專利名稱：：麥角靈衍生物和其作為趨化因子受體配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及麥角靈衍生物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。更具體來(lái)講，本發(fā)明提供游離形式或鹽形式的式I化合物，R和R2各自獨(dú)立地為H、任選被R1Q和/或Ru取代的苯基或苯基-C"烷基、任選被Rn)和/或Ru取代的雜芳基或雜芳基-Cw烷基、任逸被Rk)和/或Ru取代的雜芳基N-氧化物、任選被Rw取代的d-Cs烷基、任選被Rh)取代的CrC8烯基、任逸被Rk)取代的C2-q炔基、任選被R^取代的C3-C8環(huán)烷基或任選被R1()取代的C4-C8環(huán)烯基；或者R和R2同與其連接的氮原子一起形成任選被Rk)取代的3-8元環(huán)，所述環(huán)除了含有上述氮原子外，還至多含有2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中Rk)代表獨(dú)立地逸自以下基困的1至4個(gè)取代基q-q烷基、Q-C6羥基烷基、C廣C6烷氧基烷基、C廣C6面代烷基、Q-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、QrC6環(huán)烯基、CrC6炔基、苯基、雜芳基、雜芳基N-氧化物、F、Cl、Br、I、OH、OR9、OCOR9、OCOOR9、OCONHR9、OCONR9R9、OS02R9、COR"COOH、COOR9、CONH2、CONHR9、CONR9R9、CF3、CHF2、CH2F、Cw烷基NH2、d-4烷基NHR9、d4烷基NR9R9、CN、其中，N02、NH2、NHR9、NR9R9、NHCOR9、NR9COR9、NHCONHR"NHCONH2、NR9CONHR9、NR9CONR9R9、NHCOOR9、NR9COOR"NHS02R9、N(S02R9)2、NR9S02R9、SR9、SOR9、S02R9、S02NH2、S02NHR9、S02NR9R9;或者1110為連接于苯基或雜芳基的碳原子上的=0，或者，如果s原子存在的話，Rn)可為連接于雜芳基的相同S原子的一個(gè)或兩個(gè)-O;Ru代表兩個(gè)相鄰的取代基，其形成4-7元非芳香環(huán)，所述非芳香環(huán)任選包含至多兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；每個(gè)R9獨(dú)立地為d-Q烷基、羥基-d-Ce烷基、Cs-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、CrC6炔基、苯基、芐基、雜芳基、-CHr雜芳基或CF3;或者兩個(gè)R9和與其相連的N原子一起形成任選被R^取代的4-8元環(huán)，所述環(huán)除含有N原子外，還至多含有2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R3是H、OR、CH^R2、(CHJwNRA、CHrCHrORi、CH2畫CO-跳R2或CO-CHAR!;R4是F、Cl、Br、I、OR"NI^R2或者具有R的給定含義之一；并且Rs具有R的給定含義之一。任何烷基、烯基或炔基可為線性的或分支的。雜芳基意指含有單、雙或三環(huán)體系的芳香環(huán)體系，其含有至多4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嗜、唑基、異嚅唑基、嚅二峻基、逸二唑基、三唑基、四唑基、吡t基、峻漆基、嘧梵基、吡漆基、三漆基、四漆基、p引哚基、苯并綣喻基(benzothiophenyl)、苯并吹喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并巧惑唑基、壹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或1，5-二氮雜萘基。優(yōu)選的由Ru所代表的4-7元非芳香環(huán)是任選包含1或2個(gè)氧原子的5或6元非芳香環(huán)，并包括例如與2個(gè)相鄰碳原子相連的-0-CHrO-或-0-CH2-CH2-0-。當(dāng)Rp&和/或R3包含任選取代的M基團(tuán)或可以形成加成鹽的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，式I化合物可以游離形式或鹽形式存在，所述鹽形式例如為與如有才幾或無(wú)^L酸(例如鹽酸、乙酸)的加成鹽。當(dāng)式I化合物分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，例如當(dāng)哌啶環(huán)被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括各種旋光異構(gòu)體和外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。在式I化合物中，獨(dú)立的或在任何亞組合中的以下含義是優(yōu)選的1.&和Rz各自獨(dú)立地為H、任選被Rn)取代的苯基、任選被Rw取代的雜芳基、任選被R^取代的雜芳基N-氧化物、任逸被Rkj取代的CrC6烷基、任選被R^取代的CrC6烯基，任逸被Rk)取代的CVC6炔基、任選被Rio取代的CrC8環(huán)烷基或任選被Rw取代的CrCs環(huán)烯基；2.A和R2同與其連接的氮原子一起形成任選被！^。取代的3-6元環(huán)，所述環(huán)除含有上述氮原子外，還含有至多l(xiāng)個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。優(yōu)選，該任選被Rn)取代的3-6元環(huán)僅包含一個(gè)N原子或兩個(gè)N原子或一個(gè)N原子和一個(gè)O原子；更優(yōu)選地，其為非芳香性的。實(shí)例為例如由任選被R1Q取代的以下化合物衍生得到的環(huán)，所述化合物為氮雜環(huán)丁烷、p比咯啉、吡咯烷、哌咬、艱噢、酮基哌、秦(keto-piperazine)、噢"秦、噢嚷國(guó)二氧化物、四氫吡咬、哌啶酮、嗎啉代或氮雜萆。優(yōu)選地，此環(huán)^皮一個(gè)或兩個(gè)OH、CM烷基、Cw烷氧基、CO-d-4烷基或氨基甲?；〈?.R^代表獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的1到3個(gè)取代基，所述基團(tuán)為C廠C3烷基、d-C3羥基烷基、d-C6烷氧基烷基、d-C3卣代烷基、苯基、雜芳基、F、Cl、OH;4.R3是H、OR"CH2國(guó)CH2國(guó),R2、-CHrCHrOI^、CH2-C(0)-NI^R2;5.R(是F、Cl、Br、I、-OR"NR^2或具有R！的給定含義之一；6.Rs具有Ri的給定含義之一。本發(fā)明還包括制備式I化合物的方法，所述方法包括a)為制備其中R3和R4各自為H的式I化合物，將式II化合物其中！^和R2定義同上，與脲形成劑(ureaformingagent)反應(yīng)；或b)為制備其中R3和R4各自為H的式I化合物，將式III化合物或其官能衍生物酰胺化其中Rs如上定義；或c)為制備其中R3和R4各自均不為H的式I化合物，將其中R3和R4各自為H的式I化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化；并且，需要時(shí)，將以游離形式獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽形式，或?qū)⒁喳}形式獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的游離形式。上述方法步驟a)中所用的脲形成劑例如可為光氣、三光氣或曱酸三氯甲酯，隨后加入胺。當(dāng)式II化合物與異氰酸酯反應(yīng)時(shí)，也可形成脲。上述方法步驟b)中的酰胺化可通過(guò)下面方法方便地進(jìn)行形成活化的羰基官能衍生物(例如酰氯、混合酸酐或?qū)ΨQ酸酐)，隨后與胺反應(yīng)；或直接使例如甲酯與胺在加熱或微波輻射條件下反應(yīng)。