專利名稱：3－位取代中氮茚類化合物和高效合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有多種形式的官能團(tuán)的中氮茚類化合物和簡(jiǎn)捷、高效的合成方法。利用本方法還可以有效地在分子中同時(shí)引入多種雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚、噻吩、呋喃、咔唑、嘧啶、喹啉等，尤其是可以在分子中同時(shí)引入兩個(gè)中氮茚基團(tuán)。
背景技術(shù)：
中氮茚(Indolizine)是雜環(huán)化合物中具有代表性的一種。含有中氮茚骨架或者部分乃至全部還原的中氮茚類衍生物具有重要的生物活性和藥用價(jià)值。雖然有一些文獻(xiàn)報(bào)道了中氮茚類化合物的合成方法，但大都存在著反應(yīng)步驟多、總收率低、催化劑用量大甚至使用當(dāng)量的催化劑等缺點(diǎn)。(有關(guān)中氮茚合成方法的綜述，見Behnisch，A.；Behnisch，P.；Eggenweiler，M.；Wallenhorst，T.Indolizine，InHouben-Weyl；1994；Vol.E6b/1，2a，pp 323-450.)近年來(lái)，Gevorgyan小組(Kel’in，A.V.；Stromek，A.W.；Gevorgyan，V.J.Am.Chem.Soc.2001，123，2074；Kim，J.T.；Gevorgyan，V.Org.Lett.2002，4，4697；Kim，J.T.；Butt，J.Gevorgyan，V.J.Org.Chem.2004，69，5638；Kim，J.T.；Gevorgyan，V.J.Org.Chem.2005，70，2054)以及專利WO03022846分別報(bào)道了類似的方法合成3-位取代的中氮茚化合物。反應(yīng)由炔基吡啶出發(fā)，在較高的反應(yīng)溫度(通常為110℃)和較大的催化劑用量的條件下，以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。在該反應(yīng)中，炔基吡啶需要由鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)制備，并且需要分離純化，然后用于下一步的環(huán)化反應(yīng)。本發(fā)明從簡(jiǎn)單易得的溴代吡啶等雜環(huán)化合物出發(fā)，經(jīng)與炔丙基胺、醚等化合物的偶聯(lián)反應(yīng)一步直接合成多種取代的中氮茚。在反應(yīng)過程中炔基吡啶原位生成，并且直接參與到后續(xù)的成環(huán)反應(yīng)中，避免了炔基吡啶等雜環(huán)化合物的事先分離與純化，在較低的催化劑用量和溫和的反應(yīng)條件下高效、高收率地得到多種取代形式的中氮茚產(chǎn)物。該類化合物有望進(jìn)一步應(yīng)用于藥物合成以及光電材料等領(lǐng)域中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中氮茚類化合物。
本發(fā)明的目的還提供一種中氮茚類化合物的簡(jiǎn)便、高效的由溴代吡啶等簡(jiǎn)單易得的雜環(huán)化合物出發(fā)一步合成具有重要應(yīng)用價(jià)值的中氮茚化合物的方法。
本發(fā)明還為分子中同時(shí)含有多種芳香基、雜芳基等的新型雜環(huán)化合物的合成提供了一種具有普適性和有效的途徑。
本發(fā)明的3-位取代的中氮茚類化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1、R2、R3或R4＝H、C1-16的烷基或芳基、或者R1和R2、R2和R3、R3和R4之間連接苯并環(huán)；Y為C或者N；.....是單鍵或無(wú)鍵；Z＝NR5R6或者OR7的?；?；
R5或R6＝H、分子式為R8CO的?；?、R9取代的芳基或雜芳基、R9取代的芳基磺?；?、C1-16的烷基、芐基、C2-C6的烯基、炔基、C5-8環(huán)烷基；或者R5-R6之間兩兩連接成環(huán)；R7為C1-16的烷基、R9取代的芳基或雜芳基、芐基、C5-8環(huán)烷基、R8CO的?；?；R8為C1-16的烷基、C1-6的烷氧基、R9取代的芳基或雜芳基、芐基或C5-8環(huán)烷基；R9為H、C1-16的烷基、C1-6的烷氧基、芳基、硝基、氨基、酯基、?；螓u素，如F、Cl、Br或I；所述的芳基指苯基、萘基、蒽基或芴基；雜芳基指吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡喃基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、中氮茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基。
本發(fā)明方法的反應(yīng)式如下 即從簡(jiǎn)單易得的、分子式為 的溴代雜環(huán)化合物和分子式為 的末端炔烴出發(fā)，在等當(dāng)量或過量的堿的存在下，用過渡金屬催化劑和銅鹽所組成的雙金屬催化體系進(jìn)行催化反應(yīng)，以良好到優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)化合物。
