專利名稱：麥角靈衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的麥角靈衍生物，更具體地講涉及麥角靈酰胺衍生物;及其在阻斷哺乳動(dòng)物5-HT2受體方面的應(yīng)用。
由于對哺乳動(dòng)物5-羥色胺(5-HT)受體的作用的生物學(xué)研究持續(xù)不斷，目前已十分清楚受體的各種亞型與各種變態(tài)和疾病狀態(tài)有關(guān)，據(jù)此，能選擇性阻斷各種受體的化合物可用于這些變態(tài)和疾病的治療。(例如，參見美國專利3，904，633號(hào)和4，101，552號(hào);英國專利982，737號(hào)。)雖然已證明許多這樣的化合物是5HT2受體的有效阻斷劑，但顯然，化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化對它們的效果和用途有極大的影響。因此，需要不斷地尋找新的、更有活性的5HT2受體阻斷劑，并決定這些化合物是否具有實(shí)用價(jià)值。
本發(fā)明提供了下式化合物(式Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的酸或鹽
式中R1是C1-C4烷基;
R2是烯丙基或C1-C4直鏈烷基;
R3是氫或C1-C4直鏈烷基;
R4是吡啶基或咪唑基;
alk是由直鏈或支鏈C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。
上式中，“C1-C4烷基”意指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
“C1-C4直鏈烷基”代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈而不是帶支鏈的烷基?！癈1-C4直鏈烷基”是甲基、乙基、正丙基和正丁基。
“吡啶基”指的是2-，3-或4-吡啶基?！斑溥蚧币庵?-，2-或4-咪唑基。
“alk”表示由直鏈或支鏈C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。這些基團(tuán)包括-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2--CH(C2H5)-，-CH2CH-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH2CH2-，-CHC(CH3)2CH2-，-CH3CH2CH2CH2CH2-等。
盡管本發(fā)明的所有化合物都是有用的哺乳動(dòng)物5HT2受體阻斷劑，但其中某些化合物更有應(yīng)用價(jià)值。R1最好是異丙基。R2最好是甲基;R4是2-或3-吡啶基。本發(fā)明的其它優(yōu)選方面將在下文提及。
本發(fā)明化合物被命各為麥角靈衍生物，其特征在于橋頭氫原子是反式(-)構(gòu)型或5R，10R構(gòu)型。這一構(gòu)型與天然的9，10-二氫麥角生物堿的構(gòu)型相同。美國專利3，580，916號(hào)中采用另一命名系統(tǒng)，將基本的環(huán)系命名為6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚并〔4，3-f，g〕喹啉。例如，按上述的命名系統(tǒng)，9，10-二氫麥角酸就被命名為6aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚并〔4，3-f，g〕喹啉-9β-羧酸。二氫麥角酸的另一同樣正確的名稱是(8β)-6-甲基麥角靈-8-羧酸。對于本發(fā)明化合物的命名，本文系用俗名“麥角靈”并加上述的數(shù)碼系統(tǒng)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸成鹽包括由無毒的無機(jī)酸(如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等)衍生的鹽，以及由無毒的有機(jī)酸(例如脂肪族單和二羧酸，苯環(huán)取代的鏈烷酸，鏈烷二酸，芳香族酸，脂肪族和芳香族磺酸等)衍生的鹽。這樣的藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸-氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽等。
下述實(shí)例進(jìn)一步列舉本發(fā)明的特定化合物(8β)-N-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1-異丙基-6-正丁基-麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-2-基)乙基〕-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺硝酸鹽(8β)-N-〔4-(2-吡啶基)丁基〕-N-乙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸鹽(8β)-N-〔(4-吡啶基)甲基〕-N-甲基-1-異丙基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-1-叔丁基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔1-(1H-咪唑-2-基)丙基〕-1-叔丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺丁二酸鹽(8β)-N-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-1-乙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽
