專利名稱：尼麥角林緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有a -受體阻滯作用和擴(kuò)血管作用，用于改善腦動(dòng)脈硬化及腦中風(fēng)后遺 癥引起的意欲低下和情感障礙，并用于治療血管性癡呆的藥物組合物，特別涉及以尼麥角林 為原料制備而成的一種藥物組合物，口服緩釋滴丸制劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的尼麥角林為半合成的麥角衍生物，具有a —受體阻斷作用及血管擴(kuò)張作用，臨床 上用于改善腦動(dòng)脈硬化及腦中風(fēng)后遺癥引起的意欲低下和情感障礙。或用于治療急性和慢性周圍循環(huán)障礙(如肢體血管閉塞性疾病、雷諾氏綜合征、其它末梢循環(huán)不良癥狀)，并可用于血管性癡呆的治療，尤其在早期治療時(shí)對(duì)認(rèn)知、記憶等有改善，并能減輕疾病嚴(yán)重程度。有報(bào)道表明，尼麥角林可以通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶活性而抑制ATP的分解來(lái)提高機(jī)體 ATP的水平，從而改善腦細(xì)胞能量代謝，增加腦細(xì)胞對(duì)氧和葡萄糖的攝取和利用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 表明，尼麥角林能促進(jìn)老年大鼠海馬區(qū)的乙酰膽堿的合成與釋放，提高紋狀體和大腦皮質(zhì)乙 酰膽堿的水平，從而改善其認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能。尼麥角林可增加腦內(nèi)多巴胺能密集區(qū)的多巴胺 轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及紋狀體和皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)第二信使磷酸肌醇轉(zhuǎn)導(dǎo)。也有報(bào)道表明，尼麥角林可提高大 腦行為機(jī)動(dòng)腦區(qū)蛋白質(zhì)的生物合成。這些均表明尼麥角林可全面改善機(jī)體的認(rèn)知功能。尼麥角林可以口服，每日2-3次，連續(xù)給藥足夠的時(shí)間，至少六個(gè)月，并由醫(yī)生決定是 否繼續(xù)給藥。該藥物的主要不良反應(yīng)為低血壓，頭暈，胃痛等，長(zhǎng)期給藥，增加了不良反應(yīng) 的發(fā)生率。對(duì)于本發(fā)明的藥物患者服用后藥物血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)小，降低了不良反應(yīng)的發(fā) 生率。以尼麥角林為原料制備而成的藥物制劑，有片劑、膠囊、注射液等，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效 確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口 服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定,服藥次數(shù)多， 具有肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較 大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。 再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高， 不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。注射液雖具有起效快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，但其生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本更高，同時(shí)還伴 有使用不方便，容易出現(xiàn)毒、副作用反應(yīng)，患者痛苦大等缺點(diǎn)，故仍有必要尋求一種更為適用的尼麥角林口服制劑，來(lái)滿足廣大患者的健康需求。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于血管擴(kuò)張的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用 度高，并具有血藥濃度平穩(wěn)，服藥次數(shù)少，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑 尼麥角林緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質(zhì)的 可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的尼麥角林 緩釋滴丸-主要原料] 尼麥角林英文名nicergolin化學(xué)名10a-甲氧基-l， 6-二甲基麥角林-8卩-甲醇基-5-溴煙酸酯 [制備方法]1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸由10-40%尼麥 角林和60-90%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料。2. 上述組分中，所述基質(zhì)中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質(zhì)中的疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸 或十八烷醇它們的混合物組成。4. 按照組分構(gòu)成所給出的比例，準(zhǔn)確稱取尼麥角林和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌 邊加熱，直至得到含有尼麥角林和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5. 采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸 機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50 90)'C，冷凝劑 的溫度冷卻并保持在(10 -5)'C;6. 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有尼 麥角林和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，7.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。 注:上述冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種.[有益效果l尼麥角林(nicergoline)是一種具有a -受體阻滯作用的血管擴(kuò)張藥，常用于改善腦動(dòng)脈硬化 及腦中風(fēng)后遺癥引起的意欲低下和情感障礙(如反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、記憶力衰退、缺 乏意念、憂郁、不安)，或用于治療急性和慢性周圍循環(huán)障礙(如肢體血管閉塞性疾病、雷 諾氏綜合征、其它末梢循環(huán)不良癥狀)，并可用于血管性癡呆的治療，尤其在早期治療時(shí)對(duì)認(rèn) 知、記憶等有改善，并能減輕疾病嚴(yán)重程度。以尼麥角林為原料制備而成的藥物制劑，有片劑、膠囊、注射液等，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效 確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定，服藥次數(shù)多, 具有肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。 另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較 大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。 再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高， 不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。注射液雖具有起效快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，但其生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本更高，同時(shí)還伴 有使用不方便，容易出現(xiàn)毒、副作用反應(yīng)，患者痛苦大等缺點(diǎn)，故仍有必要尋求一種更為適 用的尼麥角林口服緩釋制劑，來(lái)滿足廣大患者的健康需求。本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸與尼麥角林片相比具有以下有益效果1. 本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作 為基質(zhì)，與尼麥角林一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中， 藥物的總表面積增大，因基質(zhì)有親水性骨架材料，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散 成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效等 作用。