專利名稱：卡麥角林晶型Ⅰ的制備方法
背景技術(shù)：
卡麥角林(Cabergoline)是麥角林(ergoline)與D2多巴胺受體相互反應(yīng)的衍生物，并具有不同的有用的藥物活性，其用于醫(yī)治血催乳素過多、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)及其他相關(guān)疾病。
卡麥角林的通稱是1((6-烯丙基麥角林-8β-基)-羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲，在美國(guó)專利US 4526892中作了描述并要求保護(hù)?？溄橇址肿拥暮铣梢矆?bào)導(dǎo)在Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)及英國(guó)專利2103603-B中。
I型卡麥角林，與卡麥角林一樣，在催乳素方面顯示明顯的抑制作用，這使得它能夠醫(yī)治與具有催乳素水平不正常相關(guān)的病理情況的病人，因而它用于人用和/或獸用藥?？溄橇衷趩为?dú)或結(jié)合在治療可逆阻塞性氣道疾病中和用于控制眼內(nèi)壓和治療青光眼方面是有效的。它亦被用于獸藥領(lǐng)域，例如作為抗催乳素劑及劇烈降低脊椎動(dòng)物的增生?？溄橇值娜舾捎猛纠缭赪O99/48484，WO99/36095，US5705510，WO95/05176，EP040,325中作了描述。I型卡麥角林特別適用于醫(yī)治帕金森病(PD)、下肢不寧綜合征(RLS)，醫(yī)治進(jìn)行性的上核麻痹癥(PSP)及多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)。
結(jié)晶I型卡麥角林，一種無水的非溶劑化的卡麥角林形態(tài)，首先如ILFarmaco，50(3)，175-178(1995)所述，通過從乙醚中結(jié)晶而制得。
通過甲苯溶劑化物V型而制備卡麥角林晶型I的另一方法描述于WO01/70740中。這一制法的產(chǎn)率典型地為約60％。為了降低大批生產(chǎn)的成本，人們很期望改進(jìn)卡麥角林晶型I工業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)率和更容易控制大規(guī)模制造時(shí)V型的去溶劑化分布。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是采用此前從未用過的有機(jī)溶劑體系獲得高純的卡麥角林I型結(jié)晶。以超過90％的產(chǎn)率而有效制備高純卡麥角林I型結(jié)晶對(duì)于工業(yè)成本和環(huán)境方面的考慮是有益的。此外，發(fā)現(xiàn)了一種用于分離I型的將得到的V型有區(qū)別地、獨(dú)特地和期望地去溶劑化的作用。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及制備卡麥角林晶型I的新方法。
本發(fā)明的方法包括用庚烷作為沉淀溶劑來制備V型，并包括將它全部轉(zhuǎn)化為卡麥角林晶型I。V型所采用的甲苯-庚烷溶劑體系的結(jié)晶法，包括將甲苯-卡麥角林濃溶液(concentrate)“反向加入(reverse addition)”至冷庚烷的方法。
第二方面，本發(fā)明提供一種在動(dòng)力學(xué)控制下通過將開始的無定形沉淀相轉(zhuǎn)變?yōu)閂型而制備溶劑化的純卡麥角林晶型I的新方法。在第三方面，本發(fā)明提供一種從卡麥角林的溶劑化V型結(jié)晶制備純的卡麥角林晶型I的方法，此方法基于用庚烷作為在爐中去溶劑化之前洗滌V型的合適溶劑。
附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1是表示根據(jù)實(shí)施例1制備的結(jié)晶狀卡麥角林V型溶劑化物的X-射線粉末衍射圖(XRD)峰特征的圖。
圖2是表示根據(jù)實(shí)施例2制備的結(jié)晶狀卡麥角林I型溶劑化物的X-射線粉末衍射圖(XRD)的峰特征的圖。
圖3是V型的差示掃描量熱計(jì)(DSC)使用情況，它表示與含甲苯的卡麥角林低共熔熔化相關(guān)的熱情況。
圖4是在任意選擇的條件下，根據(jù)實(shí)施例1制備的V型去溶劑作用的時(shí)間決定的X-射線粉末衍射分析。