(8β)-N-〔1-(2-吡啶基)戊基〕-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺乳酸鹽(8β)-N-〔2-(3-吡啶基)丙基〕-N-正丙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(4-吡啶基)丁基〕-N-甲基-1-正丁基-6-正丁基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-1-異丙基-6-正烯丙基麥角靈-8-甲酰胺乙酸鹽(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-2-基)丁基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-4-基)戊基〕-1-正丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-〔4-(2-吡啶基)戊基〕-1，6-二正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-N-甲基-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-1-異丙基-6-乙基麥角靈-8-甲酰胺氫溴酸鹽(8β)-N-〔4-(1H-咪唑-2-基)丁基〕-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺丙二酸鹽(8β)-N-〔5-(1H-咪唑-4-基)戊基〕-1-正丁基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(2-吡啶基)-1，1-二甲基丙基〕-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(3-吡啶基)-1，2-二甲基丙基〕-N-甲基-1-正丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺蘋果酸鹽(8β)-N-〔3-(4-吡啶基)-1-甲基丁基〕-N-甲基-1-異丙基-6-烯丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丁基〕-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺酒石酸鹽(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基丙基〕-1-異丙基-6-正丁基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-4-基)戊基〕-1-甲基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺草酸鹽(8β)-N-〔3-(2-吡啶基)戊基〕-N-正丙基-1-甲基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔4-(3-吡啶基)戊基〕-1-叔丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔3-(4-吡啶基)-2，2-二甲基丙基〕-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-1-基)-1，1-二甲基〕-1-異丙基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺辛二酸鹽(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-4-基)-1-乙基丙基〕-1-正丙基-6-烯丙基麥角靈-8-甲酰胺
(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)-1-甲基丙基〕-N-甲基-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽(8β)-N-〔3-(3-吡啶基)-1-甲基丁基〕-N-正丁基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-〔4-(4-吡啶基)-2-甲基丁基〕-N-乙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺氫碘酸鹽。
本發(fā)明的另一方面包括制備式Ⅰ化合物的方法。就式中R2是甲基的化合物而言，最好是將二氫麥角酸轉(zhuǎn)變成堿金屬鹽，然后再將其轉(zhuǎn)變成(C1-C4烷基)甲酸酯衍生物，最后將該甲酸酯衍生物與適宜的雜烷基胺反應(yīng)，得本發(fā)明化合物。這一反應(yīng)用反應(yīng)方程式表示如下
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定義同前，R5是C1-C4烷基(如甲基，乙基或最好是異丁基);X是鹵素，最好是氯;M是堿金屬。