用作起始原料的式II化合物可按以下方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Ri和R2定義同上。用作起始原料的式III化合物可按以下方法制備:其中Rs定義同上且P為保護(hù)基團(tuán)，例如曱基、乙基、叔丁基、三苯甲基、節(jié)基、芴基、三甲基硅烷基乙基或烯丙基酯。可才艮據(jù)本領(lǐng)域^知的方法或下文7>開的方法進(jìn)行上述反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)酸或堿水解、氟化物處理或氬化脫除保護(hù)基團(tuán)P。在未對(duì)起始產(chǎn)物的制備進(jìn)行特別說(shuō)明的情況下，所述化合物是已知的或可用與本領(lǐng)域已知的或此后描述的方法類似的方法進(jìn)行制備。以下實(shí)施例為舉例說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例1(6aR，9R)-6，6a，8，9-四氫-4H-P引哚并[4,3-fg奮啉-7，9-二甲酸9-二乙基酰胺7畫苯基酰胺將在丙酮(5ml)中的(6aR,9R)-4,6,6a，7,8，9-六氫-吲咪并[4，3-fg奮啉-9-甲酸二乙基酰胺的曱磺酸酯(122mg，0.30mmol)和異氰酸苯酯(36mg,0.30mmol)的混合物在25'C攪拌3小時(shí)。除去溶劑，將所得殘留物用快速色譜(Si02，環(huán)己烷/叔丁基曱基醚1:0—2:3)處理，得到標(biāo)題化合物。MS/ES:429[M+H十根據(jù)相似的方法制備下式的化合物「其中Rs具有表l中給出的含義。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例13(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8,9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-曱酸苯基酰胺步驟1:(6aR，9R)-7-氰基-4，6，6a,7，8，9-六氫-丐l哚并[4,3-fg]壹啉-9-曱酸甲酯向盛有麥角酸甲酯(l.Og，3.54mmol)的無(wú)水二氯曱烷(50ml)溶液的50ml圓底燒瓶中緩慢地加入溴化氰(2.02g，19.11mmol),將所得的黑色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，此時(shí)使用10%曱醇/二氯甲烷的TLC表明起始原料部分轉(zhuǎn)化，得到兩種展開速度快(fast-running)的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物攪拌一個(gè)周末，TLC監(jiān)測(cè)顯示沒有變化。然后在50。C將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后用酒石酸溶液和二氯曱烷萃取。將水相用二氯甲烷(100ml)再次萃取，用鹽7JC(200ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾，真空下濃縮，得到深褐色(焦油色)的油。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40，90g柱)，使用40%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化，將以淺黃色固體分離得到的展開速度快的產(chǎn)物分離。將該產(chǎn)物用叔丁基甲基醚結(jié)晶并緩慢蒸發(fā)。將所得結(jié)晶物質(zhì)用泵過(guò)濾，得到淺黃色結(jié)晶。步驟2:(6aR,9R)-4,6,6a,7,8，9-六氫-P引哚并[4，3-fg會(huì)水9-曱酸甲酯向盛有(6311，911)-7-氰基-4，6,63，7，8，9-六氫->*引哚并[4，3"^]會(huì)啉-9-甲酸甲酯(l,57g,5.35mmol)的乙酸(20ml)溶液的100ml圓底燒瓶中，加入水(4ml)和鋅(1.5g)。使反應(yīng)混合物在100。C回流3小時(shí)，此時(shí)使用加Q/。甲醇/DCM的TLC顯示起始原料轉(zhuǎn)化，生成非對(duì)映體混合物形式的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去鋅，用水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)充分洗滌濾紙。通過(guò)加入固體碳酸氳鈉使水相呈堿性。然后對(duì)水相進(jìn)行萃取，并進(jìn)行分離。用乙酸乙酯(2xi00ml)再次萃取水相，用鹽水(200ml)洗滌合并的有樹目，干燥(MgS04),用泵過(guò)濾并真空下濃縮，得到米黃色泡沫狀物。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40,40g柱料)，使用10%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行純化，以完成分離。分離得到產(chǎn)物，為米黃色泡沫狀物。步驟3:(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-4,6，6a，7，8,9-六氫-p引哚并4，3-fgl喹啉-9-曱酸甲酯向盛有(6aR，9R)-4，6,6a，7,8，9-六氫-丐l哚并4,3-fgl喹啉-9-甲酸甲酯(0.8g，2.98mmol)的二氯甲烷(20inl)溶液的100ml圓底燒瓶中，加入異氰酸苯酯(0.45ml，4.5mmol,1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，此時(shí)使用10。/。曱醇/DCM的TLC顯示起始原料轉(zhuǎn)化，生成為非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物。真空下濃縮揮發(fā)物，直接使用正相快速柱層析(BiotageFlash40，卯g柱)，用30%乙酸乙酯/己烷純化，以分離為1:1非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物。步驟4:(6aR，9R)-7-苯基氨基甲?；?4,6,6a，7，8,9-六氫-丐l哚并l4，3-fg會(huì)啉-9誦甲酸向盛有(6aR，9R)-7-苯基氨基甲?；?4,6,6a，7，8，9-六氫-叼l哚并[4,3-fg喹啉-9-甲酸甲酯(0.8g,2.06mmol)的100ml圓底燒瓶中，加入甲醇(12ml)、THF(24ml)和氫氧化鋰(247mg)的水(12ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，此時(shí)使用20%曱醇/二氯曱烷的TLC顯示起始原料已完全轉(zhuǎn)化。粗反應(yīng)混合物的顏色從亮黃色變?yōu)樽霞t色。真空下除去揮發(fā)物(僅留下水)，加入1MHC1使7JC溶液呈酸性。用泵過(guò)濾所得的米黃色沉淀并用蒸餾水(50ml)洗滌濾餅。然后將濾餅在高真空烘箱中在50。C下干燥16小時(shí)，以提供產(chǎn)品。步驟5:(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氫-4H-P引哚并[4,3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺向盛有(6aR，9R)-7-苯基氨基甲?；?4，6,6a,7，8,9-六氫^引哚并[4,3-fg喹啉-9-甲酸(0.2&0.5411111101)、PYBOP(0,307g)、二氯甲烷(10ml)的混懸液的50ml圓底燒瓶中，加入吡咯烷(0.054ml，0.64mmol，1.2當(dāng)量)和Htinigs堿(0.187ml，1.07mmo1,2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40，40g柱料)，用50%乙酸乙酯/己烷作為溶劑進(jìn)行純化。