圖5是實(shí)施例3制得的I型與實(shí)施例2制備的I型的X-射線衍射圖比較。
本發(fā)明的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，可以容易地用“反向加入”法由原料制備I型。其機(jī)理包括無定形卡麥角林的沉淀和隨后在結(jié)晶過程中無定形卡麥角林相轉(zhuǎn)變?yōu)閂型。這一途徑的結(jié)果是，通過反向加入法制成的V型比現(xiàn)有技術(shù)中描述的由甲苯-乙醚而制得的V型，具有更高自由能。結(jié)果該新方法制備的V型具有不同的去溶劑化作用，發(fā)現(xiàn)這更有助于可控地轉(zhuǎn)化為I型。過濾后用庚烷作洗滌溶劑，也對(duì)濕濾餅中甲苯含量的降低有幫助，這本身又促進(jìn)V型可控地去溶劑化，在去溶劑化和干燥過程中形成I型。
因此也提供了將V型轉(zhuǎn)變?yōu)榫慰溄橇諭型的方法。
“反向加入”結(jié)晶法能導(dǎo)致V型與無定形卡麥角林的混合，因?yàn)樗o定形固體的沉淀，而此無定形固體隨后在動(dòng)力學(xué)控制下相轉(zhuǎn)變?yōu)閂型。在去溶劑化和干燥過程中，無定形物的含量可能不會(huì)降低。因此，也提供了一種降低中間體V型或I型中的無定形物含量的方法，而這類混合物應(yīng)會(huì)生成。
本發(fā)明的生產(chǎn)晶狀卡麥角林I型的方法的特征在于從甲苯/庚烷混合物中結(jié)晶。己烷可用于代替庚烷。但是庚烷因其毒理性能而優(yōu)選，因?yàn)檫@些毒理性能更適于藥物應(yīng)用。
此方法包括將用Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)中描述的合成法制得的油狀物-未處理的最終的卡麥角林，或?qū)⒑慰溄橇职ㄓ汕懊鎱⒖嘉墨I(xiàn)所述方法制得的I型結(jié)晶的任何混合物，在室溫下溶解于合適數(shù)量的甲苯，優(yōu)選為2.5-4.0g甲苯/g卡麥角林，更優(yōu)選為約3.5g甲苯/g卡麥角林之中。
將所得濃溶液加至低于-10℃溫度的冷庚烷中，優(yōu)選的是每克卡麥角林約10-20g庚烷。在加入卡麥角林濃溶液的過程中，將裝有庚烷的容器在攪拌下維持在低于-10℃的溫度，而且如此控制卡麥角林濃溶液間歇加入到冷庚烷中的速度，使得全部濃溶液在不小于2小時(shí)內(nèi)加入。隨著加入每一滴卡麥角林濃溶液即生成固體卡麥角林。
但是，這些固體的起始狀態(tài)在實(shí)質(zhì)上是無定形的，就本發(fā)明而言，把此狀態(tài)定義為在類似結(jié)晶體的三維方向缺乏長(zhǎng)程有序的固體形態(tài)。這種缺乏長(zhǎng)程有序可以用X-射線粉末衍射分析最好地記錄。盡管X-射線粉末衍射分析會(huì)最適于表征結(jié)晶相和檢測(cè)混合在晶狀物質(zhì)中的少量無定形固體，但是偏振光顯微鏡也能供本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員用于快速測(cè)定此樣品是無定形或是結(jié)晶形。
在低于-10℃的溫度下將無定形卡麥角林的淤漿攪拌不多于3天，優(yōu)選最少48小時(shí)，以便將此所述固體相轉(zhuǎn)變?yōu)榫蜼。
在這些條件下得到V型，它可以用通常方法例如減壓下過濾或離心過濾回收，隨后用純庚烷，優(yōu)選每克卡麥角林用5ml，將固體進(jìn)行洗滌，以除去包含超過V型甲苯溶劑化物摩爾組成的大量過量甲苯的殘留母液。這促進(jìn)隨后的去溶劑化和干燥過程，以生成I型。
I型結(jié)晶通過將V型結(jié)晶進(jìn)行去溶劑化和干燥過程以便相轉(zhuǎn)變，以及將殘留甲苯除去至藥物使用中可接受的水平而獲得。這可采用任何合適方法例如(但不限于)將固體加熱、降低固體周圍的環(huán)境壓力，或二者結(jié)合在一起而做到。干燥壓力和干燥時(shí)間不是很嚴(yán)格的。干燥壓力優(yōu)選為101KPa或更小。但是，當(dāng)干燥壓力降低時(shí)，進(jìn)行干燥的溫度和/或干燥時(shí)間相似地也降低。
具體對(duì)含有高沸點(diǎn)溶劑例如甲苯的濕固體來說，真空下的干燥將允許使用較低的干燥溫度。溫度和壓力的優(yōu)化組合通常取決于甲苯的蒸氣壓～溫度圖以及與干燥器設(shè)計(jì)相關(guān)的操作因素。干燥時(shí)間僅需要能足夠?qū)型相轉(zhuǎn)變?yōu)镮型以及能減少甲苯的數(shù)量至藥物上可接受的水平即可。當(dāng)固體被加熱以除去溶劑時(shí)，例如在爐子中，則其溫度優(yōu)選選擇不超過約150℃。
