專利名稱：(2’s，3’r,4s)-3-[2’-(n-取代氨甲基)-3’-羥基丁?；鵠-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2'S,3'R，4S)-3-[2'-(N-取代氨甲基)-3'-羥基丁?；鵠-4-取代 噁唑烷-2-酮衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是二十世紀(jì)七十年代發(fā)展起來(lái)的具有新型結(jié)構(gòu)的 e-內(nèi)酰胺類抗生素。這類抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧 菌都有很強(qiáng)的抑制活性，對(duì)^-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。作為一類較具前途的產(chǎn) 品，碳青霉烯類抗生素目前正處于快速上升階段。
(l'R，3R,4R)-3-(r-羥乙基)-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(III)(以下簡(jiǎn)稱 4-AA)，是制備美羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等碳青霉烯類 抗生素的關(guān)鍵原料。
4-AA合成的難點(diǎn)主要是如何高效便捷地引入三個(gè)手性中心。 JP2134349;〗P4173795;JP4173776; JP5239019; EP167154; EP0774463; WO9807691; Chem Pharm Bull， 1992， 40:1094-1097; J Chem Soc Chem Com, 1992, 662-664; J Org Chem， 1992， 57:4232-4237; Tetrahedron Lett, 1982， 23:2293-2296; Tetrahedron Lett, 1986， 27: 4961-4964; Tetrahedron Lett 1988， 29:1409-1412; Tetrahedron Lett, 1998, 39:7779-7782上都已報(bào)道4-AA 的制備方法。
所述方法中有的原料來(lái)源有困難，有的采用十分昂貴的手性催化劑， 有的反應(yīng)條件苛刻，非對(duì)映選擇性不高，給分離提純帶來(lái)困難。
其中利用手性輔劑誘導(dǎo)不對(duì)稱Aldol縮合反應(yīng)可以同時(shí)生成兩個(gè)手性 中心，非對(duì)映選擇性高，收率中至優(yōu)，而且手性輔劑已逐漸實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生 產(chǎn)，為該路線的工業(yè)化應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。
文獻(xiàn)J Org Chem， 1992， 57:4243-4249是以(4S)-4-異丙基噻唑烷-2-硫
酮為手性輔劑，通過(guò)輔劑誘導(dǎo)的不對(duì)稱Aldol縮合引入所需手性。但是噻
唑烷-2-硫酮類輔基較難制備，尚未實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此其應(yīng)用受到 -定
的限制。
<formula>formula see original document page 6</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)(2'S，3'R,4S)-3-[2'-(N-取代氨 甲基)-3'-羥基丁酰基]-4-取代噁唑垸-2-酮衍生物。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供上述(2，S,3，R，4S)-3-[2，-(N-取 代氨甲基)-3'-羥基丁?；鵠-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物的制備方法。
本發(fā)明的(2，S，3，R，4S)-3-[2，-(N-取代氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-取代噁 唑垸-2-酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(I)
其中，
R,, 112為(1)芐基或取代芐基，取代芐基苯環(huán)上的取代基位于鄰、 間、對(duì)位，單取代或多取代，其中取代基為甲氧基、硝基；(2) -COOR4， 其中R4為1 4碳的垸基、取代垸基、芐基；(3) -COOCH2C6H4R5，其中115 為硝基、甲氧基、鹵素；(4) -COR6，其中R6為H、 1 4碳的烷基、苯基、 聯(lián)苯基、芐基；(5) -COC(R7)n，其中R7為鹵素，n為l或2或3;
Rs為芐基、異丙基或苯基。
優(yōu)選地，R,， R2為對(duì)甲氧基節(jié)基、3， 4-二甲氧基節(jié)基、3-甲氧基節(jié)基、 2-硝基芐基、4-硝基芐基、甲氧甲酰基、乙氧甲?；?、2， 2， 2-三氯乙氧 甲?；?、叔丁氧甲?；?、芐氧甲?；?duì)甲氧基芐氧甲?；?、對(duì)硝基芐氧 甲?；?、對(duì)溴芐氧甲?；?、對(duì)氯芐氧甲?；?、甲?；?、乙酰基、氯乙?；?、 三氯乙?；⑷阴；⒈揭阴；?、苯丙酰基、苯甲?；?qū)Ρ交郊??；?。
更優(yōu)選地，R,， R2為芐基、苯甲?；蚱S氧甲酰基；R3為芐基。
