專利名稱：一種制備氟西汀的改進(jìn)法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟西汀的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，化學(xué)名為N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽，商品名百憂解(Prozac)，為美國Lilly公司所開發(fā)的產(chǎn)品。鹽酸氟西汀是一種用于治療多種抑郁性精神障礙(包括輕度或重度抑郁癥)、雙相情感性精神障礙抑郁癥、心因性抑郁癥及抑郁性神經(jīng)癥等多種疾病的藥品。
迄今為止，制備氟西汀[N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺]的方法主要有如下幾種方法A(US.Pat.No.4,314,081)以N，N-二甲基-3-苯基-3-羰基丙胺為起始原料，依次經(jīng)乙硼烷還原、SO2Cl2氯化、與對(duì)三氟甲基苯酚醚化及用溴化氰脫甲基，即可得氟西汀。該方法存在的缺陷是在制備過程中使用了價(jià)格昂貴的試劑(如乙硼烷)及劇毒試劑(如溴化氰)、且制備周期過長(某些反應(yīng)需5天時(shí)間才能完成)；方法B(GB 2060618，US.Pat.No.5,166,437，US.Pat.No.5,225,585，WO94/00416等)以N-甲基-3-羥基-3-苯基丙醇為起始原料，與對(duì)氟三氟甲苯在NaH，DMSO高溫下反應(yīng)制得氟西汀。其主要不足之處在于，由于須用NaH，使得操作條件較為苛刻(反應(yīng)必須在絕對(duì)無水環(huán)境中進(jìn)行)。US.Pat.No 5,166,437提出用叔丁醇鹽替代NaH的改進(jìn)法，但由于叔丁醇鹽很不穩(wěn)定、且價(jià)格昂貴，同樣制約其規(guī)?；a(chǎn)。WO 0144166報(bào)道了一種使用KOH和相轉(zhuǎn)移催化劑的制備方法，但由于其使用了價(jià)格昂貴的溶劑(環(huán)丁砜)，使其缺乏商用價(jià)值。此外，起始原料N-甲基-3-羥基-3-苯基丙醇的規(guī)模化制備十分困難；方法C(US.Pat.No.5,618,968)以N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羥基丙胺(該化合物可由苯乙酮依次經(jīng)Mannich反應(yīng)和NaBH4還原后制得)為起始原料，首先與對(duì)氯三氟甲苯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后將醚化反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫芐基后得氟西汀。該方法中，在醚化反應(yīng)時(shí)，使用了有礙規(guī)?；苽涞脑噭┮籒aH，而在醚化反應(yīng)產(chǎn)物脫芐基的反應(yīng)中，不是須用價(jià)格昂貴的催化劑(Pt-Pd/C、且操作條件苛刻)，就是產(chǎn)品純度及收率存在問題。
綜上所述，現(xiàn)有各種制備氟西汀的方法還無法滿足商業(yè)化制備的要求(即低成本、操作簡便及安全和高產(chǎn)品收率)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種能滿足商業(yè)化制備要求的氟西汀的制備方法。
本發(fā)明所說的氟西汀的制備方法，其主要步驟是以N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-羥基丙胺為起始原料，首先與對(duì)鹵(F、Cl、Br或I)三氟甲苯進(jìn)行醚化反應(yīng)得N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺，然后將N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)水解后得目標(biāo)物(氟西汀)，其特征在于●所說的醚化反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-羥基丙胺與對(duì)鹵三氟甲苯置于有機(jī)溶劑中，在有堿及相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，于0～150℃(優(yōu)選80～120℃)反應(yīng)1～48小時(shí)(優(yōu)選2～12小時(shí))；其中，所說的有機(jī)溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亞砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺(HMPA)、苯、甲苯或二甲苯；所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2)，或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)；所說的相轉(zhuǎn)移催化劑為分子量為6000的聚乙二醇(PEG)、四丁基溴化胺、十八冠六醚、芐基三甲基氯化銨或如式(1)所示化合物；N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-羥基丙胺、堿與對(duì)鹵三氟甲苯的摩爾比為1∶(1～30)∶(1～2.0)[優(yōu)選的摩爾比為1∶(1～5)∶(1～1.5)]； 式(1)中，R1，R2，R3，R4分別選自C1～C6的烷基中一種，X為鹵素；●N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯置于非質(zhì)子溶劑中，在有堿存在條件下，于0～120℃(優(yōu)選50～100℃)反應(yīng)；其中，所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽(如KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)；所說的非質(zhì)子溶劑優(yōu)選苯、甲苯或二甲苯；所說的氯甲酸酯具有式(2)所示結(jié)構(gòu)ClCOOR5(2)式(2)中，R5為C1～C6的烷基或5～6元芳基；●所說的水解是這樣進(jìn)行的將N-甲基N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯反應(yīng)所得產(chǎn)物置于C1～C4的一元醇中，在有堿存在的條件下，回流反應(yīng)1～48小時(shí)(優(yōu)選2～12小時(shí))；其中，所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽(如KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)。