分離得到(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氫-4H-丐l味并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺，為米黃色固體。MS/ES:427(M+H)+用類似的方法和適當(dāng)?shù)陌分苽湎率交衔锲渲蠷!和R2具有表2給出的含義。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>實(shí)施例45(6aR,9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg]喹啉-7-甲酸(2_甲氧基-苯基)-酰胺步驟1:((6aR，9R)-7-甲基-4，6,6a,7，8，9-六氫-P引咪并[4，3-fg會(huì)啉-9-基)-吡咯烷_1_基-甲酮將30g(111.80mmol)麥角酸溶于400ml二氯甲烷中并冷卻至0°C-5°C，加入31.16ml(223.61，2當(dāng)量)三乙胺和18.66ml(223.61mmol,2當(dāng)量)吡咯烷，在15分鐘內(nèi)加入1.5當(dāng)量的丙烷膦酸酐(50%的乙酸乙酯溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，然后將其倒在冰上并用二氯甲烷萃取，用Na2S04干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，通過(guò)二氧化硅層析用二氯曱烷:甲醇9:1洗脫，純化殘留物(28.6g)，得到((6aR,9R)-7-甲基-4，6，6a，7，8,9-六氬-P引咮并[4，34^喹啉-9-基)-吡咯烷-1-基-甲酮。步驟2:(6aR，9R)-4,6，6a,7，8，9-六氫J引哚并[4，3-fg喹啉-9-基-吡咯烷-l-基國(guó)曱酮在(TC，將6g(18.67mmol)步驟1的產(chǎn)物溶于180ml二氯曱烷中，并加入5.522g(22.40mmol，1.2當(dāng)量)70。/。的間氯過(guò)苯甲酸。10分鐘后中間體N-氧化物已經(jīng)形成，加入在12ml甲醇中的2.594g(9.33mmol，0.5當(dāng)f)FeS04.7H20，除去冷卻并將混合物在室溫下攪拌。l小時(shí)25分鐘后用0.1MEDTA溶液(事先調(diào)節(jié)pH為9)萃取反應(yīng)混合物，用Na2S04干燥，蒸發(fā)，通過(guò)硅膠層析，用二氯曱烷:曱醇:氨水93:6:1洗脫進(jìn)行純化，得到(6aR，9R)-4，6，6a，7,8,9-六氬-P引味并4，3-fg奮啉-9-基-吡咯烷-l-基-甲酮。步驟3:(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氫-4H-P引哚并4，3-fg喹啉-7-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺將5.087g(16.54mmol)步驟2的產(chǎn)物溶于80ml四氫p夫喃，加入1.79ml(16.5mmol)l-異氰酸根合-2-甲氧基-苯并在室溫下攪拌。為捕獲過(guò)量的異氰酸酯，加入0.3當(dāng)量的3-氨基-1,2-丙二醇并攪拌2.5小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2S04干燥，并部分蒸發(fā)，結(jié)晶得到(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氫-4H-P引哚并[4，3-fgl奮啉-7國(guó)甲酸(2-曱氧基-苯基)-酰胺。MS/ES:457(M+H)+根據(jù)類似的方法制備下式的化合物其中Rs具有表3給出的含義。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>實(shí)施例565-甲基-9-(哌淀-l-羰基)-6，6a,8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-曱酸苯基酰胺按照類似于實(shí)施例45描述的方法，在步驟1中使用2-曱基-麥角酸(代替麥角酸)和哌咬(代替吡咯烷)并在步驟3中使用異氰酸苯酯，制備5-甲基-9-(哌啶-1-羰基)-6,63，8,9-四氫-4EU吲哚并[4，3-fg查啉-7-甲酸苯基酰胺。MS:455(M+H)十實(shí)施例579-(吡咯烷-1-羰基)-6,63，8，9-四氫-411-吲哚并[4，34^喹啉-7-曱酸(3-氟-苯基)-酰胺將62mg(0.20mmol)實(shí)施例45的步驟2中的產(chǎn)物溶于3ml二氯甲烷中，加入0.14m1(10當(dāng)量)三乙胺，以及在2ml二氯甲烷中的0.042ml氯曱酸三氯曱酯。30分鐘后在室溫下加入0.14ml三乙胺(10當(dāng)量)和0.040ml(2當(dāng)量)2-氟苯胺。在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用100ml二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液分離。將有機(jī)層用Na2S04干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠層析，用乙酸乙酯/環(huán)己烷3:1洗脫進(jìn)行純化，得到(6&11，911)-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，6^8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-甲酸(3-氟-苯基)-甲酰胺。MS/ES:445(M+H)+按照類似的方法，使用適當(dāng)?shù)陌吩噭┲苽湎率交衔?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Rs具有表4給出的含義。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例72(6aR，9R)-5-氯-9畫(吡咯烷-l畫羰基)國(guó)6，6a，8，9曙四氫-4H-吲咪并[4，3-fg會(huì)啉曙7國(guó)甲酸苯基酰胺將64mg實(shí)施例13(0.15mmol)溶于1mlDMF中，加入36mg(0.27mmol,1.8當(dāng)量)N-氯代琥珀酰亞胺并在室溫下攪拌。55分鐘后通過(guò)二氧化硅層析，用乙酸乙酯洗脫，純化反應(yīng)混合物，得到(6aR，9R)-5-氯-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，63，8,9-四氫-411-吲哚并[4，3^^喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS:461(M+H)+實(shí)施例73(6311，911)-5-碘-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，63，8,9-四氫-411-吲味并[4,348*啉-7-甲酸苯基酰胺按照如實(shí)施例72所述的類似方法，使用N-碘代琥珀酰亞胺代替N-氯代琥珀酰亞胺，制備(6aR，9R)-5-碘-9-吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氬-4H-P引哚并[4,3-fg全啉-7-曱酸苯基酰胺。MS:553(M+H)+實(shí)施例74(6aR,9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg]喹啉畫7畫甲酸苯基酰胺步驟1:(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4,6,6a,7，8,9-六氫-P引哚并[4,3-fg]會(huì)t9-甲酸將麥角酸(8.05g，30mmol)混懸于二S惡烷中，并滴加加入TFA(放熱)進(jìn)行處理。滴加加入溶于氯仿的溴(1.541111，3011111101，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)物冷卻至5°C,使產(chǎn)品結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾分離得到(6aR,9R)-5-溴-7-曱基-4,6，63，7,8，9-六氫-11引咮并[4，34^喹啉-9-甲酸，并用乙醚重結(jié)晶。