優(yōu)選的式(I)化合物為(2'S，3，R,4S)-3-[2，-(N-芐基-N-節(jié)氧羰基)氨甲基 -3，-羥基丁?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮、(2'S，3'R，4S)-3-[2'-(N，N-二芐基)氨甲 基-3'-羥基丁酰基]-4-芐基噁唑烷-2-酮、(2'S，3'R,4S)-3-[2'-(N-芐基-N-苯甲 ?；?氨甲基-3'-羥基丁酰基]-4-節(jié)基噁唑烷-2-酮。
本發(fā)明的化合物(I)的制備方法包括如下步驟 (1) N-取代-3-丙胺酸(IV)在羧基活化劑的活化下與化合物(V)反應(yīng)， 得到化合物(II)。
反應(yīng)通式為 (2)將具有結(jié)構(gòu)通式為(II)所示的化合物在有機(jī)溶劑中在金屬催化劑 和堿的作用下與乙醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后通過(guò)常規(guī)方法如通過(guò)重結(jié)晶，柱 色譜，制備薄層色譜收集純化得到產(chǎn)物(I)。 反應(yīng)通式為
(II) (I)
兩步反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑沒(méi) 有副反應(yīng)即可，所用溶劑能夠溶解或在一定程度上溶解反應(yīng)物，適宜的有 機(jī)溶劑包括烴類，如苯或二甲苯、甲苯或烷烴、鹵代烴；醚類，如四氫呋 喃、乙醚、丙醚、二噁烷；酰胺類，N,N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰 胺，N，N-二甲基乙酰胺等，其中優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃、甲苯和二氯甲垸。
兩步反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以在一定寬度的范圍內(nèi)，精確的溫度對(duì)本反應(yīng) 并不十分重要。通常-10(TC 15(TC，優(yōu)選為-8(TC 5(TC。
反應(yīng)時(shí)間因溶劑、反應(yīng)溫度不同而不同，通常優(yōu)選為0.5 24小時(shí)。
上述化學(xué)過(guò)程(1)中所使用的羧酸活化劑的性質(zhì)并不重要，任何能 夠活化羧酸與酰胺反應(yīng)的活化劑都可應(yīng)用于該反應(yīng)。優(yōu)選試劑包括特戊 酰氯、氯甲酸酯、碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP) 以及二氯亞砜等。
上述化學(xué)過(guò)程(2)中所用的金屬催化劑包括鈦催化劑如TiCU、 TiCl3(OCH3)、 TiCl3(OC2H5)、 TiCl3(OC3H7n)、 TiCl3(OC3H7i)、 TiCl3(OC4H9n)、 TiCl3(OC4H9i)、 TiCl3(OC4H9s)、 TiCl3(OC4H9t)、 TiCl2(OCH3)2、 TiCl2(OC2H5)2、 TiCl2(OC3H7n)2、 TiCl2(OC3H7i)2、 TiCl2(OC4H9n)2或TiCl (OQH^。鋅催化 劑如ZnCl2或Znl2。錫催化劑如SnCl2或Sn(OTf)2。硼催化劑如 (C4H9n)2BOTf。鎂催化劑如Mg(OC2H5)2， Mgl2或MgC104等等。Tf表示三
氟甲磺酸基，C3H7n， C3H7i， C4H9n， C4H9i， C4H9S， C4H9l分別表示正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。這些催化劑中優(yōu)選TiCU或 TiCl (OC3H7V (C4H9n)2BOTf或Sn(OTf)2。
上述化學(xué)過(guò)程(2)中所用的堿包括二級(jí)胺如二甲胺、二乙胺、二異
丙胺、二環(huán)己胺、N-甲基苯胺、哌啶、吡咯、嗎啉等；三級(jí)胺如二異丙基
乙胺、二異丙基甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基嗎 啉、N-乙基吡咯烷等；二胺如N，N，N',N'-四甲基乙二胺等。其中優(yōu)選的堿 為N，N，N'，N'-四甲基乙二胺，二異丙基乙胺，N-乙基哌啶等。
本發(fā)明的(2，S,3，R,4S)-3-[2，-(N-取代氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-取代噁 唑烷-2-酮衍生物用于制備碳青霉烯類抗生素的關(guān)鍵原料4-AA。
本發(fā)明制備方法通過(guò)手性輔劑誘導(dǎo)不對(duì)稱Aldol縮合高效引入兩個(gè)手 性中心，隨著時(shí)代的進(jìn)步手性輔劑國(guó)內(nèi)已大規(guī)模生產(chǎn)，售價(jià)大大降低，其 他原料、試劑價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，方法合理，適合工業(yè)化生產(chǎn)，因而在 制備4-AA上具有重要工業(yè)價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說(shuō)明，但是實(shí)施例并 不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 實(shí)施例1