又因基質(zhì)有疏水性骨架材料,使藥物具有釋藥可控,患者服藥次數(shù)少，奏效時(shí)間長(zhǎng)等功能.2. 本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不 僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的 有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。3. 本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸把尼麥角林與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的 冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵 污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。4. 制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率 高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。5. 制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50%左右，且與口服液相比，滴丸 的劑量準(zhǔn)確，從而使得患者服用計(jì)量容易控制。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述尼麥角林緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。第一組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40%， PEG600010%， PEG 10000 5%，硬脂酸聚烴氧(40)酯10%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯10%,原料尼麥角林10%;按上述制備 方法制備.所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為33 51%， 6小時(shí)累積釋放百分率為64 77%， 10 小時(shí)累積釋放百分率為80 91%，圓整度較好，硬度較好。第二組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 35%， PEG6000 25%, PEGIOOOO 10%，硬脂酸 10%，單硬脂酸甘油酯7%，原料尼麥角林13%;按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為56% 71%， 6小時(shí)累積釋放百分率為68 85%， 10小時(shí)累積釋放百分率為84 95%,圓整度較好，硬度較好。第三組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 30X， PEG10000 20%，硬脂酸聚烴氧(40)酉旨5%，硬脂酸15%，巴西棕桐酸3%，十八烷醇7%，原料尼麥角林20%;按上述制備方法制 備.所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為41% 56%， 6小時(shí)累積釋放百分率為55 76%， 10小時(shí)累積釋放百分率為79 94%，圓整度較好，硬度較好。第四組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG6000 40%, PEGIOOOO 10%，單硬脂酸甘油酯15%， 巴西棕桐酸10%，原料尼麥角林25%;按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為45% 61%， 6h累積釋放百分率為62 78%， 10h累 積釋放百分率為80 93%，圓整度較好，硬度較好。第五組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 35X， PEG6000 20%，單硬脂酸甘油酯10%，硬 脂酸5%，原料尼麥角林30%;按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為55% 73%， 6h累積釋放百分率為70 86%， 10h累 積釋放百分率為87 98%，圓整度較好，硬度較好。第六組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 35%， PEG6000 15%， PEGIOOOO 10%，單硬脂 酸甘油酯13%，十八烷醇7%,原料尼麥角林20%;按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為51% 68%， 6h累積釋放百分率為70 85%， 10h累 積釋放百分率為80 96%,圓整度較好，硬度較好。第七組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG6000 30X， PEGIOOOO 14%,硬脂酸聚烴氧(40)酯6%，硬脂酸12%，巴西棕桐酸3%，原料尼麥角林35%;按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為57% 69%， 6h累積釋放百分率為71 88%， 10h累 積釋放百分率為85 98%，圓整度較好，硬度較好。第八組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯20%， PEG6000 30% ，硬脂酸20% ，單硬脂酸甘油酯10%，原料尼麥角林20%:按上述制備方法制備.所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為37% 57%， 6h累積釋放百分率為65 73%, 10h累 積釋放百分率為75 90%，圓整度較好，硬度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于血管擴(kuò)張的尼麥角林緩釋滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1所述組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸由10-40％尼麥角林和60-90％的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-80％親水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料；1.2所述基質(zhì)中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯它們的混合物組成；1.3所述基質(zhì)中的疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸或十八烷醇它們的混合物組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼麥角林緩釋滴丸，其制備方法如下2.1按照組分構(gòu)成所給出的比例，準(zhǔn)確稱取尼麥角林和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌 邊加熱，直至得到含有尼麥角林和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸 機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50 90)'C，冷凝劑 的溫度冷卻并保持在(10 -5)'C;2.3待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有尼 麥角林和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中；2.4由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于所述冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、 植物油中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有α-受體阻滯作用和擴(kuò)血管作用，用于改善腦動(dòng)脈硬化及腦中風(fēng)后遺癥引起的意欲低下和情感障礙，并用于治療血管性癡呆的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于血管擴(kuò)張的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有血藥濃度平穩(wěn)，服藥次數(shù)少，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑尼麥角林緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的尼麥角林緩釋滴丸，以尼麥角林為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101269035SQ200810111828
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司