反應(yīng)可按下法進(jìn)行在互溶劑(如四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，苯、甲苯等)中，將二氫麥角酸衍生物Ⅱ與約等分子量至稍過量的堿金屬堿混合。常用的堿包括氫化鈉或鉀，碳酸鈉和最好是碳酸鉀。該反應(yīng)混合物加熱后形成堿金屬鹽中間體Ⅲ，接著將該混合物冷卻，并將等分子至稍過量的C1-C4烷氧基甲酰鹵加入該反應(yīng)混合物中，反應(yīng)足夠的時(shí)間以生成(C1-C4烷基)甲酸酯中間體Ⅳ，一般反應(yīng)約5至30分鐘后，將至少一當(dāng)量需要反應(yīng)的雜烷基胺加入反應(yīng)混合物中。通常在約-40℃至約50℃，最好是在約-20℃至約25℃，經(jīng)約2至200小時(shí)后，反應(yīng)基本完成。通過簡單地除去反應(yīng)溶劑，例如減壓蒸餾，可將反應(yīng)物分離。更典型的方法是將含有目標(biāo)化合物游離堿的反應(yīng)混合物與水混合，通過過濾收集產(chǎn)物或?qū)⑵涮崛∪胨换烊艿娜軇┲小Ｈ缬斜匾?，可用任何周知的技術(shù)進(jìn)一步純化分離到的產(chǎn)物。
如果所希望的最后產(chǎn)物不是9，10-二氫麥角酰胺，即，不是(8β)-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，而是6-乙基，6-正丙基，6-正丁基等衍生物，在上述的酰胺化步驟之前就必須用要求的基團(tuán)取代6-甲基。這樣，最好采用9，10-二氫麥角酸的低級(jí)烷基(如甲基或乙基)酯。用乙基、正丙基、正丁基等基團(tuán)取代6-甲基的反應(yīng)可按Kornfeld和Bach的方法(參見美國專利4，166，182號(hào))進(jìn)行，即，將N-甲基與溴化氰反應(yīng)形成N-氰基衍生物。用鋅粉和鹽酸氫解可除去該氰基。此外還可用堿水解。不論采用哪一種方法均能在6-位引入仲胺基，而且由于水解同時(shí)可使8β-低級(jí)烷基酯皂化，使其成為游離的8β-羧酸。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下將6-位烷基化或烯丙基化，再用希望的雜烷基胺進(jìn)行酰胺化。上述方法用反應(yīng)式表示如下
式中R1，R2，R3，R4和m的定義同前，R5是C1-C4烷基，X是易離去基團(tuán)如鹵素或磺酸酯衍生物。
更具體地講，在上述反應(yīng)式中，用伯或仲C1-C4烷基鹵化物對9，10-二氫麥角酸(Ⅴ)的吲哚氮原子上的烷基化，可采用氨基鈉產(chǎn)生活潑的陰離子，或者最好采用芳基磺酸酯(如對甲苯磺酸酯)在KOH存在下于DMSO中進(jìn)行反應(yīng)。然后用低級(jí)烷基醇(R5OH)(最好是C1-C2烷基醇)酯化N-1產(chǎn)物(Ⅵ)，制得酯(Ⅶ)。再將該中間體用標(biāo)準(zhǔn)方法與BrCN反應(yīng)，以取代甲基，生成6-氰基衍生物(Ⅷ)。最好在堿性條件下除去該6-氰基，得(8β)-麥角靈-8-羧酸(Ⅸ)，接著在堿存在下按標(biāo)準(zhǔn)條件，用C1-C4烷基鹵化物或烯丙基鹵化物再對N6位的環(huán)氮原子進(jìn)行烷基化，得到中間體式Ⅱ。最后用本文描述過的方法，例如用縮合劑(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑)將式Ⅱ的酸與要求的雜烷基胺反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變成酰胺，得到本發(fā)明的化合物。
用甲基對N6位重烷基化似乎是沒有意義的，因?yàn)樵摶鶊F(tuán)本來就存在于起始原料9，10-二氫麥角酸中。然而，正是此方法能夠?qū)?biāo)記(14C或3H標(biāo)記)的甲基引入該化合物，從而研究代謝或受體的結(jié)合。
本發(fā)明化合物也可通過下述方法制得在專業(yè)人員熟知的條件下，將1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-酰肼與給定的雜烷基胺反應(yīng)。該反應(yīng)用反應(yīng)式表示如下
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定義同前。
按此方法，將起始原料酰肼(Ⅺ)溶于酸性水溶液中，并將得到的混合物冷卻至約0℃-20℃。適用于本步驟的典型的酸包括氫鹵酸(如氫溴酸、氫碘酸，最好是鹽酸)。將亞硝酸鈉或高碘酸鈉(通常過量)加入上述混合物中，并用適宜的堿(如無機(jī)堿，最好是碳酸氫鈉)將其調(diào)至堿性。用水不混溶的有機(jī)溶劑提取，分離出反應(yīng)生成的中間體，并將等分子(最好是過量)的雜烷基胺與含有上述中間體的溶液混合。在約0℃至100℃反應(yīng)約1-24小時(shí)，最好是在約5-20℃反應(yīng)約4-12小時(shí)，反應(yīng)基本完成。然后將上清液輕倒去或減壓蒸去易揮發(fā)的成分，分離出產(chǎn)物。如有必要，用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化分離到的產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物還可通過下法制得在縮合劑存在下，將(8β)-1-烷基-6-(取代)麥角靈-8-羧酸衍生物與適宜的雜烷基胺直接縮合，得到相應(yīng)的(8β)-1-烷基-6-(取代)麥角靈-8-甲酰胺。該反應(yīng)如下式所示