如上已指出的，通過反向加入法獲得的V型結(jié)晶以及隨后在干燥過程之后獲得的I型結(jié)晶，可能含有一些無定形卡麥角林。其數(shù)量可降低至低于X-射線粉末衍射法的典型檢出限，方法是在適當(dāng)攪拌下將V型或I型結(jié)晶懸浮于純庚烷之中，庚烷數(shù)量?jī)?yōu)選為20g庚烷/g卡麥角林，溫度為45℃～60℃，時(shí)間為約4～20小時(shí)，優(yōu)選在45℃下約24小時(shí)。也可以將少量甲苯加到此淤漿中，以再加速?gòu)臒o定形卡麥角林到晶狀卡麥角林的轉(zhuǎn)變。
無定形物含量的降低也可以用本技術(shù)領(lǐng)域公知的其他“基于蒸汽”的方法而做到。
根據(jù)本發(fā)明方法而制得的I型卡麥角林結(jié)晶的多晶型物，在產(chǎn)率大于90％重量/重量時(shí)，優(yōu)選純度＞95％，更優(yōu)選＞98％，與之相比，在WO 01/70740中描述的方法僅為60％。
表征用X-射線粉末衍射法(XRD)來表征卡麥角林V型溶劑化物和卡麥角林I型。
X-射線衍射分析X-射線粉末衍射或者用Siemens D5000粉末衍射儀進(jìn)行，或者用Inel多用途衍射儀進(jìn)行。對(duì)Siemens D5000粉末衍射儀來說，測(cè)定了原始數(shù)據(jù)，對(duì)2θ(2theta)值來說是從2至50，各步是0.020，而步周期是2秒。對(duì)Inel多用途衍射儀來說，將樣品置于一個(gè)鋁的樣品架上，同時(shí)地收集1000秒內(nèi)在全部2θ值處的原始數(shù)據(jù)。
值得提到的是，雖然X-射線粉末衍射中的峰位置反映位于用其晶格參數(shù)定義的晶型內(nèi)的三維長(zhǎng)序列，而且對(duì)于給定的固體形狀必須相同，但是相對(duì)峰強(qiáng)度不僅僅反映內(nèi)序或結(jié)構(gòu)。相對(duì)強(qiáng)度能被屬性例如同一晶型結(jié)晶的外部形狀影響，它本身又被加工條件改變，而此加工條件是與給定晶型的結(jié)晶有關(guān)的。此外，對(duì)于相同固體晶型來說，于X-射線衍射分析之前的樣品準(zhǔn)備也能導(dǎo)致相對(duì)強(qiáng)度的差別。
用Inel多用途衍射儀獲得的根據(jù)實(shí)施例1制備的I型卡麥角林的X-射線粉末衍射圖(圖1)，表示的是具有下表I描述的各鑒別峰的晶體結(jié)構(gòu)。在校正了圖1所示的I型X-射線粉末衍射圖基線中的凸出部(它反映混合在I型中的一些無定形卡麥角林)之后，計(jì)算出表I中的百分峰強(qiáng)度。
表I.X-射線衍射數(shù)據(jù)，I型
在實(shí)施例2制備的及也在WO 01/70740中描述過的已知卡麥角林V型甲苯溶劑化物的X-射線粉末衍射圖(圖2)，具有下列表II描述的各鑒別峰的晶體結(jié)構(gòu)。在校正了圖2所示的V型X-射線粉末衍射圖基線中的凸出部(它反映混合在V型中的一些無定形卡麥角林)之后，計(jì)算出表II中的百分峰強(qiáng)度。
表II.X-射線衍射數(shù)據(jù)，V型
研究了根據(jù)實(shí)施例1制備的V型的去溶劑化及相轉(zhuǎn)變?yōu)镮型的作用，方法是把1.50gV型樣品放入在溫度為43℃及94.8KPa真空下操作的真空爐結(jié)晶盤中48小時(shí)。此干燥相隨后在57℃和94.8KPa真空下24小時(shí)。每24小時(shí)取出樣品進(jìn)行X-射線粉末衍射分析。圖4表示在這些任意選擇條件下的時(shí)間～去溶劑作用。數(shù)據(jù)表明，根據(jù)實(shí)施例1制造的V型在24小時(shí)內(nèi)開始轉(zhuǎn)變?yōu)镮型(以角度2θ峰值在9.870和18.707表征)，而且此轉(zhuǎn)變?cè)?2小時(shí)內(nèi)完成。
X-射線粉末衍射分析亦用于評(píng)估實(shí)施例3中所描述降低I型中無定形物含量的方法的有效性，而無定形物能用實(shí)施例1和2描述的方法而獲得。圖5描述了在用實(shí)施例3中所述的方法對(duì)I型進(jìn)行處理之前和之后所作的X-射線衍射分析的結(jié)果。