(1) (48)-3-[3'-(^芐基-^節(jié)氧甲?；被?丙?；鵠-4-節(jié)基噁唑垸-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的1000ml四口圓底燒瓶中，加入40gN-芐基-N-芐氧甲?；?3-氨基丙酸、34.2ml三乙胺和500ml四氫呋喃。冷卻 到-2(TC后，滴加特戊酰氯15.7ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú) 水氯化鋰5.42g， S-4-芐基噁唑烷-2-酮17.4g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。 旋干四氫呋喃，加入200ml水和300ml乙酸乙酯，分液后并分別用水、飽 和碳酸鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物48.3g。 NMR(400MHz， CDC13) 2.71 (1H, m)， 3.13-3.26(3H， m), 3.65(2H, s), 4.12(2H, s)， 4.55(3H, t)， 5.19(2H, s)， 7.16-7.33(15H， m);
MS: (M+l)+ 473.5
(2)(2，8,3'11,48)-3-[2，-(^芐基-^芐氧甲?；奔谆?-3，-羥基丁?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g(4S)-3-[3'-( N-芐基-N-芐氧甲酰基氨基)丙?；鵠-4-芐基噁唑 垸-2-酮和160ml二氯甲烷，冷卻至or，向其中滴加四氯化鈦6.51ml。 15 鐘后滴加N,N，N'，N'-四甲基乙二胺17.73ml。 1小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻至-78 °C，向其中滴加乙醛2.86ml，在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)。滴加飽和氯化銨 100ml，分液，水層用乙酸乙酯萃取(100mlX3),合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥， 過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品13.56克。
'H畫R(400MHz， CDC13) 1.18 (3H， d)， 2.52(1H, s)， 3.10(1H, s), 3.32(1H, s), 3.62(1H, d), 3.82(1H， s), 4.15(3H, m), 4.56陽(yáng)4.68(4H, m), 5.19(2H m), 7.16-7.33(15H， m);
MS: (M+l)+ 517.4
實(shí)施例2
(1) (化)-3-[3，-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵋-節(jié)基-噁唑烷-2-酮的制備 在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml四口圓底燒瓶中，加入5gN,N-
二芐基-3-氨基丙酸、20ml 二氯甲烷和4.48ml三乙胺，室溫?cái)嚢?0min。 滴加特戊酰氯2.27ml后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3.27g S-4-芐基噁唑烷-2-酮、 0.3g4-二甲氨基吡啶和5mlN,N-二甲基甲酰胺，回流10小時(shí)。分別用水、 飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析 得標(biāo)題化和物5.45g。
'H NMR(400MHz， CDC13) 2.68 (1H， m)， 2.92(2H, m), 3.17(2H, m), 3.28(1H, dd)， 3.64(4H， m)， 4.07(2H, t), 4.58(1H, m), 7.16-7.36(15H， m);
MS: (M+l)+429.2
(2) (2'S，3，R，4S)-3-[2，-(N，N-二芐基氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-芐基噁 唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g (4S)-3-[3，-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-芐基-噁唑垸-2-酮和 160ml無(wú)水二氯乙垸，冷卻至0。C，向其中滴加四氯化鈦9.96ml。 15分鐘
后滴加N,N，N',N'-四甲基乙二胺17.5ml。 1小時(shí)后向其中滴加乙醛5.3ml， 在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)。滴加飽和氯化銨100ml,分液，水層用乙酸乙酯 萃取(100mlX3),合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析 分離得產(chǎn)品8.82克。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.12 (3H， d)， 2.74(2H， m)， 3.01(1H， t)， 3.23(3H, m)， 3.64-4.32(6H, m), 4.62(1H， m), 7.06畫7.31(15H， m);
MS: (M+l)+ 473.2
實(shí)施例3