所有反應(yīng)均在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，可以選用苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氫呋喃、二乙胺、三乙胺、1，4-對(duì)氧六環(huán)、乙腈二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或上述溶劑的混合溶劑等有機(jī)溶劑。
過渡金屬催化劑可以是Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Ni(PPh3)2Cl2等，用量為0.1mol％～20mol％。銅鹽可以為CuI、CuCl、CuBr、醋酸銅或三氟甲磺酰銅等，用量為1mol％～200mol％.堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，所述的無(wú)機(jī)堿可以是一價(jià)金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽無(wú)機(jī)堿，如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOCOCH3、KOH或Cs2CO3等。所述的有機(jī)堿是帶有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物，如二乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、三乙烯二胺、吡啶或哌啶或吡咯烷等。
本發(fā)明的方法中，所述的溴代雜環(huán)化合物、末端炔烴、過渡金屬催化劑、銅鹽、堿的摩爾比依次為1∶1-1.5∶0.005-0.2∶0.01-2∶3-6。
反應(yīng)時(shí)間為1至96小時(shí)，推薦為1-30小時(shí)。反應(yīng)溫度為室溫至130℃。
本發(fā)明方法的產(chǎn)物的提純與分離可以用重結(jié)晶，薄層層析，柱層析以及減壓蒸餾等方法加以分離。推薦用薄層層析和柱層析方法。所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦的展開劑可為乙醚-石油醚、乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷或異丙醇-石油醚等。
本發(fā)明利用溴代雜環(huán)化合物和末端炔烴，尤其是含有功能團(tuán)的末端炔烴在過渡金屬催化下相續(xù)進(jìn)行偶聯(lián)與環(huán)化反應(yīng)，從而以“一鍋法”的方式得到多種取代的中氮茚，具有反應(yīng)條件溫和，操作方便，收率高，一般可達(dá)60-99％，反應(yīng)中生成的關(guān)鍵中間體炔基吡啶無(wú)需分離，直接在體系中發(fā)生自身環(huán)化反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，也易于操作過程的放大以及實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例12-溴吡啶與甲基對(duì)氯苯基炔丙胺在過渡金屬催化劑以及銅鹽的存在下的偶聯(lián)-環(huán)化反應(yīng) 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmol甲基對(duì)氯苯基炔丙胺、N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmolCuI、1.5mmol DBU，反應(yīng)體系升溫至80℃攪拌6h，停止加熱，冷至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析(堿性氧化鋁，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1淋洗)得3-(甲基對(duì)氯苯基)胺基中氮茚，收率74％。
N-(4-氯苯基)-3-中氮茚基甲胺1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.30(s，3H)，6.38-6.45(m，4H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，6.62-6.67(m，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.37(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ39.38，97.56，108.94，110.33，114.10，116.73，119.41，120.99，123.06，127.03，128.95，129.83，147.08.HRMS(EI)計(jì)算值C15H13N2Cl256.0767，實(shí)測(cè)值256.0761.
