)到完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在0.1MNaOH中，水相用4又丁基甲基醚洗滌，隨后用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(1X)和叔丁基曱基醚(2X)提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。bl)5-氰基-2-「8-(2-曱基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7,8-四氪-咪唑并ri,5-al吡啶-8-基l-苯曱酸將2mmo15-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-笨甲酸叔丁基酯(實施例13a)在50ml二氯曱烷中的攪拌溶液冷卻到-10。C,緩慢加入8mmo1四氯化鈦，使溫度上升到0。C。在攪拌2小時后，加入冰冷的2M鹽酸溶液，分離出有機(jī)相，用2M鹽酸(3X)、鹽水(2X)洗滌，減壓濃縮。用快速色語法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。合成3，-氧代-3，,4，,6,7-四氫-2，H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,r-異口查啉]-6'-腈的可選擇的方法。3'-氧代-3，，4，,6,7-四氫-2^,511-螺「咪唑并「1,5-&1吡咬-8,1，-異。查啉1-6'-腈將lmmol3-氰基曱基-4-(8-羥基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-基)-芐腈在Or加入3ml曱磺酸溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時，隨后用冰水停止。水相用二氯甲烷(3X)提取，合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。原料制備如下a2)3-氰基曱基-4-(8-羥基-5，6,7,8-四氫-咪唑并n,5-al吡啶-8-基)-芐在Ar氣氛下，在干燥的燒并瓦中加入在四氳呋喃溶液中的l.OSmmol異丙基4美氯化物-氯化鋰(4艮據(jù)A.Krasovskiy和P.Knochel;AngewandteChemieInternationalEdition2004,43,3333-3336，由鎂、無水氯化鋰和異丙基氯在THF中制備)。將溶液冷卻到-15X:，一次加入lmmol3-氰基-4-碘-千腈。反應(yīng)混合物在-10。C攪拌15分鐘，隨后加入0.02ml氰化亞銅(I)-2氯化鋰溶液(1.0M四氫吹喃溶液)以及l(fā).lmmol6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。反應(yīng)混合物在0'C攪拌1小時，加入含水飽和氯化銨溶液停止，用乙醚(3x)提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。b2)3-氰基甲基-4-碘-芐腈將在5ml水中的2mmo1亞硝酸鈉在0。C在10分鐘內(nèi)滴加入2mmo14-氨基-3-氰基甲基-千腈在6ml水和3ml濃鹽酸的攪拌溶液中。在5'C15分鐘后，迅速加入在6ml水中的3.9mmoU爽化鉀溶液，將混合物溫?zé)岬绞覝?。加?0%含水硫代硫酸鈉，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(Si0260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。c)4-氨泉-3-氰基甲基-芐腈將2mmo1(2-氨基-5-溴-苯基)-乙腈[882855-95-0]和4mmo1氰化亞銅(I)在2mlN-曱基吡咯烷酮中在200。C加熱4小時。在冷卻到室溫后，溶液用水稀釋，用乙酸乙酯(3X)提取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。實施例152，-曱基-3，-氣代-2，,3，,6,7-四氫-5H-螺「咪唑并「l,5-al吡咬-8,l，-異口引哚1-57-腈將lmmol3，-氧代-2，，3，,6,7-四氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,l，-異吲哚]-5'-腈(實施例13)在5mlN，N-二甲基曱酰胺中的溶液用1.2mmo1氫化鈉(60%油分散液)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后加入1.2mmol甲基碘。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，用水稀釋，用異丁基曱基醚(3X)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。如下化合物用類似于實施例15所述的方法制備162，-曱基-3，-氧代-3，,4，，6,7-四氳-2，H,5H-螺「咪唑并「l,5-al吡啶-8,r-異喹啉i-6'-腈實施例172，，3，,6,7-四氳-5H-螺「咪唑并n，5-al吡咬-8,l，-異口引咮l-5，-腈向l.Ommol3，-氧代-2，,3，,6,7-四氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8，l，-異口查啉]-5，-腈(實施例13)在10ml四氫呋喃中的溶液中加入3.0mmol硼烷-四氫吹喃復(fù)合物(1M四氫吹喃溶液)的溶液。反應(yīng)混合物在50。C攪拌過夜，隨后冷卻到室溫，仔細(xì)地用10ml甲醇停止。在氣體逸出停止后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用快速色語法(SiO260F)由殘余物得到標(biāo)題化合物，用Rf值識別。如下化合物用類似于實施例17中描述的方法制備183，,4，，6,7-四氫-2，H,5H-螺「咪唑并「1，5-al吡梵-8,l，-異p套啉卜6，陽腈以3，-氧代-3',4',6,7-四氫-2'H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8，r-異喹啉]-6'-腈(實施例14)為原料。5，-腈用2，-甲基-3，-氧代-2，,3，,6,7-四氫-5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8，1，-異吲哚]-5'-腈(實施例15)為原料。202，-曱基-3，,4，,6，7-四氳-2，H,5H-螺「咪唑并「l,5-al吡咬-8,l，-異口奎啉l-6'-腈用2，畫甲基-3，-氧代-3，,4，,6,7-四氳-2，H,5H-螺[咪唑并[l,5-a]吡啶-8,^-異喹啉]-6'-腈(實施例16)為原料。權(quán)利要求1.