差示掃描量熱分析(DSC)用Metter-Toledo 822e差示掃描量熱計(jì)獲得了差示掃描量熱計(jì)的分析結(jié)果。在10℃/分鐘的直線上升加熱下收集25至150℃之間的數(shù)據(jù)。使用了在蓋子中有針扎小孔的40微升密封鋁盤。
V型的差示掃描量熱分析結(jié)果(圖3)顯示了一個(gè)集中在62℃左右的單一吸熱現(xiàn)象。這一熱現(xiàn)象相應(yīng)于在甲苯中的V型的低共熔。就本發(fā)明而言，把低共熔定義為含固體的溶劑轉(zhuǎn)變?yōu)榫鶆蛞簯B(tài)溶液而沒有發(fā)生與固體相關(guān)的溶劑的明顯損失。使用Parr 1455溶液量熱計(jì)進(jìn)行溶液量熱分析以獲得溶液的熱焓的數(shù)據(jù)，獲得對(duì)于通過這里報(bào)導(dǎo)的反向加入法制得的V型與通過WO 01/70740中描述的制造V型方法制得的V型之間的差別的了解。此測(cè)定在約21℃進(jìn)行兩次，方法是將約0.3g由兩種制法制得的V型樣品溶于約100ml純甲苯中。
由這里報(bào)導(dǎo)的反向加入法而制得的V型，其溶液的熱焓平均值為23.93千焦耳/摩爾，而由WO 01/70740報(bào)導(dǎo)的方法制得的V型，其平均值為25.56千焦耳/摩爾。由反向加入法制得的V型的較低值，表明它會(huì)放熱地轉(zhuǎn)變?yōu)橛蒞O 01/70740所述方法獲得的V型結(jié)晶。由“反向加入”法制得的V型溶液的熱焓較低的理由包括“降低了的分子序列”，這可能是由于與V型混合在一起的少量無定形卡麥角林。人們建議，“反向加入”法通過使無定形卡麥角林相轉(zhuǎn)變而結(jié)晶出V型這一事實(shí)，會(huì)導(dǎo)致甚至在淤漿中在V型轉(zhuǎn)變看上去結(jié)束后，少量無定形卡麥角林仍存在。通過不同方法制備的V型溶液的熱焓的不同，對(duì)導(dǎo)致生成I型的去溶劑化法也具有好的結(jié)果。
實(shí)施例下面的實(shí)施例含有這里描述的結(jié)晶型卡麥角林制備方法的詳細(xì)描述。這些詳細(xì)描述落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而且它們是解釋本發(fā)明而決不限制其范圍。全部百分?jǐn)?shù)除非另有說明則均指重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1制備卡麥角林的V型結(jié)晶在磁珠攪拌下將2.0g卡麥角林溶解在25ml閃爍管內(nèi)的7.01g甲苯中。在裝有過熱攪拌體系的125ml夾套反應(yīng)器中，將30g庚烷冷至-18℃的設(shè)定點(diǎn)，以便在反應(yīng)器內(nèi)達(dá)到-15℃的溫度。然后將卡麥角林在甲苯中的濃溶液在2小時(shí)內(nèi)間歇地加至冷庚烷中，反應(yīng)器內(nèi)的攪拌設(shè)定在每分鐘203轉(zhuǎn)。濃溶液加完后攪拌減慢為每分鐘175轉(zhuǎn)。固體隨著加入每一滴濃溶液而形成。這些起初固體經(jīng)偏振光顯微鏡證實(shí)為無定形。在卡麥角林濃溶液加完后，將此淤漿在-15℃下攪拌48小時(shí)，以便將無定形卡麥角林相轉(zhuǎn)變?yōu)榭溄橇諺型結(jié)晶。48小時(shí)后把淤漿放出到在減壓下操作的吸濾瓶中。用10ml庚烷洗滌濾餅以便從固體洗去母液和過量的甲苯。讓此固體在壓力下放在濾器上25分鐘。
它們被XRD鑒定為V型，數(shù)據(jù)示于圖1和表1。以純的“無甲苯”卡麥角林含量計(jì)，產(chǎn)率為約100％(重量/重量)。
實(shí)施例2制備卡麥角林的晶型I把實(shí)施例1制得的V型甲苯溶劑化物放在43℃及94.8KPa真空度的真空爐中48小時(shí)，隨后在55℃下放置6小時(shí)。干燥后，以純卡麥角林起始含量計(jì)總產(chǎn)率為93％，所得固體用XRD鑒定為I型。此圖具有表2所列的全部特征峰，但是，在X-射線粉末衍射圖的基線上有一個(gè)小“凸起”，這表明存在一些與I型混合在一起的無定形物質(zhì)(圖2及在圖5中標(biāo)有“原料”的圖)。