N-(4-甲氧基苯基)-3-中氮茚基甲胺堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)得到產(chǎn)物，收率為76％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.29(s，3H)，3.70(s，3H)，6.37-6.47(m，4H)，6.56-6.64(m，2H)，6.72-6.76(m，2H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ39.76，55.58，97.30，108.23，109.97，114.38，114.61，116.30，119.25，121.19，128.52，129.44，142.73，152.50；HRMS(EI)計(jì)算值for C16H16N2O 252.1263，實(shí)測(cè)值252.1268.
N-苯基-3-中氮茚基甲胺堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)得到產(chǎn)物，收率為88％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.31(s，3H)，6.37-6.44(m，2H)，6.48-6.51(m，2H)，6.59(d，J＝3.9Hz，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.36(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ39.20，97.43，108.87，110.10，112.89，116.53，118.13，119.32，121.18，127.59，129.14，129.69，148.41；HRMS(EI)計(jì)算值C15H14N2222.1157，實(shí)測(cè)值222.1157.
由此方法所得到的(N-取代芳基)-3-中氮茚基甲胺可通過以下的表觀合成得到具有抗腫瘤活性的化合物(參見專利WO03022846)，如下反應(yīng)式所示。
室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN-烯丙基-N-(2-炔丙基)-苯胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI、1.5mmol DBU，升溫至80℃攪拌12h，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100淋洗)得102mg 3-(N-烯丙基-N-苯基氨基)-中氮茚，收率82％。
3-(N-烯丙基-N-苯基氨基)-中氮茚柱層析(堿性氧化鋁，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1淋洗)，獲得亮黃色液體。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ4.29(d，J＝5.1Hz，2H)，5.16-5.20(m，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.92-6.04(m，1H)，6.41-6.49(m，4H)，6.63-6.69(m，2H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.9Hz，0.9Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ54.48，97.45，109.98，110.13，113.24，116.65，116.96，118.22，119.32，121.19，126.22，129.17，129.89，133.99，147.50.HRMS(EI)計(jì)算值C17H16N2248.1313，實(shí)測(cè)值248.1311.
實(shí)施例33-(N，N-二苯基氨基)-中氮茚的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schlenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN-苯基-N-(2-炔丙基)-苯胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100淋洗)得黃綠色固體139毫克，收率為98％。
3-(N，N-二苯基氨基)-中氮茚堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)獲得黃綠色固體。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.37-6.42(m，1H)，6.46(d，J＝4.2Hz，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.92-6.99(m，6H)，7.17-7.22(m，4H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5Hz，1.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ98.03，110.48，110.93，116.73，119.32，120.45，120.79，122.21，125.51，129.22，129.94，146.11；Anal.計(jì)算值C20H16N2C，84.48；H，5.67；N，9.85實(shí)測(cè)值C，84.38；H，5.76；N，9.78.
實(shí)施例4N，N-二苯基-吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-胺的合成
室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schlenk管中依次加入0.5mmol 2-溴嘧啶、0.5mmolN-苯基-N-(2-炔丙基)-苯胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4淋洗)得黃色固體67毫克，收率為47％。
N，N-二苯基吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-胺1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.44(dd，J＝6.9Hz，3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝4.2Hz，1H)，6.83(d，J＝4.5Hz，1H)，6.95-7.02(m，6H)，7.20-7.26(m，4H)，7.83-7.86(m，1H)，8.08(dd，J＝3.9Hz，1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ98.14，106.49，113.12，120.57，122.63，123.26，127.43，129.34，137.07，142.62，145.65；Anal.計(jì)算值C19H15N3C，79.98；H，5.30；N，14.73；實(shí)測(cè)值C，79.84；H，5.18；N，14.67.