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定義同前。
此反應(yīng)方法需要使用縮合劑，例如多肽合成中常用的各種縮合劑。這種縮合劑的實(shí)例包括碳化二亞胺類(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二乙基碳化二亞胺)，咪唑類(如羰基二咪唑)，以及試劑〔如1-羥基苯并三唑?qū)妆交撬狨セ騈-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)〕。(8β)-1-烷基-6-(取代)-麥角靈-8-羧酸(Ⅱ)和雜烷基胺的直接縮合按下法進(jìn)行在等分子量至稍過量的縮合劑存在下，將約等分子量的上述胺加入上述的酸的溶液中。反應(yīng)一般在惰性有機(jī)溶劑〔如二氯甲烷，四氫呋喃(THF)，或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)〕中進(jìn)行，通常在約0℃-30℃反應(yīng)約24小時(shí)完成。產(chǎn)物常用過濾法分離。如必要時(shí)，可通過幾種常規(guī)方法，包括于常用溶劑中結(jié)晶，于固體載體(如二氧化硅或氧化鋁)上層析和有關(guān)的純化技術(shù)將生成的(8β)-1-烷基-6-(取代)麥角靈-8-甲酰胺進(jìn)一步純化。
將式Ⅱ的酸先轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯，然后再與HNR3-(alk)-R4反應(yīng)，也可制得酰胺。在惰性溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用適宜的試劑如亞硫酰氯、草酰氯，或三氯氧磷可將(8β)-1-烷基-6-(取代)-麥角靈-8-羧酸(Ⅱ)轉(zhuǎn)變成其酰鹵。使用等分子量至稍過量的試劑，在約-25℃至約30℃反應(yīng)約24小時(shí)，便可完全生成酰鹵。然后將雜烷基胺加入，最好同時(shí)加入酸清除劑如堿金屬碳酸鹽，三乙胺或吡啶。通常在約-40℃至約50℃，最好是約-20℃至約25℃反應(yīng)約2-200小時(shí)，生成酰胺的反應(yīng)基本完成。通過簡單地除去反應(yīng)溶劑(例如減壓蒸發(fā))可分離反應(yīng)產(chǎn)物。更常用的方法是將含有目標(biāo)化合物游離堿的反應(yīng)混合物與水混合，過濾收集產(chǎn)物或?qū)⑵涮崛∪胨换烊艿娜軇┲?。如有必要，用任何眾所周知的技術(shù)可進(jìn)一步純化分離到的產(chǎn)物。
作為本發(fā)明化合物中間體的麥角靈化合物的制備，是專業(yè)人員熟知的。按本方法，在堿的存在下用鹵代烷烴首先烷基化二氫麥角酸的N-1氮原子。方便的溶劑是液體氨，并以氨基鈉作為優(yōu)選堿。美國專利4，734，501號(hào)中詳細(xì)地描述了另一烷基化方法，該法是在堿金屬氫氧化物存在下，采用磺酸酯衍生物。按照這一方法，在堿(最好是氫氧化鈉或鉀)存在下，于適宜溶劑(常用DMSO)中將具有R-O-SO2-苯基-Y結(jié)構(gòu)(其中Y是H，4-CH3，4-Br或4-NO2)的芳基磺酸酯與麥角靈-8-羧酸反應(yīng)。
要合成6-位上大于甲基的化合物，即，具有6-乙基，6-正丙基，6-正丁基等取代成分的化合物，如上所述，對6-甲基的取代反應(yīng)應(yīng)在最后的酰胺化之前進(jìn)行。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸成鹽通常按下法制得將本發(fā)明的胺與等分子或過量的酸反應(yīng)。在互溶劑如乙醚或苯中將反應(yīng)物混合，生成的鹽通常在約1小時(shí)至10天后從溶液中沉淀出來，可用過濾分離。
下述實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明化合物及其制備方法，這些實(shí)施例并不是對本發(fā)明范圍在任何方面加以限制，也不應(yīng)該認(rèn)為是構(gòu)成限制。
實(shí)施例1(8β)-N-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺將2.27g1，1′-羰基二咪唑加入3.5g(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸和80ml二甲基甲酰胺的混合物中，室溫下攪拌3小時(shí)。將2.27g組織胺二鹽酸鹽溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入3.6ml三乙胺后，再將上述反應(yīng)混合物滴入，室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物倒入加有5ml NH4OH的2升冰水中，過濾收集生成的沉淀，并于甲醇/水中結(jié)晶，得2.41g標(biāo)題化合物，含半個(gè)水分子，淺粉紅色粉末，m.p.83-86℃。
元素分析C24H31N5O.0.5H2O計(jì)算值C，69.54;H，7.78;N，16.89;
測定值C，69.92;H，7.68;N，16.62.