實(shí)施例3卡麥角林的晶型I的無定形物含量的減少往一個(gè)裝有攪拌用磁珠的12ml小瓶中，加入實(shí)施例2中所得的含有無定形物的I型100mg。隨后加入2.0g庚烷。在45℃磁板上把所得淤漿攪拌24小時(shí)。然后把淤漿放出到在減壓下操作的吸濾瓶中。用1.0ml庚烷洗滌濾餅，風(fēng)干30分鐘。用X-射線粉末衍射法分析此固體。它們被鑒定為I型固體，其所含無定形卡麥角林的數(shù)量低于X-射線粉末衍射法的檢出限(見圖5中的“已提純材料”圖)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)卡麥角林I型結(jié)晶的方法，此方法包括用“反向加入法”制備具有圖2 XRD粉末衍射圖的V型甲苯溶劑化物，以及把它轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶卡麥角林I型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中此反向加入法是將甲苯-卡麥角林濃溶液加至冷的庚烷中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中制備V型甲苯溶劑化物包括把粗的卡麥角林或把含卡麥角林晶型并包括I型結(jié)晶的任何混合物，在室溫下溶解于合適數(shù)量的甲苯中；把所得濃溶液在低于-10℃的溫度下加到冷的庚烷中；在攪拌下把含有庚烷的容器保持在低于-10℃的溫度下并如此控制往冷庚烷中間歇加入卡麥角林濃溶液的速度，使得全部濃溶液在不小于2小時(shí)內(nèi)加入；攪拌所得的含固體卡麥角林的溶液；并通過去溶劑化和干燥過程，把所得的V型溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)镮型卡麥角林。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的生產(chǎn)方法，其中甲苯的合適數(shù)量為每克卡麥角林2.5-4.0g甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的生產(chǎn)方法，其中甲苯的合適數(shù)量為每克卡麥角林3.5g甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的生產(chǎn)方法，其中把含固態(tài)卡麥角林的溶液攪拌至低于-10℃的溫度，時(shí)間為不多于三天。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的生產(chǎn)方法，其中用冷的庚烷把所得的凝膠進(jìn)行驟冷。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的生產(chǎn)方法，其中最終的干燥通過把V型溶劑化物的固體加熱以及把固體周圍的環(huán)境壓力降低，或者把二者合起來而進(jìn)行。
9.一種生產(chǎn)具有圖1的XRD粉末衍射圖的卡麥角林V型溶劑化物的方法，此方法包括把粗的卡麥角林或把含卡麥角林晶型并包括I型結(jié)晶的任何混合物，在室溫下溶解于合適數(shù)量的甲苯中；把所得濃溶液在低于-10℃的溫度下加到冷的庚烷中；在攪拌下把含有庚烷的容器保持在低于-10℃的溫度下并如此控制往冷庚烷中間歇加入卡麥角林濃溶液的速度，使得全部濃溶液在大于2小時(shí)內(nèi)加入；攪拌所得的含固態(tài)卡麥角林的溶液；以及收集所得的卡麥角林V型溶劑化物。
10.一種生產(chǎn)不存在任何可檢出數(shù)量無定形卡麥角林晶型I或晶型II的方法，此方法包括在適度攪拌下把V型或I型結(jié)晶懸浮于溫度為45℃～60℃的純庚烷中約4～20小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的生產(chǎn)方法，其特征在于也把很少量甲苯加至V型或I型結(jié)晶在庚烷中的懸浮液中。
全文摘要
一種生產(chǎn)卡麥角林晶型I的方法，此方法包括用作為沉淀溶劑的庚烷制備V型，并把它全部轉(zhuǎn)變?yōu)榭溄橇志虸。本發(fā)明制備V型的從甲苯－庚烷溶劑體系的結(jié)晶法包括把甲苯－卡麥角林濃溶液加至冷庚烷中的“反向加入法”。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1639160SQ03805277
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者阿馬德·Y·希克, 阿蒂利奧·托馬西 申請(qǐng)人:法馬西亞公司, 法馬西亞意大利公司