實(shí)施例59-(3-中氮茚基)-咔唑的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmol9-(2-炔丙基)-咔唑、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmolCuI、1.5mmol DBU，反應(yīng)體系升溫至80℃攪拌3h，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100淋洗)得83mg 9-(3-中氮茚基)-咔唑，收率59％。
9-(3-中氮茚基)-咔唑堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)獲得亮綠色液體。
1H NMR(C6D6，Me4Si)δ5.83(t，J＝6.9Hz，1H)，6.34(dd，J＝9.0Hz，6.9Hz，1H)，6.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.73(d，J＝4.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，7.14-7.24(m，6H)，8.02-8.05(m，2H).13C NMR(C6D6)δ98.82，110.49，110.90，112.36，116.52，117.73，119.60，120.69，120.95，121.62，124.05，126.71，131.91，141.99.HRMS(EI)計(jì)算值C20H14N2282.1157，實(shí)測(cè)值282.1155.
實(shí)施例6N-甲基-N-苯基-吡咯并[1，2-a]喹啉-1-胺的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向25毫升Schlenk反應(yīng)管依次加入0.5mmol 2-溴喹啉、0.5mmol N-甲基-N-炔丙基苯胺和2毫升N，N-二甲基乙酰胺，室溫下攪拌至澄清。然后依次加入0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌2小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓去除溶劑。產(chǎn)物使用堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，得黃綠色油狀液體126毫克，收率為93％。
N-甲基-N-苯基-吡咯并[1，2-a]喹啉-1-胺堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，總產(chǎn)率93％I。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.29(s，3H)，6.51-6.54(m，2H)，6.64-6.67(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15-7.30(m，5H)，7.57(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，8.26-8.29(m，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ39.36，101.47，109.93，113.26，115.86，118.31，119.02，119.25，123.41，124.91，127.66，128.10，129.11，129.18，133.46，134.18，148.86；HRMS(EI)計(jì)算值C19H16N2272.1313，實(shí)測(cè)值272.1311.
實(shí)施例7N，N-二苯基-吡咯并[1，2-a]喹啉-1-胺的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schlenk管中依次加入0.5mmol 2-溴喹啉、0.5mmolN苯基-N-(2-炔丙基)-苯胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100淋洗)，得淺黃綠色固體153毫克，收率為92％。
N，N-二苯基-吡咯并[1，2-a]喹啉-1-胺柱層析(堿性氧化鋁，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1淋洗)得淺黃綠色固體。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.59(d，J＝3.9Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.07-7.10(m，4H)，7.15-7.28(m.7H)，7.53(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.8Hz，0.9Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ101.85，112.61，116.31，119.14，119.16，120.49，122.23，123.53，124.95，127.47，128.02，129.21，129.63，130.86，133.98，146.50；Anal.計(jì)算值C24H18N2C，86.20；H，5.43；N，8.38；實(shí)測(cè)值C，86.32；H，5.44；N，8.30.
實(shí)施例8N-(3-中氮茚基)-N-苯基-2-噻吩甲酰胺的合成1，原料的合成 N-(2-炔丙基)-苯胺的合成將10mmol炔丙基溴加入到20mmol苯胺的DMF(20mL)溶液中，攪拌下加入10mmol無(wú)水碳酸鉀，6h后加入水淬滅反應(yīng)，乙醚萃取，水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(硅膠，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1淋洗)，得1.17g N-(2-炔丙基)-苯胺，收率90％。
2，N-苯基-N-(2-炔丙基)-2-噻吩甲酰胺的合成室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入2mmol N-(2-炔丙基)-苯胺、10mL四氫呋喃、2mmol 2-噻吩甲酰氯，15min后反應(yīng)完全，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(硅膠，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1淋洗)得420mg N-苯基-N-(2-炔丙基)-2-噻吩甲酰胺，收率87％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ2.26(t，J＝2.4Hz，1H)，4.62(d，J＝2.4Hz，2H)，6.77-6.79(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.41-7.45(m，3H).13C NMR(CDCl3)δ40.14，72.38，78.66，126.64，128.79，128.94，129.65，131.14，132.70，137.25，141.76，162.03.HRMS(EI)計(jì)算值C14H11NOS 241.0561，實(shí)測(cè)值241.0566.