(1) (4S)-3-[3'-(N-芐基-N-苯甲?；被?丙?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮 的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的1000ml四口圓底燒瓶中，加入17.96g N-芐基—N-苯甲酰基-3-氨基丙酸、13.25ml三乙胺和500ml四氫呋喃。冷卻 到-78。C后，滴加特戊酰氯9.34ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú) 水氯化鋰3.5g， S-4-芐基噁唑烷-2-酮12.36g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。 旋干四氫呋喃，加入200ml水和300ml乙酸乙酯，并分別用水、飽和碳酸 鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物21.9g。
NMR(400MHz， CDC13) 2.75 (1H， s)， 3.18-3.32(3H, d), 3.74-3.86(2H d), 4.14(2H， t)， 4.60(3H， s), 7.18-7.44(15H, m);
MS: (M+l)+ 443.4 (2 ) (2，S,3，R，4S)-3-[2，-(N-芐基-N-苯甲?；奔谆?-3 ，-羥基丁酰 基]-4-節(jié)基噁唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml三口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入3g (4S)-3-[3，-(N-芐基-N-苯甲?；被?丙?；鵠-4-節(jié)基噁唑烷-2-酮和40ml 二氯甲烷，冷卻至-78°C ，向其中滴加1.9ml(C4H9n)2BOTf和1.13ml 三乙胺。20分鐘后向其中滴加乙醛0.421ml，在該溫度下反應(yīng)l小時(shí)，升 溫至-40。C反應(yīng)30分鐘。滴加30ml飽和氯化銨和20ml甲醇。然后加入60ml 甲醇和雙氧水的混合溶液(體積比2:1)，旋干溶劑，水層用乙醚萃取(100ml X3),合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品 2.5g。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.30 (3H, m)， 2.74(1H, m), 3.33(1H， s), 3.69(2H, t), 4.19(5H, m), 4.57(1H, d), 4.72(2H, m), 7.21-7.49(15H, m); MS: (M+l)+ 487.5
實(shí)施例4
(1) (4S)-3-[3，-(N-節(jié)基-N-叔丁氧甲?；被?丙酰基]-4-節(jié)基噁唑烷 -2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，加入2.8g N-芐基-N-叔丁氧甲?；?3-氨基丙酸、3.5ml三乙胺和100ml四氫呋喃。冷卻 到-78。C后，滴加特戊酰氯1.5ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú)水 氯化鋰0.5g， S-4-芐基噁唑烷-2-酮1.8g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。旋干 四氫呋喃，加入200ml水和300ml乙酸乙酯，并分別用水、飽和碳酸鈉洗 有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物3.4g。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.51(9H， m)， 2.70 (1H， m), 3.15隱3.30(3H, m), 3.70(2H, m), 4.14(2H， m)， 4.60(3H， s), 7.20-7.53(固，m);
MS: (M+l)+ 439.5
(2) (2'S,3，R，4S)-3-[2，-(N-芐基-N-叔丁氧甲?；奔谆?-3，-羥基丁酰 基]-4-芐基噁唑垸-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml三口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入4.4g (4S)-3-[3，-(N-芐基-N-叔丁氧甲?；被?丙?；鵠-4-芐基噁 唑垸-2-酮和40ml二氯甲烷，冷卻至0。C，向其中滴加1.2ml四氯化鈦，反 應(yīng)5分鐘后滴加3.7ml N，N，N'，N'-四甲基乙二胺。 一小時(shí)后，冷卻至-78"C 向反應(yīng)液中滴加乙醛0.62ml，在該溫度下反應(yīng)1小時(shí)，升溫至-4(TC反應(yīng) 30分鐘。滴加30ml飽和氯化銨淬滅。水層用乙醚萃取(100mlX3),合并有 機(jī)層，硫酸鎂千燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品3.1g。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.20 (3H, m)， 1.42(9H, m), 2.72(1H, m), 3.34(1H， m), 3.69(2H，m), 4.18-4.35(4H， m), 4.57(2H， m)， 4.72(2H, m), 7.19-7.39(固，m);
MS: (M+l)+ 483.5
實(shí)施例5
(1) (4S)-3-[3，-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-苯基-噁唑垸-2-酮的制備 在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml四口圓底燒瓶中，加入5gN，N-