實(shí)施例2-13按照實(shí)施例1的方法，用適宜的麥角靈羧酸和相應(yīng)的胺，制備了下列化合物。
2.(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-1-基)丙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺二水合物，產(chǎn)率69%，m.p.75-79℃。
元素分析C25H33N5O.2H2O計(jì)算值C，65.91;H，8.19;N，15.37;
測定值C，65.83;H，7.79;N，15.23.
3.(8β)-N-〔(4-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率35%，m.p225℃-227℃。
元素分析C25H30N4O計(jì)算值C，74.60;H，7.51;N，13.92;
測定值C，74.41;H，7.39;N，13.71.
4.(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-6-甲基-1-(2-甲基丙基)麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率61%，m.p.202-203℃。
元素分析C26H32N4O計(jì)算值C，74.97;H，7.74;N，13.45;
測定值C，75.03;H，7.92;N，13.38。
5.(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-6-甲基-1-丙基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率53%，m.p.206-207℃。
元素分析C25H30N4O計(jì)算值C，74.60;H，7.51;N，13.92;
測定值C，74.40;H，7.55;N，13.65。
6.(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)-乙基〕-6-甲基-1-丙基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率51%，m.p.167.5-168.5℃。
元素分析C26H32N4O計(jì)算值C，74.97;H，7.74;N，13.45;
測定值C，74.77;H，8.01;N，13.67。
7.(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-6-甲基-1-(2-甲基丙基)麥角靈-8-甲酰胺水合物(4∶1)，產(chǎn)率65%，m.p.162-163℃。
元素分析C27H34N4O.0.25H2O計(jì)算值C，74.53;H，7.99;N，12.87;
測定值C，74.44;H，7.82;N，12.60。
8.(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-6-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺二馬來酸鹽水合物，m.p.102-107℃。
元素分析C26H32N40.2(C4H4O4)·0.6H2O計(jì)算值C，61.91;H，6.29;N，8.49;
測定值C，61.72;H，6.13;N，8.27。
9.(8β)-N-〔(2-吡啶基)甲基〕-6-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺二馬來酸鹽水合物，m.p.104-110℃。
元素分析C25H30N40.2(C4H4O4).0.8H2O計(jì)算值C，61.06;H，6.14;N，8.63;
測定值C，61.10;H，5.91;N，8.47。
10.(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-6-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽，m.p.191-196℃。
元素分析C25H30N4O.C4H4O4計(jì)算值C，67.16;H，6.61;N，10.80;
測定值C，67.76;H，6.64;N，10.66。
11.(8β)-N-〔2-(3-吡啶基)乙基〕-6-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺二草酸鹽，產(chǎn)率70%，m.p.163-164℃。
元素分析C26H32N4O.2(C2H2O4)計(jì)算值C，60.39;H，6.08;N，9.39;
測定值C，57.68;H，5.73;N，9.15。
12.(8β)-N-〔(3-吡啶基)丙基〕-8-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺二草酸鹽，產(chǎn)率62%，m.p.125-127℃。
元素分析C27H34N4O.2(C2H2O4)計(jì)算值C，60.99;H，6.27;N，9.17;
測定值C，57.91;H，6.15;N，9.59。