3，N-(3-中氮茚基)-N-苯基-2-噻吩甲酰胺的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN-苯基-N-(2-炔炳基)-2-噻吩甲酰胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺(分子篩干燥重蒸處理)、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol碘化亞銅、1.5mmol DBU(1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一烯-7)，反應(yīng)體系升溫至80℃攪拌6h，停止加熱，冷至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析(堿性氧化鋁，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1淋洗)得114mg N-(3-中氮茚基)-N-苯基-2-噻吩甲酰胺，收率71％。
N-(3-中氮茚基)-N-苯基-2-噻吩甲酰胺柱層析(堿性氧化鋁，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1淋洗)得黃色液體。
1H NMR(C6D6，Me4Si)δ5.97(t，J＝6.9Hz，1H)，6.25-6.30(m，2H)，6.32(d，J＝3.9Hz，1H)，6.51(d，J＝4.2Hz，1H)，6.56-6.57(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H).13C NMR(C6D6)δ99.35，111.76，114.11，118.01，119.56，120.83，121.60，125.34，126.16，127.01，129.07，131.46，132.12，133.36，137.32，142.35，162.82.HRMS(EI)計(jì)算值C19H14N2OS 318.0827，實(shí)測(cè)值318.0819.
實(shí)施例9N-(3-中氮茚基)-N-苯基苯甲酰胺的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN-苯基N-(2-炔丙基)-苯甲酰胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmolPdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI、1.5mmol DBU，升溫至80℃攪拌3h，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10淋洗)得129mg N-(3-中氮茚基)-N-苯基苯甲酰胺，收率83％。
N-(3-中氮茚基)-N-苯基苯甲酰胺堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)獲得亮綠色液體。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.32(d，J＝4.2Hz，1H)，6.53(d，J＝3.9Hz，1H)，6.66-6.71(m，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.23-7.36(m，9H)，7.73(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ98.44，111.40，112.85，117.16，119.44，120.02，121.59，124.74，126.08，127.15，127.78，129.01，130.45，130.57，135.66，141.13，171.13.HRMS(EI)計(jì)算值C21H16N2O 312.1263，實(shí)測(cè)值312.1266.
實(shí)施例10N(3-中氮茚基)-N-苯基氨基甲酸叔丁酯的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN苯基-N-(2-炔丙基)氨基甲酸叔丁酯、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmolPdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI、1.5mmol DBU，升溫至80℃攪拌6h，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30淋洗)得110mg N-(3中氮茚基)-N-苯基氨基甲酸叔丁酯，收率72％。
N-(3-中氮茚基)-N-苯基胺基甲酸叔丁酯柱層析(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得微黃色液體，1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ1.38(s，9H)，6.43(d，J＝4.2Hz，1H)，6.49-6.54(m，1H)，6.64-6.69(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，7.22-7.30(m，4H)7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝6.9，J＝0.9Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ27.95，81.56，97.87，110.52，110.77，116.67，119.29，120.32，121.56，124.09，125.27，128.62，130.18，141.85，153.75.HRMS(EI)計(jì)算值C19H20N2O2308.1525，實(shí)測(cè)值308.1519.
實(shí)施例111-(3-中氮茚基)-環(huán)己酰胺的合成
室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schlenk管中依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmol1-(2-炔丙基)-環(huán)己酰胺、2mL N，N-二甲基乙酰胺、0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2淋洗)，得無(wú)色油狀液體82毫克，收率為79％。
1-(3-中氮茚基)-環(huán)己酰胺柱層析(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得無(wú)色油狀液體。1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ1.87(s，6H)，2.76(d，J＝4.5Hz，2H)，3.68-3.79(m，2H)，6.41(d，J＝3.9Hz，1H)，6.49-6.54(m，1H)，6.57(d，J＝4.2Hz，1H)，6.66(ddd，J＝9.0Hz，6.3Hz，1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ23.50，29.34，29.77，37.23，53.80，97.49，107.88，110.24，116.48，119.22，121.01，124.28，130.13，176.38；HRMS(EI)計(jì)算值C14H16N2O 228.1263，實(shí)測(cè)值228.1270.