二芐基-3-氨基丙酸、20ml 二氯甲烷和4.48ml三乙胺，室溫?cái)嚢?0min。 滴加特戊酰氯2.27ml后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3.03g S-4-苯基噁唑烷-2-酮、 0.3g4-二甲氨基吡啶和5mlN,N-二甲基甲酰胺，回流10小時(shí)。分別用水、
飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析 得標(biāo)題化和物5.45g。
H NMR(400MHz， CDC13) 2.93(2H， m)， 3.15(2H， m)， 3.61(4H, m)， 4.43(2H, m), 4.72(1H， m)， 7.10-7.31(15H, m);
MS: (M+l)+415.5
(2) (2，S，3，R，4S)-3-[2，-(N，N-二芐基氨甲基)-3，-羥基丁酰基]-4-苯基噁 唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g (4S)-3-[3，-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-苯基-噁唑垸-2-酮和 160ml無(wú)水二氯乙垸，冷卻至0。C，向其中滴加四氯化鈦6.9ml。 15分鐘后 滴加N,N,N',N'-四甲基乙二胺18.1ml。 1小時(shí)后向其中滴加乙醛4.1ml，在 該溫度下反應(yīng)2小時(shí)。滴加飽和氯化銨100ml，分液，水層用乙酸乙酯萃 取(100mlX3),合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分 離得產(chǎn)品14.2克。
畫R(400MHz， CDC13) 1.12 (3H， d)， 2.74(2H, m)， 3.01(1H， m), 3.61(5H, m)， 3.98(3H, m) 4.62(1H, m)， 7.06-7.31(15H， m);
MS: (M+l)+ 459.6
實(shí)施例6
(1) (4S)-3-[3，-(N-芐基-N-芐氧甲?；被?丙酰基]-4-異丙基噁唑垸 -2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml四口圓底燒瓶中，加入4g N-芐基-N-芐氧甲酰基-3-氨基丙酸、3.42ml三乙胺和50ml四氫呋喃。冷卻到 -2(TC后，滴加特戊酰氯1.57ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú)水
氯化鋰0.54g， S-4-異丙基噁唑烷-2-酮1.8g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。 旋干四氫呋喃，加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分液后并分別用水、飽 和碳酸鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物4.33g。 NMR(400MHz， CDC13) 1.01 (6H, m), 2.22-2.57(1H， m)， 3.15-3.26(2H, m)， 3.62(2H, s), 4.12(2H， s)， 4.3-4.55(3H， m), 5.19(2H， s)， 7.16-7.33(15H， m);
MS: (M+l)+ 425.5 (2) (2'S,3，R，4S)-3-[2，-(N-芐基-N-芐氧甲酰基氨甲基)-3，-羥基丁酰 基]-4-異丙基噁唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g(4S)-3-[3，-(N-芐基-N-芐氧甲酰基氨基)丙?；鵠-4-異丙基噁唑 烷-2-酮和160ml二氯甲烷，冷卻至0。C，向其中滴加四氯化鈦5.68ml。 15 鐘后滴加N，N，N',N'-四甲基乙二胺17.6ml。 1小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻至-78。C ， 向其中滴加乙醛2.86ml，在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)。滴加飽和氯化銨100ml， 分液，水層用乙酸乙酯萃取(100mlX3)，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后 蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品13.56克。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.18 (3H， d)， 2.52(1H, s)， 3.10(1H， s)， 3.32(1H， s), 3.62(1H， d)， 3.82(1H, s)， 4.15(3H， m), 4.56-4.68(4H, m), 5.19(2H m),7.16-7.33(15H, m);
MS: (M+l)+ 469.55
實(shí)施例7
(1) (48)-3-[3'-(^芐基-!^節(jié)氧甲?；被?丙?；鵠-4-節(jié)基噁唑垸-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的1000ml四口圓底燒瓶中，加入40gN-芐基-N-芐氧甲?；?3-氨基丙酸、34.2ml三乙胺和500ml四氫呋喃。冷卻 到-20。C后，滴加特戊酰氯15.7ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú) 水氯化鋰5.42g， S-4-芐基噁唑烷-2-酮17.4g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。 旋干四氫呋喃，加入200ml水和300ml乙酸乙酯，分液后并分別用水、飽 和碳酸鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物48.3g。