Rf=0.5，10%MeOH:DCM,M+H+=346,348，m.p.>245(分解)。步驟2:(6&11，910畫5-溴-7-曱基-4，6，6效，7,8，9畫六氫-11引哚并[4，34經(jīng)]奮啉-9畫基)-吡咯烷-l-基-曱酮向盛有(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4，6，6&，7，8，9-六氫-吲咮并[4，3-fg會(huì)啉-9-甲酸(5.0g，13.38mmol)的DMF(20ml)溶液的50ml圓底燒瓶中，加入HATU(6.10g,16.06mmol，1.2當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入吡洛烷(2.24ml，26.78mmol，2.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)。使用10。/。曱醇/DCM的TLC顯示起始原料已完全轉(zhuǎn)化(用氯仿/TBDM試劑和ITVM吏其可浮見化)。向反應(yīng)混合物加入4MHCl(150ml)和水(150ml),并加入乙酸乙酯(200ml)。萃取后，將水相用乙酸乙酯(2x200ml)再次萃取并用飽和碳酸氫鹽(2x200ml)、水(200ml)、飽和鹽7jc(200ml)洗滌合并的萃取物，泵過(guò)濾，干燥(MgS04)，真空下濃縮得到深褐色油狀物。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40，90g柱料)進(jìn)行純化，純化中用20%乙酸乙酯/己烷逐漸過(guò)渡到100%乙酸乙酯然后到5%曱醇/乙酸乙酯，洗脫劑總共超過(guò)5升。合并相關(guān)流份，真空下濃縮并在50"C下置于高真空烘箱中3小時(shí)，以得到(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4，6,6a，7，8，9-六氫-P引哚并[4,3-fg]全啉-9-甲酸和非對(duì)映體的混合物。步驟3:((11)-5-溴-7-甲基-7-氧基-4,6，6a，7，8，9-六氫-P引哚并[4，3-fgl壹啉-9-基)-吡咯烷-l-基-曱酮利用超聲發(fā)生器將l.lg(2.75mmol)步驟2的產(chǎn)物溶于THF(40ml)中，然后使用丙酮/干冰浴將所述溶液冷卻至-40'C。分次加入(超過(guò)30分鐘)m-CPBA(0.640g，3.75mmol，1.35當(dāng)量)，使所得的深褐色反應(yīng)混合物回溫至O'C，期間恒速攪拌(約1.5小時(shí))。在0匸下將氯化亞鐵(II)(0.174g，1.37mmo1，0.5當(dāng)量)的水(10ml)溶液滴加到反應(yīng)混合物中。1小時(shí)后4儀應(yīng)混合物緩慢回溫至室溫，然后繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用20。/o曱醇/DCM的TLC顯示N-氧化物中間體已完全耗盡。向反應(yīng)混合物中加入亞硫酸氫鈉(lg)的水(5ml)溶液，然后真空下除去揮發(fā)物，得到黑色泡沫狀物。使2%甲醇/DCM以每升溶劑增加2%的幅度逐漸過(guò)渡到8。/o甲醇/DCM，通過(guò)BiotageFlash40系統(tǒng)純化所述黑色泡沫狀物，得到((R)-5-溴-7-甲基-7-氧基-4，6，63，7，8，9-六氫-11引哚并[4，34^會(huì)#"9-基)-吡唂烷-1-基-曱酮。步驟4:(6aR，9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg會(huì)啉-7-甲酸苯基酰胺將步驟3的產(chǎn)物(0.504g,1.32mmol)溶于無(wú)水二氯曱烷(20ml)中，用水-鹽浴將溶液冷卻至0。C。然后加入Hiinigs堿(0.940ml，0.21mmol)和異氰酸苯酯(0.388ml，3.9mmo1)，使反應(yīng)混合物回溫到室溫。繼續(xù)攪拌16小時(shí)。使用20%甲醇/DCM的TLC顯示起始原料已完全耗盡。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40,40g柱料)，使用梯度系統(tǒng)進(jìn)行純化，所述梯度系統(tǒng)從20%乙酸乙酯/己烷(1升)開始，并逐漸過(guò)渡到30%乙酸乙酯/己烷(1升)，然后過(guò)渡到50%乙酸乙酯/己烷(1升)，最終為60%乙酸乙酯/己烷(1升)。合并相關(guān)流份，真空下濃縮并置于50'C高真空烘箱中3小時(shí)。分離得到為無(wú)色固體的(6aR，9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-p引咮并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺P。MS/ES:505(M+H)+實(shí)施例75(6aR,9R)-5-苯基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氫-4H-吲咮并4，3-fg]全啉一7-甲酸苯基酰胺向盛有在DME(lml)中的實(shí)施例74的產(chǎn)物(0.05g,0.27mmol)的微波反應(yīng)瓶中加入苯基硼酸(46mg，0.37mmol,1.4當(dāng)量)和2M碳酸鈉(1.50ml)。將反應(yīng)混合物以氮?dú)獯迪?分鐘同時(shí)攪拌，然后加入催化劑(30mg)。用經(jīng)氮?dú)鉀_洗的乙醇(0.75ml)洗滌瓶壁，再用氮?dú)獯迪捶磻?yīng)混合物5分鐘。將瓶用瓶帽密封并將反應(yīng)混合物置于100°C微波下300秒(固定持續(xù)時(shí)間)。使用10%甲醇/DCM的TLC顯示起始原料已全部耗盡(用氯/TBDM試劑和UV使其可視化)。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氬鹽(20ml)和二氯曱烷(20ml)中分配。將有機(jī)相直接應(yīng)用于快速柱上，并通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40，40g柱料)，使用30%乙酸乙西旨/己烷(1升)逐步過(guò)渡到40%乙酸乙西旨/己烷(l升)作為溶劑進(jìn)4亍純化。合并相關(guān)流份，真空下濃縮并置于50。C高真空烘箱中3小時(shí)，分離出產(chǎn)物。MS:503(M+H)+根據(jù)類似的方法制備下式的化合物其中R4具有表5中的含義,表5<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例78(6aR,9R)-5-(3-羥基-丙-l-炔)-(9-吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4,3-fg]壹淋-7-甲酸將實(shí)施例74的化合物(50mg，0.1mmol)、三苯基膦(3mg，0.001mmol，0.1當(dāng)量)、^f匕亞銅(lmg，0.005mmol，0.05當(dāng)量)、三乙胺(lml)、吡咬(lml)的溶液置于5ml微^X應(yīng)瓶中，然后加入炔丙醇(0.007ml，0.12mmol，1.2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物用氮?dú)獯迪?分鐘同時(shí)攪拌。加入二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(7mg，0.01mmol，0.1當(dāng)量)并再將反應(yīng)物置于氮?dú)獯迪聪?分鐘。將瓶用瓶帽密封并將反應(yīng)混合物置于IO(TC微波下300秒(固定持續(xù)時(shí)間)。