13.(8β)-N-〔4-(3-吡啶基)丁基〕-6-甲基-1-(1-甲基乙基)麥角靈-8-甲酰胺二草酸鹽，產(chǎn)率51%，m.p.105-107℃。
元素分析C28H36N4O.(C2H2O4)計(jì)算值C，61.53;H，6.45;N，8.97;
測定值C，57.24;H，6.08;N，9.40。
實(shí)施例14(8β)N-N〔(3-吡啶基)甲基〕-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺在充氮下將1g1.6-二甲基麥角靈-8-羧酸與40ml二甲基甲酰胺混成漿狀，外用冰/丙酮浴冷卻，將700mcl三氯氧磷滴入，保持溫度低于0℃。攪拌30分鐘，加入800mcl3-(氨甲基)-吡啶，再攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入約200ml稀NH4OH溶液中，用乙酸乙酯提取，用水和飽和鹽水洗有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘留物于乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得700mg標(biāo)題化合物，m.p.185-187℃。
元素分析C23H26N4O計(jì)算值C，73.77;H，6.99;N，14.96;
測定值C，72.91;H，6.64;N，14.38。
實(shí)施例15-17按照實(shí)施例14的方法，采用適宜的麥角靈-8-羧酸和相應(yīng)的胺，制備了下述化合物。
15.(8β)-N-(2-吡啶基)乙基〕-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率46%，m.p.190℃。
元素分析C24H28N4O計(jì)算值C，74.20;H，7.26;N，14.42;
測定值C，72.96;H，7.12;N，13.71。
16.(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-1-乙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率46%，m.p.169-170℃。
元素分析C25H30N4O計(jì)算值C，74.60;H，7.51;N，13.92;
測定值C，74.32;H，7.23;N，13.70。
17.(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-6-甲基-1-乙基麥角靈-8-甲酰胺，產(chǎn)率61%，m.p.187-188℃。
元素分析C24H28N4O計(jì)算值C，74.20;H，7.26;N，14.42;
測定值C，73.95;H，7.31;N，14.12。
如前所述，本發(fā)明化合物可用于阻斷中心或末稍具有過量5-羥色胺的哺乳動(dòng)物的5HT2受體。因此，本發(fā)明也提供一種阻斷5HT2受體的方法，將本發(fā)明化合物的5HT2阻斷劑量施于中樞或末稍5-羥色胺過量的哺乳動(dòng)物。本方法用于治療主要由循環(huán)的5-羥色胺過量引起的病癥是極其有效的。這些病癥包括高血壓，栓塞，動(dòng)脈粥樣硬化引起的并發(fā)癥，偏頭痛，血管痙攣(冠狀血管和腦血管)，缺血，抑郁，焦慮，精神分裂癥，性功能不良，睡眠障礙和食欲低下。
本發(fā)明化合物對其它受體如α1、α2、β、組織胺、乙酰膽堿等受體具有相當(dāng)弱的親合力，因此它們的作用具有很高的選擇性。哺乳動(dòng)物的高血壓可通過5HT2受體調(diào)節(jié)，因此，本發(fā)明化合物與另一5HT2阻斷劑(Ketanserin)一樣，可降低人類的血壓，但沒有Ketanserin阻斷α腎上腺素能受體而引起的副作用。
在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，將本發(fā)明的一種化合物口服或注射予循環(huán)5-羥色胺過高的、需阻斷5HT2受體的哺乳動(dòng)物，以減輕由于高濃度5-羥色胺而引起的癥狀如偏頭痛或抑郁。注射時(shí)，將本發(fā)明藥物的水溶性鹽溶于等滲鹽水中，靜脈注射?？诜r(shí)，將本發(fā)明藥物的藥學(xué)上可接受的鹽與標(biāo)準(zhǔn)的藥用賦形劑如淀粉混合，裝入膠囊或制成片，每片或每粒含有約0.1至約100mg活性藥物。阻斷5HT2受體的有效劑量是約0.01-1000mg/kg。因此，每天可口服給藥2-4次，日劑量為約0.003-10.0mg/kg。本發(fā)明化合物的特征在于它們不僅是非常有效的5HT2受體阻斷劑，而且與有關(guān)的其它藥物相比，它們的水溶性大得多。