實(shí)施例123-[N-(3-中氮茚基)-N-苯基]-氨基中氮茚的合成 室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下向標(biāo)準(zhǔn)Schrenk管中依次加入1.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmolN-苯基-N，N-二(2-炔丙基)苯胺、3mL N，N-二甲基乙酰胺、0.02mmol PdCl2(PPh3)2、1.0mmol氯化亞銅、4.0mmol DBU，升溫至80℃攪拌26h，然后冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100淋洗)得70mg 3-[N-(3-中氮茚基)-N-苯基]-氨基中氮茚，收率43％。
N-(3-中氮茚基)-N-苯基-3-胺基中氮茚柱層析(堿性氧化鋁，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)得白色固體．1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.33-6.36(m，2H)，6.41(d，J＝3.9Hz，2H)，6.49(td，J＝6.6，J＝1.2Hz，2H)，6.64-6.69(m，2H)，6.74(d，J＝3.9Hz，2H)，6.82-6.87(m，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.82(dd，J＝6.9，J＝0.9Hz，2H).13C NMR(CDCl3)δ97.75，109.67，110.65，114.23，116.71，119.50，120.25，121.14，123.74，129.42，130.28，146.74.HRMS(EI)計(jì)算值C22H17N3323.1422，實(shí)測(cè)值323.1421.
實(shí)施例133-苯氧基中氮茚的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向25毫升Schlenk反應(yīng)管依次加入0.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmol 3-苯氧基-1-丙炔和2毫升N，N-二甲基乙酰胺，室溫下攪拌至澄清。然后依次加入0.01mmol PdCl2(PPh3)2、0.05mmol CuI和1.5mmol DBU，升溫至80℃，攪拌8小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋蒸去除溶劑。產(chǎn)物使用堿性三氧化鋁柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，得淺黃綠色液體63毫克，收率為60％。

3-苯氧基中氮茚1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ6.39-6.45(m，3H)，6.55-6.61(m，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.35(m，3H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ96.06，100.39，110.18，115.42，115.58，119.33，119.83，122.96，126.93，129.73，132.98，157.82；元素分析C14H11NO計(jì)算值C，80.36；H，5.30；N，6.69；O，7.65實(shí)測(cè)值C，80.06；H，5.36；N，6.51.
實(shí)施例14N，N’-二甲基-N，N’-二(3-中氮茚基)-對(duì)二苯胺的合成制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向25毫升Schlenk反應(yīng)管依次加入1.5mmol 2-溴吡啶、0.5mmol N，N’-二甲基-N，N’-二炔丙基-對(duì)二苯胺和3毫升N，N-二甲基乙酰胺，室溫下攪拌至澄清。然后依次加入0.02mmol PdCl2(PPh3)2、0.10mmol CuI和3.0mmol DBU，升溫至80℃，攪拌20小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋蒸去除溶劑。產(chǎn)物使用堿性三氧化鋁柱層析分離(二氯甲烷∶石油醚＝2∶3)，得綠色固體131毫克，總收率為72％。
N，N’-二甲基-N，N’-二(3-中氮茚基)-對(duì)二苯胺1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.28(s，6H)，6.41(s，8H)，6.54-6.64(m，4H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(d，J＝6.9Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ39.78，97.23，108.07，109.91，114.59，116.22，119.24，121.32，128.77，129.38，141.44；元素分析C24H22N4計(jì)算值C，78.66；H，6.05；N，15.29；實(shí)測(cè)值C，78.66；H，5.86；N，15.44.