LC-MS顯示一些轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將催化劑(7mg，0.01mmol，0.1當(dāng)量)、炔丙醇(7pl，0.12mmol，1.2當(dāng)量)和捵化亞銅(I)(lmg，0.005mmol，0.05當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物中并在IO(TC微波下再反應(yīng)300秒。LC-MS顯示轉(zhuǎn)化進(jìn)行到起始原料:產(chǎn)物約為1:1的程度。將反應(yīng)混合物置于100。C下再反應(yīng)600秒，其后LC-MS顯示起始原料基本消耗，轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物。通過(guò)正相快速柱層析(BiotageFlash40，40g柱料)，用50%乙酸乙酯/己烷(2升)進(jìn)行純化。合并相關(guān)流份，真空下濃縮并在50。C高真空烘箱中千燥3小時(shí)，分離所得產(chǎn)物。MS/ES:481(M+H)+實(shí)施例79-乙酸異丙酯將5g(11.72mmol)實(shí)施例13的化合物溶于100ml二氯甲烷中。室溫下加入30ml40%的氫氧化鈉水溶液和400mg卡基三乙基-氯化銨。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5。C，加入6.23ml(46.89mmol,4當(dāng)量)溴代乙酸異丙酯并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并用CH2Cl2萃取，用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥，并蒸發(fā)。殘留物通過(guò)二氧化硅層析純化，用叔丁基甲基醚洗脫，得到(6aR,9R)-7-苯基氨基甲?；?9-(吡咯烷-1-羰基)-6a,7，8，9-四氫-6H-吲哚并[4,3-fg]喹啉-4-基-乙酸異丙酯。MS/ES:527(M+H)+實(shí)施例80-乙酸作為合成實(shí)施例79產(chǎn)物的副產(chǎn)物，分離得到[(6aR，9R)-7-苯基氨基甲?；?9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7，8，9-四氫-6H-吲哚并4，3-fgl會(huì)啉-4-基]-乙酸。MS/ES:485(M+H)十根據(jù)類似實(shí)施例79的方法制備下式化合物其中R3具有表6中的含義。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)類似實(shí)施例79的方法，以實(shí)施例1化合物代替實(shí)施例13化合物作為起始原料并使用適當(dāng)?shù)呢沾椋苽湎率交衔锲渲蠷3具有表7給出的含義。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>實(shí)施例87(6aR，9R)-4-(2-羥基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲咮并[4，3-fg會(huì)啉-7-甲酸苯基酰胺將3.99g(7.57mmol)實(shí)施例79的化合物溶于100ml四氫吹喃中，并在0-5。C下加入989mg(45.43mmol，4當(dāng)量)硼氫化鋰。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒在水/乙酸混合物上(劇烈釋放C02)并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)。將殘留物通過(guò)二氧化硅層析，用二氯甲烷:曱醇95:5洗脫進(jìn)行純化，得到所期的(6aR，9R)-4-(2-羥基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲咪并[4，3-fg壹啉-7-甲酸苯基酰胺的^-異構(gòu)體。MS/ES:471(M+H)+實(shí)施例88(6aR,9R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8,9-四氫-4H-P引咪并[4，3-fgl喹啉-7-曱酸苯基酰胺步驟1:曱苯-4-磺酸2-[(6aR，9R)-7-苯基氨基曱酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7，8，9-四氫-6H-P引哚并W，3-fgl壹啉-4-基-乙基酯將1.12g(2.38mmol)實(shí)施例87的化合物溶于40ml二氯甲烷中，在室溫下加入437mg(3.58mmol,1.5當(dāng)量)二甲基^Jj"比咬并將混合物冷卻至0-5。C。加入683mg(3.589mmol，1.5當(dāng)量)4-甲基-苯磺酰氯，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰和一些6N的硫酸上并用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥并蒸發(fā)。將殘留物用二氧化硅層析純化，得到甲苯-4-磺酸2-[(6aR，9R)-7-苯基氨基曱?；?9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7,8,9-四氫-6H-P引哚并4，3-fgl奮水4-基-乙基酯。步驟2:(63議，911)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l畫^J0-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4，34^壹#~7-曱酸苯基酰胺將80mg(0.128mmol)步驟1的產(chǎn)物和1ml嗎啉在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)硅膠層析，用丙酮:環(huán)己烷6:4洗脫，純化反應(yīng)混合物，得到(6aR，9R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氫-4H-P引哚并[4，3-fg會(huì)淋-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:540(M+H)+才艮據(jù)與實(shí)施例88步驟2的類似方法制備下式化合物其中R3具有表8給出的含義。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>實(shí)施例97(6aR，9R)-4-乙?；?9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并4，3-fg壹琳-7-甲酸苯基酰胺將80mg實(shí)施例13的化合物(0.18mmol)和69mg(0.56mmol,3當(dāng)量)二甲基氨基嘧啶溶于3ml二氯乙烷中，加入0.036ml(0.37mmol，2當(dāng)量)乙酸酐。將反應(yīng)混合物在65。C攪拌4小時(shí)。在二氯甲烷和飽和碳酸氬鹽水溶液間分離反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用Na2S04干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)二氧化硅層析，用二氯曱烷:甲醇97:3洗脫，進(jìn)行純化，得到(6aR，9R)-4-乙?；?9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-P引味并14，3-fgl喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:469(M+H)+實(shí)施例98(6aR，9R)-4-羥基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲咮并[4，3-fgl喹啉-7-甲酸苯基酰胺步驟1:(5aS，6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-5，5a，6，6a，8，9-六氫-4H-吲味并[4，3-81喹淋-7-甲酸苯基酰胺將351mg(0.82mmol)實(shí)施例13的化合物溶于6ml三氟乙酸中并加入0.407ml(2.47mmol，3當(dāng)量)三乙1^:烷。