為了證明本發(fā)明化合物阻斷5HT2受體的作用，用預(yù)先給予5-羥色胺(5HT)的已刺毀脊髓的大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。對照組動(dòng)物在口服蒸餾水60分鐘后靜脈注射1mg/kg的5HT時(shí)，與給5HT前比較，可觀察到其平均動(dòng)脈壓(MAP)增加。在給5HT前60分鐘通過灌胃給予式Ⅰ化合物的水溶液，可減弱上述對5HT的升壓反應(yīng)。給予輔形劑或試驗(yàn)化合物45分鐘后將動(dòng)物的脊髓刺毀，并于15分鐘后給予5HT，除每一實(shí)驗(yàn)條件每組采用3或4只血壓正常的大鼠代替有高血壓的大鼠外，上述方法與Cohen等人報(bào)道的方法〔參見J·CardioVascular Phar-macology，11(51)，525(1988)〕相同。試驗(yàn)結(jié)果列于表1。
表1毀脊髓大鼠5HT誘導(dǎo)升壓反應(yīng)的抑制作用平均動(dòng)脈壓增加值(mmHg)＊實(shí)例號(hào)劑量mg/kg口服3.00.11100.52103.93-7.84111.65100.06111.97110.382.835.6920.389.4106.180.311111.112101.91389.71492.515106.11669.2＊化合物的水溶液在給5HT前60分鐘前口服;給5HT前15分鐘刺毀動(dòng)物的脊髓;同一動(dòng)物靜脈注射1.0mg/kg5HT前、后測定的動(dòng)脈壓差值為增加值。對照組的7頭動(dòng)物口服5ml/kg的蒸餾水代替試驗(yàn)化合物，它們的MAP平均增加值為104.5mmHg。
本發(fā)明化合物在給藥前最好做成制劑，因此，本發(fā)明的另一部分是含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
用眾所周知的易得的成分和已知的方法可制備本發(fā)明的藥物制劑。在制備本發(fā)明的藥物制劑時(shí)，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或?qū)⑵浒b于載體內(nèi)，所述包裝載體可以是膠囊、小袋、紙或其它容器。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，這些物質(zhì)對活性成分起運(yùn)載、賦形或充當(dāng)介質(zhì)的作用。因而，制劑可以是片、丸、粉、錠、袋、包、酏劑，混懸液、乳化液、溶液、糖漿、氣霧劑(固體或溶于液體介質(zhì)中)，軟膏(例如含多至10%的活性成分，以重量計(jì))，軟、硬膠囊，栓劑，滅菌注射液和滅菌粉劑。
適宜的載體，賦形劑和稀釋劑的部分實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃原膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑中還可含有潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和混懸劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑。用本專業(yè)熟知的方法，還可將本發(fā)明的組合物制備成下述制劑，這些制劑給予病人后可快速釋放活性成分，或持久釋放活性成分，或在一定時(shí)間后釋放活性成分。
本發(fā)明的組合物最好制成單元?jiǎng)┝康男问?，每一劑量單元含約5-500mg活性成分，更常見的含約25-300mg活性成分?！皢卧?jiǎng)┝啃问健币庵感问缴喜粋骼m(xù)的、供人和其它哺乳動(dòng)物使用的單一劑量，每一單元含有預(yù)定量的和能產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)及適宜的藥用載體。
下述制劑實(shí)例只是解釋本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍加以限制。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊成分含量(mg/膠囊)8β-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺250干淀粉200硬脂酸鎂10合計(jì)460mg將上述成分混合，并以460mg的量填入硬明膠膠囊制劑2用下述成分制備片劑成分含量(mg/片)(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺250微晶纖維素400二氧化硅(烤過)10硬脂酸5合計(jì)665mg將上述成分混合，壓片，每片重665mg。
制劑3含下述成分的氣霧溶液的制備成分重量(%)(8β)-N-〔(2-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺0.25乙醇29.75推進(jìn)劑22(氯代二氟甲烷)70.00合計(jì)100.00將活性化合物與乙醇混合，將該混合物加入部分推進(jìn)劑22中，冷卻至-30℃，移入填充裝置中，將給定的量填充入不銹鋼容器中，用余下的推進(jìn)劑22稀釋，然后在容器上安裝閥門系統(tǒng)。
制劑4每片含60mg活性成分的片劑按下法制備(8β)-N-甲基-N-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(制成10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg合計(jì)150mg