本發(fā)明中所用的起始原料(N-甲基N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-羥基丙胺)可由苯乙酮依次經(jīng)Mannich反應(yīng)和NaBH4還原后制得，具體步驟參見US.Pat.No.5,618,968。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，R1，R2，R3，R4分別選自C2～C4的烷基中一種，最佳為R1，R2，R3，R4均為丁基；在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，R5為C1～C3的烷基；在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選方案中，所說的一元醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇。
本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中一些主要反應(yīng)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，取得了良好的效果。主要表現(xiàn)如下1、在進(jìn)行醚化反應(yīng)時(shí)，現(xiàn)有工藝條件(US.Pat.No.6,541,668)中，所用的堿為叔丁醇類堿(如叔丁醇鉀)或NaH等強(qiáng)堿；而本發(fā)明中，發(fā)明人采用了堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽作為該反應(yīng)的堿，如此，不但解決了有機(jī)堿的不穩(wěn)定及NaH使用條件苛刻等問題，而且降低了成本。此外，配以合適相轉(zhuǎn)移催化劑，極大的縮短了反應(yīng)時(shí)間，從而使產(chǎn)品制備周期大大地縮短，提高了效率；2、使N-甲基N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯的反應(yīng)在堿性環(huán)境中進(jìn)行，如此，可以有效地避免相應(yīng)丙胺的鹽酸鹽生成，從而提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)物的純度；3、在進(jìn)行所說的水解時(shí)，本發(fā)明采用單一溶劑作反應(yīng)溶劑，有效地避免了因第二溶劑帶來的沸點(diǎn)降低問題，簡化了操作步驟，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，縮短了反應(yīng)時(shí)間。
綜上，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具有所用原料及試劑價(jià)廉且易得、操作簡便及安全和產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種易于商業(yè)化制備氟西汀的方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(氟西汀)的制備(1)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(化合物A)的合成將5.1g(0.02mol)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羥基丙胺、2.2g(0.04mol)KOH和1gPEG6000溶于20mL DMSO中，加熱至90℃，半小時(shí)后滴加4.7g(0.026mol)對(duì)氯三氟甲苯，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，蒸除溶劑，正己烷重結(jié)晶，得白色針狀晶體7.2g，收率90.0％，mp46～48℃，HPLC含量99.40％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.02(m，2H，CO-CH2)，2.15(s，3H，N-CH3)，2.46(m，2H，N-CH2)，3.41(m，2H，Ar-CH2)，5.25(m，1H，O-CH)，6.78～7.35(m，14H，Ar-H)。
(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(化合物B)的合成將40.0g(0.10mol)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺、16.0g(0.15mol)ClCO2Et和4.1g(0.03mol)K2CO3溶于80mL甲苯中，回流反應(yīng)3h后，冷卻，抽濾，蒸除溶劑，正己烷重結(jié)晶，得到白色固體36.0g，收率95.0％，mp67～70℃，HPLC含量99.60％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(m，3H，C-CH3)，2.06(m，2H，CO-CH2)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，N-CH2)，3.98(m，2H，CO2-CH2)，5.10(s，1H，O-CH)，6.81～7.37(m，9H，Ar-H)。
(3)氟西汀的合成將19g(0.05mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺、11.2g(0.20mol)KOH、100mL正丁醇加入到250mL的三口瓶中，加熱至120℃，反應(yīng)2小時(shí)，停止加熱，自然冷卻至室溫，加濃鹽酸調(diào)pH＝7，減壓除去溶劑，加氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)至pH＝10，甲苯萃取40mL×5，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮溶劑，殘留液溶入水和甲苯的混合液中(1∶3，60mL)，冷藏析晶，抽濾，干燥得粗品，乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末狀固體15.5g，收率90％，mp156～157℃，HPLC含量99.2％。