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)10分鐘。然后用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鹽水溶液分離反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)，用叔丁基甲基醚結(jié)晶，得到(5aS,6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-5，5a，6,6a，8，9-六氫-4H-吲咮并4，3-fg]奮淋-7-甲酸苯基酰胺。步驟2:(6aR，9R)-4-羥基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氬-4H-丐j哚并4，3畫fg唾啉-7-甲酸苯基酰胺將212mg(0.49mmol)步驟1的產(chǎn)物溶于12ml曱醇中，并加入41mg(0.12mmol，0.25當(dāng)量)在幾滴水中的鵠酸鈉脫水物。然后在0'C加入670pi30%H202(10當(dāng)量)并在室溫下攪拌50分鐘。用二氯曱烷和飽和碳酸氫鹽水溶液分離反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)，并通過(guò)二氧化硅層析，用叔丁基甲基醚:環(huán)己烷9:1洗脫，進(jìn)行純化，得到(6aR，9R)-4-羥基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4,3-fg]喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:441(M+H)+實(shí)施例99(6aR，9R)-4-甲氧基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a,8，9-四氫國(guó)4H-P引哚并[4,3-fg奮啉-7-甲酸苯基酰胺將17mg(0.038mmol)實(shí)施例98的化合物溶于2ml甲醇和二氯曱烷(l:l)中，將新制重氮甲烷溶液蒸餾通入反應(yīng)混合物中IO分鐘，直到黃色持續(xù)存在。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過(guò)二氧化硅層析，使用叔丁基甲基醚:環(huán)己烷9:1作為洗脫劑進(jìn)行純化。通過(guò)蒸發(fā)使產(chǎn)物結(jié)晶，得到(6aR,9R)-4-甲氧基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氫-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺。MS/ES:458(M+H)+以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式存在的式I化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如作為CXCR3拮抗劑，例如在體外試驗(yàn)中所表明的，并因此可用于治療。a)CXCR3膜結(jié)合試驗(yàn)配體結(jié)合試驗(yàn)是用來(lái)識(shí)別與CXCR3表達(dá)膜結(jié)合的I-TAC抑制劑的。由用人CXCR3轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制備細(xì)胞膜。使用閃爍接近測(cè)定(ScintillationProximityAssay)(SPA)技術(shù)(AmershamPharmaciaBiotech)評(píng)價(jià)125I標(biāo)記的CXCR3配體(例如I-TAC(CXCL11))與CXCR3的結(jié)合。將緩沖液或化合物的系列稀釋物與標(biāo)記的CXCR3配體(例如I-TAC)、CXCR3表達(dá)膜和WGA包被的PVT珠在室溫下孵育2小時(shí)。然后將板離心并在Topcount(Packard)儀器中計(jì)數(shù)。報(bào)告達(dá)到50%的125I配體結(jié)合抑制所需的化合物濃度的數(shù)據(jù)。在此試驗(yàn)中，式I化合物具有l(wèi)(iM-lnM的ICso值。例如，實(shí)施例18、23、43、59和79的化合物分別具有54、61、23、43和145nM的IC50,b)CXCR3功能試驗(yàn)-Ca"動(dòng)員在CXCR3轉(zhuǎn)染的L1.2細(xì)胞(小鼠前B細(xì)胞系)中評(píng)價(jià)CXCR3配體誘導(dǎo)的Ca"動(dòng)員。為此，將細(xì)胞栽荷C^+敏感的熒光物Fhio-4(分子探針)。洗滌后，將細(xì)胞與低分子量抑制劑在室溫下預(yù)孵育2小時(shí)。在加入CXCR3配體(例如I-TAC)后，在焚光成像讀板儀(FLIPR)中監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)的Ca"的瞬時(shí)增加。在CXCR3拮抗劑存在下，以ICs。值報(bào)告CXCR3配體誘導(dǎo)的Ca2+動(dòng)員抑制作用，即將最大Ca"響應(yīng)降至50。/。的化合物濃度。在本試驗(yàn)中，式I化合物具有l(wèi)pM-lnM的ICso值。例如，實(shí)施例18、23、43、59和79的化合物分別具有18、8、16、20和53nM的IC50。c)CXCR3功能試驗(yàn)_趨化性使用帶有聚碳酸酯膜(具有5|am直徑的孔)的96孔一次性趨化性測(cè)定儀(MultiscreenMIC，Costar),評(píng)價(jià)由CXCR3配體(例如I-TAC)誘導(dǎo)的定向細(xì)胞遷移。將趨化因子(例如I-TAC)置于腔室的底孔中并將細(xì)胞(例如CXCR3轉(zhuǎn)染的L-1.2細(xì)胞)置于趨化性測(cè)定儀的頂部隔室中。使跨越多孔膜的細(xì)胞遷移在37'C下進(jìn)行4小時(shí)。通過(guò)流式細(xì)胞儀對(duì)從頂部隔室遷移到底部隔室的細(xì)胞進(jìn)行定量。當(dāng)測(cè)試低分子量抑制劑時(shí)，以同樣的濃度向兩個(gè)隔室中加入化合物。測(cè)試化合物的系列稀釋物，以評(píng)價(jià)其對(duì)CXCR3依賴的細(xì)胞遷移的抑制作用。以ICso才艮告導(dǎo)致遷移的細(xì)胞減少50%的低分子量CXCR3抑制劑的濃度。在此試驗(yàn)中，式I化合物具有l(wèi)|iM-lnM的IC50值。例如，實(shí)施例18和43的化合物分別具有74和75nM的ICso。d)在鼠科動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明在缺少功能性CXCR3的情況下，實(shí)驗(yàn)性損傷(例如由同種異體移植誘發(fā))后的脈管壁重塑顯著減少。因此，式I4匕合物可用于預(yù)防和/或治療由趨4匕因子受體(例如CXCR3)和其配體間相互作用介導(dǎo)的疾病或病癥.