權(quán)利要求
1.一種3-位取代的中氮茚類化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，R1、R2、R3或R4＝H、C1-16的烷基或芳基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4之間連接苯并環(huán)；Y為C或者N；.....是單鍵或無(wú)鍵；Z＝NR5R6或者OR7的?；籖5或R6＝H、分子式為R8CO的?；9取代的芳基或雜芳基、R9取代的芳基磺?；?、C1-16的烷基、芐基、C2-C6的烯基、炔基、C5-8環(huán)烷基；或者R5-R6之間兩兩連接成環(huán)；R7為C1-16的烷基、R9取代的芳基或雜芳基、芐基、C5-8環(huán)烷基、R8CO的?；?；R8為C1-16的烷基、C1-6的烷氧基、R9取代的芳基或雜芳基、芐基或C5-8環(huán)烷基；R9為H、C1-16的烷基、C1-6的烷氧基、芳基、硝基、氨基、酯基、?；螓u素，如F、Cl、Br或I；所述的芳基指苯基、萘基、蒽基或芴基；雜芳基指吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡喃基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、中氮茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；限制條件是當(dāng)R1-R4＝H、R5或R6＝C1-16的烷基時(shí)，R6或R5≠芳基；當(dāng)R1-R4＝H、R5或R6＝C2-C6的烯基時(shí)，R6或R5≠芳基；當(dāng)R1-R4＝H、R5和R6≠芐基；R3和R4之間為苯并環(huán)時(shí)，R5或R6＝C1-16的烷基時(shí)，R6或R5≠芳基；當(dāng)R1-R4＝H、R5和R6不連接成環(huán)烷基時(shí)。
2.一種合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和室溫至130℃下，分子式為 的溴代雜環(huán)化合物和分子式為 的末端炔烴出發(fā)，在等當(dāng)量或過量的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下，用過渡金屬催化劑和銅鹽所組成的雙金屬催化體系進(jìn)行催化反應(yīng)1～96小時(shí)；所述的溴代雜環(huán)化合物、末端炔烴、過渡金屬催化劑、銅鹽、堿的摩爾比依次為1∶-1.5∶0.005-0.2∶0.01-2∶3-6；所述的無(wú)機(jī)堿是一價(jià)金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽無(wú)機(jī)堿；所述的有機(jī)堿是帶有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物；其中R1、R2、R3、R4、Z、Y和.....如權(quán)利要求1所述，但沒有權(quán)利要求1所述的限制條件。
3.如權(quán)利要求2所述的合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征在于所述的過渡金屬催化劑為Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Ni(PPh3)2Cl2。
4.如權(quán)利要求2所述的合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征在于所述的銅鹽為CuI、CuCl、CuBr、醋酸銅或三氟甲磺酰銅。
5.如權(quán)利要求2所述的合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿是K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOCOCH3、KOH或Cs2CO3；所述的帶有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物是二乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯、三乙烯二胺、吡啶、哌啶或吡咯烷。
6.如權(quán)利要求1或2所述的合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑溶劑為苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二乙胺、三乙胺、1，4-對(duì)氧六環(huán)、乙腈二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或上述溶劑的混合溶劑。
7.如權(quán)利要求1或2所述的合成3-位取代的中氮茚類化合物的方法，其特征在于所述的反應(yīng)后，產(chǎn)物的采用重結(jié)晶、薄層層析、柱層析或減壓蒸餾方法進(jìn)行提純與分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3－位取代的中氮茚類化合物和合成方法，即從簡(jiǎn)單易得的溴代雜環(huán)化合物和末端炔烴出發(fā)，在等當(dāng)量或過量的堿的存在下，用過渡金屬催化劑和銅鹽所組成的雙金屬催化體系進(jìn)行催化反應(yīng)，以良好到優(yōu)秀的收率得到分中氮茚類化合物。本方法具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率高等特點(diǎn)，利用本方法還可以有效地在分子中同時(shí)引入多種雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚、噻吩、呋喃、咔唑、嘧啶、喹啉等。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1948310SQ20061011799
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日
發(fā)明者劉元紅, 宋智泉, 閆彬 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所