1H-NMR(DMSO)δ2.20(m，2H，CO-CH2)，2.50(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，5.55(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。
實(shí)施例2～10采用與實(shí)施例1相類似的合成路線，在不同的工藝條件下制備氟西汀，其結(jié)果見表1
表1
權(quán)利要求
1.一種氟西汀的制備方法，其主要步驟是以N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-羥基丙胺為起始原料，首先與對(duì)鹵三氟甲苯進(jìn)行醚化反應(yīng)得N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺，然后將N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)水解后得目標(biāo)物，其特征在于其中●所說的醚化反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-羥基丙胺與對(duì)鹵三氟甲苯置于有機(jī)溶劑中，在有堿及相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，于0～150℃反應(yīng)1～48小時(shí)；其中，所說的有機(jī)溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、苯、甲苯或二甲苯；所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽；所說的相轉(zhuǎn)移催化劑為分子量為6000的聚乙二醇、四丁基溴化胺、十八冠六醚、芐基三甲基芐胺或如式(1)所示化合物；N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-羥基丙胺、堿與對(duì)鹵三氟甲苯的摩爾比為1∶(1～30)∶(1～2.0)； 式(1)中，R1，R2，R3，R4分別選自C1～C6的烷基中一種，X為鹵素；●N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將N-甲基-N-芐基(或?qū)ο趸S基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯置于非質(zhì)子溶劑中，在有堿存在條件下，于0～120℃反應(yīng)；其中，所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽；所說的氯甲酸酯具有式(2)所示結(jié)構(gòu)ClCOOR5(2)式(2)中，R5為C1～C6的烷基或5～6元芳基；●所說的水解是這樣進(jìn)行的將N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺與氯甲酸酯反應(yīng)所得產(chǎn)物置于C1～C4的一元醇中，在有堿存在的條件下，回流反應(yīng)1～48小時(shí)；其中，所說的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所說的制備方法，其特征在于，其中R1，R2，R3，R4分別選自C2～C4的烷基中一種。
3.如權(quán)利要求2所說的制備方法，其特征在于，其中R1，R2，R3，R4均為丁基。
4.如權(quán)利要求1所說的制備方法，其特征在于，其中R5為C1～C3的烷基。
5.如權(quán)利要求1所說的制備方法，其特征在于，其中所說的一元醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所說的制備方法，其特征在于，其中所說的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物為KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2。
7.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所說的制備方法，其特征在于，其中所說的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽為Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
8.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所說的制備方法，其特征在于，其中所說的非質(zhì)子溶劑為苯、甲苯或二甲苯。
9.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所說的制備方法，其特征在于，其中N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-羥基丙胺與對(duì)鹵三氟的反應(yīng)溫度為80℃～120℃。
10.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所說的制備方法，其特征在于，其中N-甲基-N-芐基或?qū)ο趸S基-3-苯基-3-羥基丙胺、堿與對(duì)鹵三氟甲苯的摩爾比為1∶(1～5)∶(1～1.5)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氟西汀的制備方法。本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有氟西汀制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，特別是對(duì)反應(yīng)溶劑、堿及催化劑等方面作了改進(jìn)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的改進(jìn)方案具有所用原料及試劑價(jià)廉且易得、操作簡便及安全和產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種易于商業(yè)化制備氟西汀的方法。
文檔編號(hào)C07C213/00GK1948276SQ20061011796
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者吳范宏, 陳國美, 楊雪艷 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)