所迷疾病或病癥例如自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼疳、橋本(Hashimoto)氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I型或II型糖尿病及其并發(fā)癥、血管炎、惡性貧血、Sjoegren氏綜合征、葡萄膜炎、銀屑病、斑禿等；過(guò)敏性疾病例如過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎/結(jié)膜炎、過(guò)敏性接觸性皮炎；任選與潛在異常反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病，例如炎性腸病、克羅恩(Crohn)氏病或潰癡性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哞喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎，另外還包括濕奢性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)疾病的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注損傷，例如心肌梗塞、中風(fēng)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、創(chuàng)傷性休克等；癌癥，例如實(shí)體瘤或淋巴癌，例如T細(xì)胞淋巴瘤或T細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移或血管生成；感染性疾病，例如中毒性休克(例如由超抗原誘發(fā)的)、膿毒性休克、成人型呼吸窘迫綜合征；或移植，比如急性或慢性器官、組織或細(xì)胞同種或異種移植排斥或移植物功能延遲恢復(fù)。移植意為例如細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官(例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、心和肺、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食道)的同種或異種移植。慢性排斥也稱為移植血管性疾病。對(duì)于以上用途而言，所需劑量當(dāng)然可根據(jù)給藥模式、被治療的具體病癥和所期效果而變化?？傮w而言，每日約0.01到10mg/kg體重劑量，可得到系統(tǒng)性令人滿意的結(jié)果。對(duì)大型哺乳動(dòng)物(例如人)而言，推薦的日劑量為約0.5mg到約1000mg，該劑量可以方便地給藥，例如以至多每日4次分劑量給藥或以緩釋形式給藥。適當(dāng)?shù)挠糜诳诜o藥的單位劑型包含約1-500mg的活寸生成分。式I化合物可通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，尤其是腸內(nèi)給藥，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式；或胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式；局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、膏劑或乳骨劑的形式；或以鼻內(nèi)或栓劑的形式給藥。可以用常規(guī)方法通過(guò)與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合而生產(chǎn)藥物組合物，該藥物組合物包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。式I化合物可以以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如上面指出的)給藥。這些鹽可以用常規(guī)方法制備，并具有與游離化合物相同級(jí)別的活性。根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供1.1預(yù)防或治療需要此治療的患者中的由趨化因子受體和其配體相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病(例如上述指出的)的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述患者；1.2預(yù)防或治療需要此治療的患者中的炎性或自身免疫性疾病(如上面所指出的)的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述患者；2.用作例如上述1.1或1.2下指出的任何方法中的藥物的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.藥物組合物，例如用于如上述1.1或1.2中的任何方法中的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。4.用于制備上述1.1或1.2中的任何方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物可單獨(dú)作為活性成分給藥或例如作為佐劑與其它藥物一起給藥，所述其它藥物為例如免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)方案中的藥物或其它抗炎藥，它們是例如用于治療或預(yù)防同種或異種移植的急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性病癥的藥物；化療藥或抗感染藥，例如抗病毒藥，例如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥或抗生素。例如，式I化合物可與以下藥物組合使用鈣依賴磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK506;mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素類似物(rapalog),例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;具有免疫抑制性質(zhì)的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來(lái)氟米特；咪唑立賓；霉酚酸；嗎替麥考酚酸酯；15-去氧精胍霉素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制劑同系物、類似物或衍生物；S1P受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，例如FTY720或其類似物；PKC抑制劑，例如在WO02/38561或WO03/82859中公開的，例如實(shí)施例56或70的化合物；白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、0X40、4-1BB或其配體的單克隆抗體，例如CD154，或其拮抗劑；其它的免疫調(diào)節(jié)化合物，例如至少具有CTLA4胞外域的一部分的重組結(jié)合分子或其突變體，例如與非CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4的至少胞外域部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或抗趨化因子抗體，例如抗MCP-1抗體或趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子受體拮抗劑。在式I化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療藥物聯(lián)合給藥時(shí)，共同給藥的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥或化療藥物的劑量當(dāng)然可根據(jù)共同給藥的藥物類型(例如其為甾族化合物還是鉤依賴磷酸酶抑制劑)、給藥的具體藥物、被治療的病癥等而變化。根據(jù)前述內(nèi)容，另一方面，本發(fā)明還提供5.上述定義的方法，該方法包括將治療有效量的式I化合物和至少另一種藥物共同給藥(例如同時(shí)或依次)，所述另一種藥物例如為免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗感染藥或化學(xué)治療藥(例如上述指出的)。6.藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒(kit)，該藥物組合產(chǎn)品包含a)第一種藥物，其為CXCR3拮抗劑，例如本文中所公開的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，和b)至少一種共同給藥藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗感染藥或化療藥。