先將活性成分、淀粉和纖維素過45目篩(U·S)，再充分混勻，然后將聚乙烯吡咯烷酮的溶液混入，再過14目篩(U·S)，制得的顆粒于50℃干燥后過18目篩(U·S)。將已過60目篩(U·S)的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入上述顆粒中，混勻后于壓片機(jī)上壓片，每片重150mg。
制劑5按下法制備含80mg藥物的膠囊(8β)-N-〔3-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-1-異丙基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg合計(jì)200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混勻，過45目以200mg的量填入硬明膠膠囊。
制劑6按下法可制備含225mg活性成分的栓劑(8β)-N-〔(4-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺225mg飽和脂肪酸甘油酯2，000mg合計(jì)2225mg
將活性成分過60目篩(U·S)，并混入用最小熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將該混合物注入容量為2g的栓模型中，冷卻。
制劑7按下法制備混懸液，每5ml中含50mg活性物質(zhì)(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.1ml芳香劑適量色素適量純化水加至5ml將活性成分過45目篩(U·S)，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混成均勻糊狀。將苯甲酸溶液、芳香劑和色素用部分水稀釋，并加入上述糊狀物中，攪拌，加入足量的水至要求體積。
制劑8按下述方法可制備靜脈注射劑(8β)-N-〔2-吡啶基)乙基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸鹽100mg等滲鹽水1000ml將上述成分的溶液以1ml/分的速率靜脈注入性功能不良需要治療的患者。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸成鹽的制備方法，式Ⅰ為
式中R1是C1-C4烷基，R2是烯丙基或C1-C4直鏈烷基，R3是氫或C1-C4直鏈烷基，R4是吡啶基或咪唑基，alk是由直鏈或具支鏈的C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；該制備方法的特征在于a)將式Ⅳ的酸酐衍生物與HNR3-(alk)-R4反應(yīng)，其中R3、R4和alk的定義同前，式Ⅳ為
式中R1和R2的定義同前；b)在縮合劑存在下，將式Ⅱ的羧酸與式HNR3-(alk)-R4的胺縮合，式中R3、R4和alk的定義同前，式Ⅱ?yàn)?br> 式中R1和R2的定義同前；c)用式HNR3-(alk)-R4的胺處理下式的疊氮化物，
式中R1，R2，R3，R4和alk的定義同前；d)將下式的酰氯與式HR3-(alk)-R4反應(yīng)，
式中R1，R2，R3，R4和alk的定義同前；e)任意將制得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的酸成鹽。
2.按權(quán)利要求1，制備其中R1是異丙基和R是甲基的化合物的方法。
3.按權(quán)利要求1或2，制備其中alk是-CH2-或-CH2CH2-的化合物的方法。
4.按權(quán)利要求1，制備(8β)-N-〔(3-吡啶基)甲基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
5.按權(quán)利要求1，制備(8β)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
6.制備藥物制劑的方法，該方法的特征在于將權(quán)利要求1至5的任一權(quán)項(xiàng)定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或幾種藥學(xué)上可接受的賦形劑，稀釋劑，或載體混合。
7.將權(quán)利要求1至5的任一權(quán)項(xiàng)定義的式Ⅰ化合物用于生產(chǎn)治療5-羥色胺過高引起的各種疾病或變態(tài)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了(8β)-N-雜烷基-1-烷基-6-(取代)麥角靈-8-甲酰胺類化合物，該類化合物用于中樞或末稍5-羥色胺過高的哺乳動(dòng)物以阻斷5HT
文檔編號(hào)A61K31/48GK1043715SQ8910936
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月19日
發(fā)明者馬琳·洛伊斯·科恩, 戴維·韋恩·羅伯特遜 申請人:伊萊利利公司