'HNMR(400MHz， CDC13) 2.71 (1H， m)， 3.13-3.26(3H， m), 3.65(2H， s),
4.12(2H， s), 4.55(3H， t)， 5.19(2H, s)， 7.16-7.33(15H， m》 MS: (M+l)+ 473.5 (2)(2，S，3，R，4S)-3-[2，-(N-節(jié)基-N-節(jié)氧甲?；奔谆?-3，-羥基丁?；鵠-4-
芐基噁唑垸-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，21.2g Sn(OTfh和7.2g N-乙基哌啶、60ml 二氯甲垸冷卻到-78。C 。向其中滴加 20g(4S)-3-[3，-( N-芐基-N-芐氧甲?；被?丙酰基]-4-芐基噁唑垸-2-酮的 100ml二氯甲烷溶液，攪拌15分鐘后滴加乙醛2.86ml。繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)加 入飽和氯化銨100ml，濾掉白色沉淀，分液，水層用二氯甲烷萃取(100ml X3)，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品 12.21克。
NMR(400MHz， CDC13) 1.18 (3H， d)， 2.52(1H， s), 3.10(1H, s), 3.32(1H， s)， 3.62(1H， d)， 3.82(1H， s), 4.15(3H， m), 4.56-4.68(4H， m), 5.19(2H: m)， 7.16-7.33(15H, m); MS: (M+i)+ 517.4
實(shí)施例8
(1) (4S)-3-[3'-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-芐基-噁唑垸-2-酮的制備 在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml四口圓底燒瓶中，加入5gN，N-
二芐基-3-氨基丙酸、20ml 二氯甲烷和4.48ml三乙胺，室溫?cái)嚢?0min。 滴加特戊酰氯2.27ml后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3.27g S-4-芐基噁唑垸-2-酮、 0.3g4-二甲氨基吡啶和5mlN，N-二甲基甲酰胺，回流10小時(shí)。分別用水、 飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析 得標(biāo)題化和物5.45g。
& NMR(400MHz， CDC13) 2.68 (1H， m)， 2.92(2H， m)， 3.17(2H, m)， 3.28(1H, dd)， 3.64(4H, m), 4.07(2H, t)， 4.58(1H， m)， 7.16-7.36(15H， m);
MS: (M+l)+429.2
(2) (2'S,3，R,4S)-3-[2，-(N，N-二芐基氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-芐基噁 唑垸-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g (4S)-3-[3'-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-芐基-噁唑烷-2-酮和 160ml無(wú)水二氯乙烷，冷卻至0。C,向其中滴加四氯化鈦9.96ml。 15分鐘 后滴加二異丙基乙胺9.7ml。 1小時(shí)后向其中滴加乙醛5.3ml，在該溫度下 反應(yīng)2小時(shí)。滴加飽和氯化銨100ml，分液，水層用乙酸乙酯萃取(100ml X3),合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品 8.42克。
力畫R(400MHz， CDC13) 1.12 (3H， d)， 2.74(2H, m), 3.01(1H， t)， 3.23(3H， m)， 3.64-4.32(6H， m), 4.62(1H， m)， 7.06-7.31(15H, m); MS: (M+l)+ 473.2
實(shí)施例9
(1) 0S)-H3，-(N,N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-芐基-噁唑烷-2-酮的制備 在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml四口圓底燒瓶中，加入5g N,N-
二芐基-3-氨基丙酸、20ml 二氯甲烷和4.48ml三乙胺，室溫?cái)嚢?0min。 滴加特戊酰氯2.27ml后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3.27g S-4-芐基噁唑烷-2-酮、 0.3g4-二甲氨基吡啶和5mlN，N-二甲基甲酰胺，回流10小時(shí)。分別用水、 飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析 得標(biāo)題化和物5.45g。