所述藥盒可以包括其給藥說(shuō)明書。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"共同給藥"或"組合給藥"或類似術(shù)語(yǔ)意在包括將所選擇的治療藥物給藥至單個(gè)患者，并包括治療方案，其中所述治療藥物并非必須通過(guò)同樣的給藥途徑或在同時(shí)給藥。本文中^f吏用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合產(chǎn)品"意指由混合或組合多種活性成分而得到的產(chǎn)品，且其包含活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語(yǔ)"固定組合"意指將活性成分(例如式I化合物和共同給藥藥物)同時(shí)以單一實(shí)體或劑型給藥至患者。術(shù)語(yǔ)"非固定組合"意指將活性成分(例如式I化合物和共同給藥藥物)作為獨(dú)立的實(shí)體同時(shí)、并存地或依次(沒有特定時(shí)間限制地)給藥至患者，其中這類給藥向患者體內(nèi)提供治療有效水平的兩種化合物。后者也用于雞尾酒(cocktail)療法，即給予3種或更多種的活性成分。權(quán)利要求1.游離形式或鹽形式的式I化合物id="icf0001"file="S2006800186451C00011.gif"wi="43"he="44"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、任選被R10和/或R11取代的苯基或苯基-C1-4烷基、任選被R10和/或R11取代的雜芳基或雜芳基-C1-4烷基、任選被R10和/或R11取代的雜芳基N-氧化物、任選被R10取代的C1-C8烷基、任選被R10取代的C2-C8烯基、任選被R10取代的C2-C8炔基、任選被R10取代的C3-C8環(huán)烷基或任選被R10取代的C4-C8環(huán)烯基；或者R1和R2同與其連接的氮原子一起形成任選被R10取代的3-8元環(huán)，所述環(huán)除上述氮原子外還含有至多2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中R10代表獨(dú)立選自以下基團(tuán)的1至4個(gè)取代基C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜芳基N-氧化物、F、Cl、Br、I、OH、OR9、OCOR9、OCOOR9、OCONHR9、OCONR9R9、OSO2R9、COR9、COOH、COOR9、CONH2、CONHR9、CONR9R9、CF3、CHF2、CH2F、C1-4烷基NH2、C1-4烷基NHR9、C1-4烷基NR9R9、CN、NO2、NH2、NHR9、NR9R9、NHCOR9、NR9COR9、NHCONHR9、NHCONH2、NR9CONHR9、NR9CONR9R9、NHCOOR9、NR9COOR9、NHSO2R9、N(SO2R9)2、NR9SO2R9、SR9、SOR9、SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2NR9R9；或者R10為連接于苯基或雜芳基的碳原子上的＝O，或者，如果S原子存在的話，R10可為連接于雜芳基的相同S原子的一個(gè)或兩個(gè)＝O；R11代表兩個(gè)相鄰的取代基，其形成4-7元非芳香環(huán)，該環(huán)任選包含至多兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；每個(gè)R9獨(dú)立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、芐基、雜芳基、-CH2-雜芳基或CF3；或者兩個(gè)R9與其相連的N原子一起形成任選被R10取代的4-8元環(huán)，該環(huán)除了上述N原子以外還含有至多2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R3是H、OR1、CH2R1R2、(CH2)1-2NR1R2、CH2-CH2-OR1、CH2-CO-NR1R2或CO-CH2R1R2；R4是F、Cl、Br、I、OR1、NR1R2或者具有R1的給定含義之一；并且R5具有R1的給定含義之一。2.制備根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物的方法，該方法包括a)為制備其中R3和R4各自為H的式I化合物，使式II化合物其中I^和R2定義同上，與脲形成劑反應(yīng)；或b)為制備其中R3和R4各自為H的式I化合物，使式III化合物或其官能衍生物酰胺化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rs如上所定義；或c)為制備其中R3和R4各自均不為H的式I化合物，將其中R3和R4各自均為H的式I化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化；并且如果需要的話，將所得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽形式的式I化合物，或?qū)⑺玫柠}形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的游離形式的式I化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。4.藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求l的式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或栽體。5，根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療由趨化因子受體和其配體間的相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。6.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含a)第一種藥物，該藥物為根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和b)至少一種共同給藥的藥物。7.預(yù)防或治療需要此治療的患者中的由趨化因子受體和其配體間的相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述患者。全文摘要本發(fā)明公開了以游離形式或鹽形式存在的式(I)麥角靈衍生物，其用于預(yù)防或治療由趨化因子受體和其配體間的相互作用介導(dǎo)的病癥或疾病，在式(I)中，R₁和R₂各自獨(dú)立地為H、任選被R₁₀和/或R₁₁取代的苯基或苯基-C_1-4烷基、任選被R₁₀和/或R₁₁取代的雜芳基或雜芳基-C_1-4烷基、任選被R₁₀和/或R₁₁取代的雜芳基N-氧化物、任選被R₁₀取代的C₁-C₈烷基、任選被R₁₀取代的C₂-C₈烯基、任選被R₁₀取代的C₂-C₈炔基、任選被R₁₀取代的C₃-C₈環(huán)烷基或任選被R₁₀取代的C₄-C₈環(huán)烯基；或者R₁和R₂同與其連接的氮原子一起形成任選被R₁₀取代的3-8元環(huán)，所述環(huán)除上述氮原子外還含有至多2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R₃是H、OR₁、CH₂R₁R₂、(CH₂)_1-2NR₁R₂、CH₂-CH₂-OR₁、CH₂-CO-NR₁R₂或CO-CH₂R₁R₂；R₄是F、Cl、Br、I、OR₁、NR₁R₂或具有R₁的給定含義之一；并且R₅具有R₁的給定含義之一。文檔編號(hào)C07D457/06GK101184754SQ200680018645公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者F·格利克曼,G·托馬,H-G·策爾韋斯,I·劉易斯,J·科瓦里克,M·施特賴夫,R·巴特里申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司