如下通式的化合物id="icf0001"file="S2006800183966C00011.gif"wi="42"he="43"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A是芳基或雜環(huán)基；U是-C(R3)(R4)-、-O-、-S(O)m-、-N(R5)-或鍵；V是-C(R3)(R4)-或a)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-，則V是-O-、-S(O)m-或-N(R5)-，b)如果U是-S(O)m-，則V是-N(R5)-，或c)如果U是-N(R5)-，則V是-S(O)m-；W是-C(R3)(R4)-或a)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-和V是-C(R3)(R4)-，則W是-O-、-S(O)m-或-N(R5)-，b)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-和V是-S(O)m-，則W是-N(R5)-，c)如果U是鍵或-C(R3)(R4)-和V是-N(R5)-，則W是-S(O)m-，或d)如果U是-N(R5)-和V是-C(O)-，則W是-N(R5)-；X是C或，如果Z是鍵，則是N；Y是C或，如果Z是C，則是N；Z是C或鍵；包含Y的環(huán)是最大限度不飽和的；R是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C0-C4-烷基、鹵素、三C1-C4-烷基甲硅烷基、氘或三氟甲基；R1是C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、單-或二-C1-C8-烷基氨基、C0-C8烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲?；?、單-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、鹵素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、雜環(huán)基或芳基，該基團(tuán)可被1-4個C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、鹵素、氰基、氧代、三氟甲基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲?；?、單-和二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C0-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2a)彼此獨立地是H、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、單-或二-C1-C8-烷基氨基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、單-或二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、鹵素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、雜環(huán)基或芳基，該基團(tuán)可被1-4個C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、鹵素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲?；?和二-C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C0-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；或b)與R1一起是稠合5-6元雜環(huán)；R3是H或C1-C8-烷基；R4a)是H或C1-C8-烷基；或b)與R3一起是氧代；R5是H、C1-C8-烷基或C0-C8-烷基羰基；m是0、1或2的數(shù)值；n是0、1或2的數(shù)值；p是1、2或3的數(shù)值；和其鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽。2.權(quán)利要求l的化合物，其特征在于其符合如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>取代基A、R、R1、R2、U、V、W和p的定義如權(quán)利要求1的式(I)化合物所述，在標(biāo)記的不對稱碳原子上具有特定構(gòu)型。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是H或氘。4.權(quán)利要求1-3的任何之一的化合物，其中R^是d-C8-烷基、Co-CV烷基羰基、卣素、氰基、氧代、三氟曱基、三氟曱氧基、QrC8-烷基羰基氨基、Co-C8-烷基羰基-C廣C8-烷基氨基、氨基甲?；?和二-d-C8-烷基氨基羰基、羧基-C。-Cr烷基、CrQr烷氧基、CrCV烷氧基羰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選甲酰基、乙酰基、氰基或未取代的或單取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或嚅唑基；5.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物，其中R"是^皮此獨立地H、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基或C廣CV烷基，更優(yōu)選H、鹵素、氰基或d-CV烷基。6.權(quán)利要求l的化合物，其中n是O或l的數(shù)值。7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是H或氛；W是曱?；⒁阴；?、面素、氰基或未取代的或單取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或嗜唑基；和W是彼此獨立地H、卣素、氰基或d-CV烷基。8.權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產(chǎn)藥物中的用途。9.權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療全部或部分由高i^甾酮引起的病理學(xué)癥狀的人藥中的用途。10.權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療全部或部分由過量皮質(zhì)醇釋放引起的病理學(xué)癥狀的人藥中的用途。11.預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療全部或部分由高醛甾酮引起的病理學(xué)癥狀的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。12.預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療全部或部分由過量皮質(zhì)醇釋放引起的病理學(xué)癥狀的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。13.藥物產(chǎn)品，其含有權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物和常規(guī)賦形劑。14.以由單個組分組成的產(chǎn)品或成套工具形式的藥物組合，其含有a)權(quán)利要求1-7的任何之一的通式(I)的化合物和b)至少一種藥物形式，其活性成分具有降血壓、影響肌肉收縮、代謝或降脂效果。全文摘要本發(fā)明涉及新的通式(I)雜環(huán)化合物，其中A、R、R¹、R²、U、V、W、X、Y、Z、n和p具有說明書詳細(xì)說明的定義、制備它們的方法和這些化合物作為藥物，尤其是作為醛甾酮合成酶抑制劑的用途。文檔編號C07D491/20GK101184760SQ200680018396公開日2008年5月21日申請日期2006年5月30日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者A·斯托賈諾維克,C·舒馬徹,C·馬蒂,M·奎姆巴克,N·喬特蘭德,P·赫羅爾德,R·馬,V·欣克申請人:斯皮德爾實驗股份公司