NMR(400MHz， CDC13) 2.68 (1H, m)， 2.92(2H, m), 3.17(2H， m), 3.28(1H, dd), 3.64(4H， m)， 4.07(2H， t)， 4.58(1H， m), 7.16-7.36(15H， m); MS: (M+l)+429.2
(2) (2'S,3，R，4S)-3-[2，-(N，N-二芐基氨甲基)-3，-羥基丁?；鵋-節(jié)基噁 唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的250ml四口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入20g (4S)-3-[3，-(N，N-二芐基氨基)丙?；鵠-4-芐基-噁唑烷-2-酮和 160ml無(wú)水乙醚，冷卻至0。C，向其中滴加四氯化鈦9.96ml。 15分鐘后滴 加二異丙基乙胺9.7ml。 1小時(shí)后向其中滴加乙醛5.3ml，在該溫度下反應(yīng) 2小時(shí)。滴加飽和氯化銨100ml，分液，水層用乙酸乙酯萃取(100mlX3)， 合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品7.8 克。
'H NMR(400MHz， CDC13) 2.68 (1H， m), 2.92(2H， m)， 3.17(2H， m)， 3.28(1H， dd), 3.64(4H， m), 4.07(2H， t), 4.58(1H, m)， 7.16-7.36(15H， m); MS: (M+l)+429,2
實(shí)施例10
(1)3-[3，-(N-芐基-N-苯甲?；被?丙?；鵠-4-節(jié)基噁唑烷-2-酮 的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的1000ml四口圓底燒瓶中，加入17.96g N-芐基-N-苯甲?；?3-氨基丙酸、13.25ml三乙胺和500ml四氫呋喃。冷卻 到-78。C后，滴加特戊酰氯9.34ml，在該溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入無(wú) 水氯化鋰3.5g， S-4-芐基噁唑烷-2-酮12.36g。加完后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。 旋干四氫呋喃，加入200ml水和300ml乙酸乙酯，并分別用水、飽和碳酸 鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。重結(jié)晶或柱層析得標(biāo)題化合物21.9g。
NMR(400MHz， CDC13) 2.75 (1H, s), 3.18-3.32(3H, d), 3.74-3.86(2H d)， 4.14(2H, t)， 4.60(3H， s), 7.18-7.44(15H, m);
MS: (M+l)+ 443.4 (3 ) (2，S，3，R,4S)-3-[2，-(N-芐基-N-苯甲?；奔谆?-3 ，-羥基丁酰 基]-4-節(jié)基噁唑烷-2-酮的制備
在一裝有磁力攪拌機(jī)、溫度計(jì)的100ml三口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條 件下加入3g (48)-3-[3，-(^芐基-^苯甲?；被?丙酰基]-4-芐基噁唑垸-2-酮和40ml四氫呋喃，冷卻至0。C，向其中滴加1.95gTiCl(OC3H7i)3和二異 丙基乙胺1.4ml。 20分鐘后向其中滴加乙酸0.421ml，在該溫度下反應(yīng)1 小時(shí)，升溫至-40。C反應(yīng)30分鐘。滴加30ml飽和氯化銨，旋干溶劑，水層 用乙醚萃取(100mlX3)，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸除溶劑，硅膠 柱層析分離得產(chǎn)品1.65g。
'H NMR(400MHz， CDC13) 1.30 (3H, m), 2.74(1H, m), 3.33(1H, s), 3.69(2H， t)， 4.19(5H， m)， 4.57(1H， d)， 4.72(2H, m), 7.21-7.49(15H， m);
MS: (M+l)+ 487.5 。
權(quán)利要求
1.如下通式(I)的化合物id="icf0001" file="A2006101180080002C1.gif" wi="44" he="44" top= "40" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R1，R2為(1)芐基或取代芐基，取代芐基苯環(huán)上的取代基位于鄰、間、對(duì)位，單取代或多取代，其中取代基為甲氧基、硝基；(2)-COOR4，其中R4為1～4碳的烷基、取代烷基、芐基；(3)-COOCH2C6H4R5，其中R5為硝基、甲氧基、鹵素；(4)-COR6，其中R6為H、1～4碳的烷基、苯基、聯(lián)苯基、芐基；(5)-COC(R7)n，其中R7為鹵素，n為1或2或3；R3為芐基、異丙基或苯基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rp R2為對(duì)甲氧基芐基、3， 4-二 甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、甲氧甲?；⒁?氧甲?；?、2， 2， 2-三氯乙氧甲?；⑹宥⊙跫柞；?、芐氧甲?；?、對(duì)甲 氧基芐氧甲?；?、對(duì)硝基芐氧甲?；?、對(duì)溴芐氧甲?；?、對(duì)氯節(jié)氧甲?；?甲?；⒁阴；?、氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙?；⒈揭阴；⒈奖??；?、苯甲酰基或?qū)Ρ交郊柞；?br> 3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R,， R2為節(jié)基、苯甲?；蚬?jié)氧 甲?；?；R;為芐基。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中該化合物為(2，S，3'R，4S)-3-[2'-(N-芐基-N-芐氧甲?；奔谆?-3'-羥基丁?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮、 (2，8，3，&，48)-3-[2'-(1^,^二芐基氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-芐基噁唑烷-2-酮、(2'S,3'R，4S)-3-[2'-(N-芐基-N-苯甲酰基氨甲基)-3'-羥基丁?；鵠-4-節(jié) 基噁唑烷-2-酮、(2，8，3，11，48)-3-[2，-(^芐基-^叔丁氧甲酰基氨甲基)-3'- 羥基丁?；鵠-4-芐基噁唑垸-2-酮、(2，S，3，R，4S)-3-[2，-(N，N- 二芐基氨甲 基)-3，-羥基丁?；鵠-4-苯基噁唑垸-2-酮、(2'S，3，R,4S)-3-[2，-(N-芐基-N-芐 氧甲酰基氨甲基)-3，-羥基丁?；鵠-4-異丙基噁唑烷-2-酮。
5.權(quán)利要求1—4化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟將具有結(jié)構(gòu)通式為式(n)所示的化合物在有機(jī)溶劑中在金屬催化劑和堿的作用下與乙醛縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物(I)，其中，R,， R2和R3的定義如上。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的金屬催化劑為TiCU、 TiCl3(OCH3)、 TiCl3(OC2H5)、 TiCl3(OC3H7n)、 TiCl3(OC3H7i)、 TiCl3(OC4H9n)、 TiCl3(OC4H9')、TiCl3(OC4H9s)、TiCl3(OC4H9t)、TiCl2(OCH3)2、TiCl2(OC2H5)2、 TiCl2(OC3H7n)2、 TiCl2(OC3H7i)2、 TiCl2(OC4H9n)2、 TiCl(OC3H7i)3、 ZnCl2、 Znl2、 SnCl2、 Sn(OTf)2、 (C4H9n)2BOTf、 Mg(OC2H5)2、 MgI^MgC104。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的催化劑為 TiCl(OC3H7i)3 、 TiCl4、 (C4H9n)2BOTf^Sn(OTf)2。
8. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的堿為二甲胺，二乙 胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、N-甲基苯胺、哌啶、吡咯、嗎啉、二異丙基 乙胺、二異丙基甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基 嗎啉、N-乙基吡咯垸或N，N，N'，N'-四甲基乙二胺。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的堿為N，N，N'，N'-四甲 基乙二胺或二異丙基乙胺。
10. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為苯、 二甲苯、甲苯、烷烴、鹵代烴、四氫呋喃、乙醚、丙醚、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為四氫 呋喃或二氯甲垸。
12. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法的反應(yīng)溫度為-100。C至150°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 24小時(shí)。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為-80 。C 50。C 。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了(2’S，3’R，4S)-3-[2’-(N-取代氨甲基)-3’-羥基丁?；鵠-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物(I)及其制備方法。該化合物由式(II)所示的化合物在有機(jī)溶劑中在金屬催化劑和堿的作用下與乙醛縮合而得到，化合物(I)可用于碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵原料4-AA(III)的合成。本方法立體選擇性高，操作簡(jiǎn)便，所用試劑價(jià)廉易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D263/24GK101177416SQ200610118008
公開(kāi)日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日
發(fā)明者張福利, 張立明, 猛 胡, 謝美華, 邱友春 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院